肾上腺皮质癌；基底细胞癌7；大肠癌；肿瘤蛋白p53
转录因子p53对多种细胞应激作出反应，以调节诱导细胞周期停滞，凋亡，衰老，DNA修复或代谢变化的靶基因。另外，p53似乎通过非转录细胞质过程诱导凋亡。在不受压力的细胞中，p53基本上通过泛素连接酶MDM2（164785）的作用而保持失活，该作用抑制p53转录活性并泛素化p53以促进其降解。许多翻译后修饰调节p53活性，最显着的是磷酸化和乙酰化。几种不太丰富的p53同工型也可调节p53活性。在人类癌症中，p53的活性普遍通过p53基因本身的突变或p53上游或下游细胞信号传导的丧失而丧失（托莱多和瓦尔，2006年；波登，2007年；Vousden and Lane，2007）。
细胞遗传学位置：17p13.1
基因座标（GRCh38）：17：7,668,401-7,687,549
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 17p13.1 | {Adrenocortical carcinoma, pediatric} | 202300 | AD | 3 |
| {Basal cell carcinoma 7} | 614740 | AD | 3 | |
| {Choroid plexus papilloma} | 260500 | AD | 3 | |
| {Colorectal cancer} | 114500 | AD, SMu | 3 | |
| {Glioma susceptibility 1} | 137800 | AD, SMu | 3 | |
| {Osteosarcoma} | 259500 | SMu | 3 | |
| Bone marrow failure syndrome 5 | 618165 | AD | 3 | |
| Breast cancer, somatic | 114480 | 3 | ||
| Hepatocellular carcinoma, somatic | 114550 | 3 | ||
| Li-Fraumeni syndrome | 151623 | AD | 3 | |
| Nasopharyngeal carcinoma, somatic | 607107 | 3 | ||
| Pancreatic cancer, somatic | 260350 | 3 |
▼ 克隆和表达
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Vogelstein和Kinzler（1994）指出393个氨基酸的p53蛋白的中央区域（大约100至300个氨基酸）含有DNA结合域。该抗蛋白水解的核心的侧面是介导寡聚的C末端和一个包含强转录激活信号的N末端。
Yin等（2002）发现MDM2（164785）诱导了从2个另外的起始站点的p53 mRNA的翻译。从第二个位点翻译产生了一个N端截短的蛋白质，其表观分子量为47 kD，作者将其指定为p53 / 47。p53 / 47同工型缺乏MDM2结合位点和全长p53的最N端转录激活域。
布尔登等（2005年）通过使用内含子4中的选择性剪接和内部启动子，显示p53基因具有编码不同p53 mRNA变体的复杂转录表达模式。C末端可以选择性剪接产生3个亚型，p53，p53-β和p53 -γ，其中最后两个同工型缺少寡聚化结构域。替代启动子导致起始于密码子133的N末端截短蛋白（del133p53）的表达。RT-PCR在检测的所有正常人体组织中检测到全长p53转录本，并以组织特异性方式表达了5个变体。测试的所有变体均在转染的细胞中翻译，蛋白质的表观分子量为28至53 kD。Western印迹分析在骨肉瘤细胞系中检测到28和45 kD的内源性p53亚型。
Nikoshkov和Hurd（2006）使用RT-PCR 在人脑区域鉴定了8种新颖的p53转录本。几乎所有其他剪接事件都是由于剪接位点直接重复的非典型剪接而发生的。p53剪接的模式特定于大脑区域和个人。与大脑相反，人的肾脏和心脏仅表达全长p53。
Reisman等（1996）克隆了一个代表mRNA的cDNA，该cDNA显然是由位于p53基因内含子1中的第二个启动子启动的。他们指定了编码转录本HP53INT1的基因。cDNA在共有的poly（A）加成位点的下游被聚腺苷酸化，完全来源于p53基因的内含子1。Reisman等（1996）得出结论HP53INT1可能是假基因。另外，他们暗示它可能具有功能，因为转录物存在于人类细胞中，并且其水平是在髓样白血病细胞的终末分化期间被诱导的。
▼ 基因结构
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Reisman等（1988）在p53基因中鉴定了2个启动子。第一个位于非编码第一个外显子上游100到250 bp，第二个更强的启动子位于第一个内含子内。
布尔登等。等（2005）指出TP53基因包含11个外显子。它在外显子1中有2个转录起始位点，在内含子2中以及在外显子9和10之间发生选择性剪接。该基因还在内含子4中包含一个内部启动子和转录起始位点。
▼ 测绘
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通过分析人鼠杂交细胞，McBride等（1985，1986）被对应到17号染色体它们区域化的基因使用杂种17p13染色体与17号染色体易位和原位杂交的P53基因。通过体细胞杂交分析，Benchimol等（1985）也分配了P53基因到17号染色体的短臂（1986）将TP53基因分配给17p13染色体。
通过与小鼠DNA探针的原位杂交，Le Beau等（1985）将人类P53基因定位于染色体17q21-q22。随后，该小组得出结论，TP53基因在短臂上（Rowley，1986）。
通过Southern过滤杂交人类-啮齿类动物的DNA，Miller等人（1986）将P53基因定位于染色体17p。他们建议在Le Beau等人的工作中将小鼠基因用作探针（1985）可能是由于他们的不准确的结果，因为鼠和人类基因不是完全同源。
vanTuinen和Ledbetter（1987）进行的体细胞杂交研究缩小了TP53基因对17p13.105-p12染色体的分配。
▼ 基因功能
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评论
莱文等（1991）回顾了p53的功能，以及突变或与DNA肿瘤病毒的癌基因产物相互作用引起的p53改变或失活如何导致癌症。
Vogelstein和Kinzler（1992）综述了p53基因的功能和功能异常，并概述了p53失活的5种机制，包括其负调控因子MDM2的破坏（164785）。
《科学》杂志将p53评为1993年“年度最佳分子” 。Culotta和Koshland（1993）和Harris（1993）广泛介绍了其发现和阐明功能，以及在癌症风险评估中使用p53。
Harris and Hollstein（1993）回顾了p53功能的分子机制，并强调了p53基因变化在人类癌症的发病机理，诊断，预后和治疗中的临床意义。
Levine（1997）回顾了p53的所有方面，他将其称为生长和分裂的细胞网守。
Artandi和Attardi（2005）综述了p53在增强功能障碍端粒衰老和凋亡反应中的作用。他们指出，p53的丢失会创造一个宽松的环境，在该环境中，临界短端粒会被不适当地连接以产生染色体端对端融合。这些融合的染色体导致染色体融合桥断裂的循环，这可能通过促进基因拷贝数的改变而导致癌症，特别是在上皮组织中。
Toledo和Wahl（2006）回顾了体外研究，人类肿瘤数据和小鼠模型以推论p53调控机制。他们得出结论，p53的翻译后修饰具有调节作用，而MDM2和MDM4（602704）在p53调节中具有更深远的作用。
Bourdon（2007）回顾了p53亚型及其在p53调控和癌症中的作用。
Vousden and Lane（2007）回顾了p53可以在生物体的抗癌作用之外发挥作用，促进其发展，预期寿命和整体适应性的方法。
Green and Kroemer（2009）综述了p53的细胞质功能。
p53在转录调控中的作用
Fields and Jang（1990），Unger等（1992）和Chumakov等（1993）讨论了野生型和突变体p53的DNA结合特性及其在转录反式激活中的作用。
El-Deiry等人通过对18个在体外结合p53的人类基因组克隆进行测序（1992年）确定了一个具有显着内部对称性的共有结合位点，由2个拷贝的10 bp的基序分隔为0到13 bp。一拷贝的基序不足以与p53结合，并且基序的细微变化（即使存在于多个拷贝中）也导致对p53的亲和力丧失。代表人类癌症中频繁改变的4个“热点”中每一个的p53突变体均无法结合共有二聚体。
Vogelstein和Kinzler（1992）提出了一个模型，其中p53作为四聚体与p53结合位点（PBS）结合并激活抑制生长和/或入侵的下游基因的表达。Pavletich等（1993）指出四聚化是通过p53单体之间的相互作用通过包含氨基酸残基325至356的C端结构域发生的。
福斯特等（1999年）确定了多类小分子（300到500道尔顿），它们促进了野生型p53 DNA结合结构域和全长p53的构象稳定性。这些化合物还允许突变体p53维持活性构象。一种原型化合物引起具有突变体p53的细胞中构象活性p53的积累，使其能够激活转录并减缓小鼠中的肿瘤生长。
Yu等（2000）显示人细胞中ERCC6蛋白的丢失（609413）或p53 C末端结构域的过表达导致RNU1（180680），RNU2（180690）和RN5S（180420）基因以及古老的PSU1易碎位点，它完全由假基因组成。此外，他们发现p53在体内和体外与ERCC6相互作用。作者提出，ERCC6可以作为结构化RNA（包括某些mRNA）转录的延伸因子。p53的激活抑制ERCC6，使转录复合物停滞并局部阻止染色质凝结。
为了确定TP53基因剂量是否影响靶基因的转录调控，Yoon等人（2002）使用具有野生型p53或1个或两个TP53等位基因被同源重组破坏的人细胞进行了寡核苷酸阵列基因表达分析。他们鉴定了35个表达与TP53剂量显着相关的基因，包括与信号转导，细胞粘附，转录调控，神经发生和神经c迁移有关的基因。基序搜索分析显示，在野生型和杂合p53细胞中高表达的基因中，有几个具有推定的p53共有结合位点，表明它们可能直接受p53调控。从这些基因，Yoon等（2002）选择了CSPG2（118661）进行进一步研究，并且体外和体内试验表明CSPG2被p53直接激活。
使用重组染色质模板和共激活剂重建的系统，An等（2004）显示p300（EP300；602700），PRMT1（602950）和CARM1（603934）在介导p53的基因激活中既孤立又协同起作用。p53或紫外线（UV）辐射诱导的人类细胞系DNA损伤的过度表达导致这些和其他共激活因子的靶向募集，以及组蛋白乙酰化和甲基化标记在p53靶基因GADD45上的积累（126335）。
布尔登等（2005）显示人p53和p53-β同种型差异地结合对p53反应的启动子和差异地激活的p53反应的报告基因。del133p53亚型损害p53介导的细胞凋亡。布尔登等（2005）得出结论，p53的功能是由p53同工型和全长p53之间的相互作用介导的。
Van Nostrand等（2014）发现敲除突变小鼠品系表达稳定的，抑癌蛋白p53（p53（25,26,53,54））的转录死亡变体以及p53的野生型等位基因，揭示了晚期妊娠胚胎致死率具有CHARGE综合征（214800）的许多表型，包括淋巴瘤，内耳和外耳畸形，心脏流出道缺损和颅面缺损。Van Nostrand等（2014年）还发现p53（25,26,53,54）突变蛋白稳定并过度激活了野生型p53，然后不适当地诱导了其靶基因并在发育过程中触发了细胞周期停滞或凋亡。重要的是，这些表型仅在野生型p53等位基因中观察到，因为p53（25,26,53,54）无效的胚胎是完全可行的。此外，Van Nostrand等（2014）发现CHD7（608892）可以与p53启动子结合，从而负调控p53的表达，并且小鼠神经neural细胞或CHARGE综合征患者样品中的CHD7丢失会导致p53激活。Van Nostrand等人引人注目（2014年）发现p53杂合性部分拯救了Chd7无小鼠胚胎的表型，表明p53有助于CHD7丢失导致的表型。作者得出的结论是，在发育过程中不适当的p53激活可以促进CHARGE表型，支持p53在发育综合征中起关键作用的观点，并为CHARGE综合征的潜在机制提供了见识。
p53在MicroRNA加工中的作用
微小RNA（miRNA）是基因表达的关键转录后调节因子，涉及多种生理和病理过程。铃木等（2009）发现p53增强了几个具有生长抑制功能的miRNA的转录后成熟，包括miR16-1（609704），miR143（612117），miR145（611795）和miR206（611599），以应对DNA损伤。在HCT116人结肠癌细胞和人二倍体成纤维细胞，p53的相互作用与酶Drosha（RNASEN; 608828）的miRNA加工通过缔合物与DEAD框RNA解旋酶P68（DDX5; 180630），并有助于将初级miRNA（pri-miRNA）加工成前体miRNA（pre-miRNA）。铃木等（2009）引入了几个肿瘤来源的，转录失活的p53突变体，包括arg175（R175H; 191170.0030）和arg273（R273H; 191170.0020））注入p53缺失的HCT116细胞中，发现与恒定水平的pri-miRNA相比，它们抑制了miR16-1，miR143和miR206的pre-miRNA和成熟miRNA水平。相反，野生型p53增加了这些miRNA的pre-miRNA和成熟miRNA表达水平。p53突变体还降低了异位表达的pri-miR16-1 / pri-miR143的成熟和前体miR16-1和miR143的产生，表明p53突变体以转录孤立的方式阻碍了miRNA的加工。进一步的实验表明，p53突变体干扰了Drosha复合物和p68之间的功能装配，导致miRNA加工活性减弱。铃木等（2009年） 结论认为，miRNA生物发生的转录非依赖性调节本质上嵌入了受p53控制的肿瘤抑制程序中。
p53在细胞周期控制中的作用
Lee和Bernstein（1993）使用转基因小鼠，发现2个突变p53等位基因之一的表达显着提高了各种造血细胞谱系对γ射线的细胞抗性。他们推测野生型p53可以充当“基因组的守护者”，从而阻止具有持续遗传损伤的细胞的增殖。因此，由于突变体p53的显性负作用而缺乏野生型p53蛋白的细胞可能不会经历辐射诱导的细胞死亡，从而增加了辐射抗性。
El-Deiry等（1993）发现，在人脑肿瘤细胞系中，WAF1（CDKN1A; 116899）的诱导与野生型相关，而与突变型p53基因表达无关。WAF1也称为CIP1或p21，Harper等人（1993）表明，它与细胞周期蛋白复合物结合并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的功能。El-Deiry等（1993）提示正常发育不需要p53，但在某些细胞环境（如DNA损伤或细胞应激）中会刺激其表达。反过来，p53与WAF1调节元件结合并转录激活其表达。随后，WAF1结合并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性，从而阻止关键的细胞周期蛋白依赖性激酶底物的磷酸化并阻止细胞周期进程。在具有无效p53的肿瘤细胞中，该途径因此将是有缺陷的，从而允许不受调节的生长。
DNA损伤后，许多细胞似乎在细胞周期的G2期进入持续停滞状态。Bunz等（1998）证明，只有当p53存在于细胞中并且能够转录激活p21时，这种抑制作用才能持续。p53或p21破坏后，仅由于胞质分裂失败，γ射线照射的细胞发展为有丝分裂并显示G2 DNA含量。Bunz等（1998年）得出结论，p53和p21对维持人类细胞中的G2检查点至关重要。
中心体在有丝分裂保真度中起着至关重要的作用，确保双极纺锤体的建立和平衡的染色体分离。中心体复制在细胞周期中仅发生一次，因此受到高度调控。深泽等（1996年）表明，在缺乏p53的小鼠胚胎成纤维细胞中，在单个细胞周期中会产生多份功能有效的中心体。相反，来自正常小鼠或视网膜母细胞瘤抑癌基因产物不足的小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞（RB1；614041）没有显示这些异常。异常扩增的中心体深刻影响有丝分裂的保真度，导致染色体不平等的分离。这些观察结果提示p53参与了中心体复制的调控，并提示了p53缺失可能引起遗传不稳定的可能机制。
Raj等（2001）报道了腺相关病毒（AAV）在缺乏活性p53的人细胞中选择性诱导凋亡。具有完整p53活性的细胞没有被杀死，而是在细胞周期的G2期停滞。该逮捕的特征在于增加的p53活性和p21水平以及靶向破坏CDC25C（157680）。细胞杀伤或逮捕均不依赖于AAV编码的蛋白质。相反，在末端带有发夹结构的单链AAV DNA会在细胞中引发DNA损伤反应，这种反应在没有p53的情况下会导致细胞死亡。AAV还抑制小鼠的肿瘤生长。Raj等（2001年） 得出的结论是，病毒可用于将异常结构的DNA传递到细胞中，从而触发DNA损伤反应而不会损坏细胞DNA，并选择性消除缺乏p53活性的细胞。
艾龙等（2006）发现LATS2（604861）在有丝分裂纺锤体受损和中心体功能障碍后，在p53依赖的G1 / S停滞中起作用。LATS2与MDM2物理相互作用（164785）以抑制p53泛素化并促进p53活化。
薛等（2007年）使用RNA干扰来有条件地调节肝癌马赛克小鼠模型中的内源性p53表达。在缺乏p53的肿瘤中短暂激活内源性p53可以使肿瘤完全消退。对p53的主要反应不是细胞凋亡，而是涉及与炎症细胞因子的分化和上调相关的细胞衰老程序的诱导。该程序尽管在体外仅产生细胞周期停滞，但也触发了针对体内肿瘤细胞的先天免疫应答，从而有助于清除肿瘤。薛等（2007年）得出的结论是，维持侵袭性癌可能需要p53缺失，并且细胞衰老程序可以与先天免疫系统一起起作用，以有效地限制肿瘤的生长。
He等人使用野生型和p53-null小鼠胚胎成纤维细胞的半定量RT-PCR（2007）中发现MIR34A（的表达611172），miR34b（611374），和miR34c（611375）与p53状态精确地相关。这些miR34基因是人和小鼠细胞中p53的直接转录靶标，它们在DNA损伤和致癌应激中的诱导作用在体外和体内都取决于p53。miR34的异位表达在原代和肿瘤来源的细胞系中诱导细胞周期停滞，这与miR34下调促进细胞周期进程的基因程序的能力一致。
钱等（2008）确定DEC1（BHLHB2; 604256）作为p53家族靶基因，它介导p53诱导的细胞衰老响应DNA损伤。
Lee等（2012）发现缺乏必需自噬基因产物Atg7（608760）的饥饿的小鼠胚胎成纤维细胞未能经历细胞周期停滞。Atg7与其E1样酶活性无关，可以与肿瘤抑制因子p53结合以调节编码细胞周期抑制剂p21（CDKN1A）的基因的转录（116899）。随着长时间的代谢应激，Atg7的缺失会导致DNA损伤增加，p53依赖性细胞凋亡增加。通过删除蛋白激酶Chk2（604373）来抑制DNA损伤反应，部分挽救了Atg7-/-小鼠的出生后致死率。因此，李等（2012年） 结论是，当营养有限时，Atg7调节p53依赖性细胞周期和细胞死亡途径。
使用计算模型，Purvis等人（2012年）确定了一系列精确定时的药物添加，这些药物改变了p53脉冲，从而产生了持续的p53反应。这导致了不同下游基因的表达，也改变了细胞命运：经历p53脉冲的细胞从DNA损伤中恢复过来，而暴露于持续p53信号传导的细胞则经常衰老。Purvis等（2012年）得出结论，蛋白质动力学可能是信号的重要组成部分，直接影响细胞的命运决定。
江等（2013年）表明，p53抑制人和小鼠细胞中与三羧酸循环相关的苹果酸酶ME1（154250）和ME2（154270）的表达。两种苹果酸酶对于NADPH的产生，脂肪生成和谷氨酰胺代谢都很重要，但ME2的作用更为深远。通过抑制苹果酸酶，p53调节细胞的代谢和增殖。ME1和ME2的下调通过独特的MDM2-（164785）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK;参见602739）相互激活p53）介导的机制，以前馈的方式，支持该途径并增强p53激活。ME1和ME2的下调还调节p53激活的结果，导致强烈诱导衰老，但不诱导凋亡，而任何一种苹果酸酶的强制表达抑制衰老。江等（2013年）得出结论，他们的发现定义了苹果酸酶的生理功能，证明了维持p53激活的正反馈机制，并揭示了代谢与p53介导的衰老之间的联系。
p53在细胞凋亡中的作用
Caelles等（1994）开发了永生的生长体祖细胞，表达温度敏感的p53突变体。在这些细胞中，DNA损伤诱导的细胞凋亡严格取决于p53功能。温度变化实验表明，凋亡性DNA切割的程度与p53发挥作用的时间成正比。转变为允许温度后，紫外线辐射诱导的DNA损伤后会引发细胞凋亡，而与新的RNA或蛋白质合成无关。Caelles等（1994）提出，p53不是激活细胞凋亡介导基因，而是抑制细胞存活所必需的基因，或者是细胞凋亡或修复DNA的酶机制的一部分。
Polyak等（1997）使用基因表达的系列分析（SAGE）检查由p53诱导的转录本在细胞凋亡开始之前。与对照相比，在鉴定的7,202个转录本中，只有14个（0.19％）在表达p53的细胞中显着增加。这些基因中有许多被预测为编码可能产生或响应氧化应激的蛋白质。其他生化和药理实验表明，p53通过氧化还原相关基因的转录诱导触发细胞凋亡，随后形成活性氧和线粒体成分的氧化降解。
Sablina等（2005）发现p53具有抗氧化功能，与在几种人细胞系中的非致命性氧化应激期间诱导的高响应性p53靶基因有关。p53在严重受损细胞中的抗氧化作用与延迟凋亡基因的诱导有关。依赖于p53的活性氧的增加是继发于细胞凋亡的诱导，其起因于线粒体渗漏。
Conseiller等（1998）通过去除介导p53失活的结构域，从野生型p53构建了一个'嵌合肿瘤抑制因子-1'（CTS1）基因。CTS1增强了转录活性，对MDM2的失活具有抵抗力（164785），具有抑制细胞生长的能力，并显示出更快的凋亡诱导作用。Conseiller等（1998）认为CTS1是用于野生型p53耐药肿瘤的基因治疗的替代方法。
Ryan等（2000）研究了p53诱导对NF-kappa-B（NFKB ;参见164011）激活的作用，NF-kappa-B 是一种转录因子，可以保护细胞或防止细胞凋亡。在没有NFKB活性的人类细胞中，p53诱导的细胞凋亡被消除。Ryan等（2000）发现p53通过RAF（164760）/ MEK1（176872）/ p90（rsk）（参见601684）途径而不是TNFR1（191190）/ TRAF2（601895）/ IKK（例如600664）途径激活NFKB。由TNFA（191160）。抑制MEK1阻止p53诱导的NFKB激活和凋亡，但不阻止细胞周期停滞。
Ollmann等（2000）确定了果蝇p53的同系物，他们称为Dmp53。与哺乳动物p53一样，Dmp53特异性结合人p53结合位点，Dmp53的过表达诱导凋亡。Dmp53功能的抑制使细胞对X射线诱导的细胞凋亡具有抵抗力，这表明Dmp53是对DNA损伤的凋亡反应所必需的。与哺乳动物p53不同，Dmp53在过度表达时似乎无法诱导G1细胞周期阻滞，并且抑制Dmp53活性不会影响X射线诱导的细胞周期停滞。这些数据揭示了p53的祖先凋亡功能，并将果蝇鉴定为阐明由DNA损伤诱导的p53凋亡途径的理想模型系统。
Brodsky等（2000）也鉴定了果蝇p53同系物并且证明它可以激活来自包含人p53结合位点的启动子的转录。Dmp53的主要阴性形式抑制了培养细胞中的反式激活，并抑制了发育组织中的辐射诱导的细胞凋亡。促凋亡基因“收割者”的顺式调控区含有辐射诱导型增强子，该增强子包括共有的p53结合位点。Dmp53可以激活酵母中该位点的转录，并且该位点的多聚体足以在体内诱导辐射。这些结果表明，收割者是DNA损伤后Dmp53的直接转录靶标。
罗伯斯等（2001）确定了经典的p53反应元件在APAF1（602233）转录起始位点的上游绑定p53并且诱导APAF1基因表达。暴露于电离辐射或阿霉素引起的DNA损伤导致淋巴母细胞细胞系中的凋亡诱导APAF1 mRNA和蛋白表达，并严格依赖于野生型p53功能。罗伯斯等（2001年）得出结论，APAF1是p53介导的细胞凋亡的重要下游效应器。
Fortin等（2001）在小鼠Apaf1启动子中鉴定了2个p53共有结合位点，并显示p53使用了两个位点。Apaf1缺陷神经元的原代培养物受到明显保护，免受p53诱导的细胞凋亡。
Castedo等（2001）描述了由人免疫缺陷病毒（HIV）-1包膜糖蛋白（Env）诱导的体外和体内合胞体形成的凋亡途径。免疫组织化学分析显示，在淋巴结的顶端光区（T细胞区域）以及外周血单核细胞中，合胞体中存在p53磷酸化的ser15以及凋亡前标记组织转谷氨酰胺酶（TGM2; 190196）。 HIV-1阳性但非HIV-1阴性的供体。这些标志物的存在与病毒载量（HIV-1 RNA水平）相关。定量免疫印迹分析表明，响应HIV-1 Env的p53的ser15磷酸化是由FRAP介导的（601231），并伴有蛋白磷酸酶2A的下调（请参见176915）。雷帕霉素显着抑制磷酸化。免疫荧光显微镜检查表明，FRAP在合胞核中富集，并且核积累先于p53的ser15磷酸化。Castedo等（2001）得出结论，HIV-1 Env诱导的合胞体形成通过凋亡途径导致凋亡，该途径涉及FRAP磷酸化p53的ser15，然后激活BAX（600040），线粒体膜通透性，细胞色素C的释放和胱天蛋白酶的激活。 。
德里（Derry）等人（2001）确定了Cep1，秀丽隐杆线虫的哺乳动物p53同源。Cep1在胚胎中普遍表达，促进DNA损伤诱导的细胞凋亡，并且是种系中正常减数分裂染色体分离所必需的。虽然体细胞凋亡不受影响，但Cep1突变体显示出对缺氧诱导的致死性超敏反应，并且对饥饿诱导的应激反应寿命降低。Cep1的过度表达促进广泛的半胱天冬酶孤立的细胞死亡，表明在适当的水平调节p53功能的至关重要。
萨克斯等（2002）提供了证据，BID（601997）属于p53上调靶标的一个子集，其诱导和后续加工介导了p53诱导的细胞凋亡。
布兰特利等（2002年）检查了斑块放疗后含有后葡萄膜黑色素瘤的12只眼中p53和Rb（614041）的表达。所有病例均显示肿瘤细胞丢失，残留肿瘤细胞。6例（50％）观察到p53强烈染色，与最近的放疗显着相关。4例（33％）观察到胞浆Rb染色异常。布兰特利等（2002年）得出的结论是，斑块放疗至少部分地由于诱导p53而破坏了DNA，抑制了细胞分裂并促进了细胞死亡。
Seoane等（2002）确定MYC（190080）是DNA损伤诱导的p53激活是否导致细胞周期停滞或凋亡的主要决定因素。DNA结合蛋白MIZ1（604084）将MYC直接募集到p21（CDKN1A; 116899）启动子。这种相互作用阻止了p53和其他激活因子对p21的诱导。结果，MYC将结肠癌细胞对DNA损伤的p53依赖性反应从细胞抑制转移到凋亡。MYC并未改变p53结合p21或PUMA的能力（605854）启动子，但它选择性抑制结合的p53激活p21转录。通过抑制p21表达，MYC促进了细胞凋亡的开始，从而影响了p53反应的结果，有利于细胞死亡。
Yin等（2003）显示，p53 通过在凋亡过程中与PAC1启动子中的回文位点结合而激活了PAC1（603068）的转录。响应于血清剥夺和氧化应激诱导PAC1转录，这导致p53依赖的细胞凋亡，但不响应γ辐射，导致细胞周期停滞。使用小的干扰RNA减少PAC1转录可抑制p53介导的细胞凋亡，而过表达PAC1可增加对细胞凋亡的敏感性并抑制肿瘤形成。此外，尹等人（2003年）发现p53的激活显着抑制了MAP激酶（参见602425）活动。他们得出的结论是，在特定的应激条件下，p53通过一个新的p53结合位点调节PAC1的转录，而PAC1对于p53介导的凋亡是必要且充分的。
高冈等（2003）发现IFNA（147660）/ IFNB（147640）诱导了p53的转录和翻译。IFNA / B信号传导本身并未激活p53，但它有助于增强p53对应激信号的反应。高冈等（2003）提供了这样的例子，其中IFNA / B诱导p53基因有助于抑制肿瘤。此外，他们显示p53在被病毒感染的细胞中被激活以引起凋亡反应，而p53对于宿主的抗病毒防御至关重要。IFNA / B通过ISGF3转录诱导p53（147574）。尽管IFNA / B诱导了p53 mRNA的表达并增加了其蛋白水平，但在单独用IFNA / B处理的细胞中未观察到p53介导的反应，例如细胞周期停滞或凋亡。
Mihara等（2003）提供了证据，p53易位到线粒体发生在被辐射的胸腺细胞体内。他们表明，p53可以通过与保护性BCLXL（参见600039）和BCL2（151430）蛋白形成复合物而直接诱导线粒体外膜通透化，从而导致细胞色素c释放。p53通过其DNA结合结构域结合BCLXL。肿瘤衍生的p53反式激活不足突变体同时丧失了与BCLXL相互作用并促进细胞色素c释放的能力。Mihara等（2003年）得出结论，p53突变可能通过废除p53的转录和线粒体凋亡活性来代表“双重打击”。
Jin等（2003）发现CIAP1（BIRC2; 601712），一种凋亡抑制剂，参与了对凋亡刺激的p53依赖性反应。在原代小鼠胸腺细胞和HeLa细胞中，线粒体丝氨酸蛋白酶HTRA2（606441）均切割了CIAP1。通过p53诱导HTRA2表达，并且需要通过HTRA2切割CIAP1以减轻半胱天冬酶抑制并激活细胞凋亡。
Chipuk等（2004年）发现内源性野生型或反式激活的p53的胞浆定位对于细胞凋亡是必要的并且是足够的。在没有其他蛋白的情况下，p53直接激活了促凋亡的BCL2蛋白BAX，以使线粒体通透并参与凋亡程序。p53还释放了由BCLXL隔离的促凋亡多域蛋白和仅BH3蛋白。p53通过转录孤立激活BAX，其动力学和浓度与激活BID产生的动力学和浓度相似。Chipuk等（2004年）提出，当p53积累在细胞质中时，它的功能类似于促凋亡BCL2蛋白的仅BH3子集，以激活BAX并触发凋亡。
Leu等（2004）发现细胞受到压力后，p53与BAK相互作用（600516），导致BAK寡聚并从线粒体释放细胞色素c。p53-BAK复合物的形成与BAK和抗凋亡蛋白MCL1之间的相互作用丧失相吻合（159552）。Leu等（2004）提出p53和MCL1通过调节BAK活性对线粒体凋亡具有相反的作用。
肝脏通常对p53诱导的细胞凋亡不耐受。Leu和George（2007）发现p53激活导致人肝癌细胞中IGFBP1（146730）的表达增强。细胞内IGFBP1的一部分定位于线粒体，结合了促凋亡蛋白BAK。IGFBP1与BAK的结合会破坏促凋亡的p53 / BAK复合物的形成，并诱导培养的人和小鼠细胞以及小鼠肝细胞凋亡。相反，缺乏Igfbp1的小鼠肝脏表现出自发凋亡，并伴有p53线粒体积累和Bak寡聚的迹象。Leu和George（2007）得出结论，IGFBP1是p53 / BAK依赖性细胞凋亡途径的负调节剂。
舒尔茨等（2004）显示TIAF1（609517）和p53以协同和拮抗方式诱导人U937肌瘤细胞凋亡。在最佳水平下，TIAF1和p53共同介导凋亡。两种蛋白质还抑制了小鼠成纤维细胞系中非粘附依赖性的生长。相反，低剂量的p53阻止了过表达的TIAF1引起的细胞凋亡，反之亦然。异位p53阻断了稳定表达TIAF1的U937细胞的凋亡。TIAF1和p53似乎没有相互作用。然而，在TIAF1沉默的细胞中磷酸化的p53的核易位明显减少。舒尔茨等（2004年）得出结论，TIAF1可能参与了激活的p53的核易位。
约翰逊等（2005年）产生了一个Trp53敲入小鼠品系，该品系带有2个对反式激活至关重要的残基的突变：leu25到gln（L25Q）和trp26到ser（W26S）。突变蛋白命名为p53（QS）。这些突变对小鼠胚胎成纤维细胞中p53的生物学功能具有选择性作用。尽管其激活各种p53靶基因的能力受到很大损害，但p53（QS）蛋白保留了激活Bax的能力。p53（QS）蛋白引发DNA损伤诱导的G1细胞周期停滞反应的能力也受到部分损害。p53（QS）蛋白在诱导凋亡的能力方面具有选择性缺陷：它完全不能激活DNA损伤引起的凋亡，而在遭受血清剥夺时则不能部分激活，但是暴露于p53（QS）却具有实质性的凋亡活性。缺氧。
核p53调节促凋亡基因，而胞质p53直接激活促凋亡BCL2蛋白以透化线粒体并启动细胞凋亡。Chipuk等（2005年）发现BCLXL，胞质p53和PUMA之间的三方联系可在小鼠和人类细胞中协调这些独特的p53功能。在遗传毒性胁迫后，BCLXL隔离了细胞质p53。核p53引起PUMA的表达，然后将p53从BCLXL中移出，使p53诱导线粒体通透性。结合p53但不结合PUMA的突变BCLXL使细胞对p53诱导的凋亡具有抗性，而与PUMA表达无关。因此，Chipuk等（2005年）得出结论，PUMA耦合了p53的核和细胞质凋亡功能。
Esteve等（2005）发现DNMT1（126375）结合p53并且2个蛋白共定位在人类结肠癌细胞系的细胞核中。DNMT1和p53在内源性survivin（BIRC5; 603352）的甲基化和阻遏中起作用，BIRC5是603352的抗凋亡基因，在其启动子区域中包含p53结合位点。
Raver-Shapira等（2007）显示，p53在人结肠癌细胞系中的过度表达导致MIR34A（611172）增加20倍，与p21的诱导平行。暴露于全身照射可在野生型小鼠中诱导Mir34a和p21 mRNA的表达，但仅在敲除p53的小鼠中诱导p21 mRNA的表达。MIR34A的失活减弱了暴露于遗传毒性应激的细胞中p53介导的凋亡，而MIR34A的过表达则轻度增加了凋亡。孤立地，Chang等（2007）也确定了MIR34A是p53的直接靶标。
Cuadrado等（2007）发现ZNHIT1（618617）是一种不稳定的蛋白质，可响应DNA损伤而积累，并且这种积累可诱导细胞凋亡。p38对ZNHIT1的磷酸化作用（参见600289）对于ZNHIT1的积累和诱导凋亡至关重要。ZNHIT1的积累上调了p53依赖的促凋亡基因NOXA（PMAIP1; 604959）并诱导p53介导的细胞凋亡。免疫共沉淀分析表明，p53的C末端区域与ZNHIT1的锌指结构域相互作用，而ZNHIT1的锌指结构域与与p38相互作用的锌指结构域不同。ZNHIT1通过增加p53结合促凋亡靶标启动子的能力来刺激p53诱导的反式激活。ZNHIT1的C末端结构域是p53反式激活所必需的。ZNHIT1还与细胞周期蛋白G1（CCNG1; 601578）相互作用和共定位，并且细胞周期蛋白G1 严格调节ZNHIT1的水平，以避免在正常生长条件下引发不适当的凋亡反应。
Godar等（2008）发现p53 通过与CD44启动子中的非经典p53结合序列结合而在正常人乳腺上皮细胞中负调节CD44（107269）的表达。CD44的抑制使细胞能够对压力诱导的，依赖p53的细胞生长抑制和凋亡信号作出反应，否则该信号会被CD44阻断。在不存在p53的情况下，CD44促进高度致瘤的乳腺上皮细胞系中的生长。
Sendoel等（2010）显示，秀丽隐杆线虫HIF1，与人类HIF-α 603348同源，通过拮抗p53的同源基因CEP1的功能来防止DNA损伤诱导的生殖细胞凋亡。HIF1的抗凋亡特性是通过ASJ感觉神经元中酪氨酸酶家族成员TYR2的转录上调来介导的。TYR2由ASJ感觉神经元分泌，以拮抗CEP1依赖的种系凋亡。敲除人黑素瘤细胞中的TYR2同源物TRP2（也称为DCT，191275）类似地增加了细胞凋亡，表明了进化上保守的功能。Sendoel等（2010年）结论是，他们的发现确定了缺氧与程序性细胞死亡之间的新型联系，并为HIF1决定了远距离凋亡细胞命运的范例。
Yoon等（2015）证明p53通过其靶标死亡域1-α（DD1-α; 615608）控制凋亡细胞的信号传导介导的吞噬作用，这表明p53促进了凋亡途径和凋亡后事件。DD1-α似乎起吞噬配体或受体的作用，在凋亡细胞和巨噬细胞的细胞间连接处参与同分子间的相互作用，这与识别死细胞表面磷脂酰丝氨酸的典型清道夫受体不同。DD1-α缺陷型小鼠在清除垂死的细胞方面表现出体内缺陷，从而导致多器官损伤，提示免疫功能障碍。Yoon等（2015年） 结论认为，p53诱导的DD1-α表达可防止细胞尸体的持久存在，并确保有效产生精确的免疫反应。
p53在血管生成中的作用
随着正常细胞发展为恶性肿瘤，它们必须转换为血管生成表型以吸引其赖以生长的脉管系统。Dameron等（1994）发现来自Li-Fraumeni综合征的患者培养的成纤维细胞中的血管生成转换（151623）与野生型p53等位基因的丢失同时发生，并且是由于血小板反应蛋白1（TSP1或THBS1; 188060）的表达降低所致。血管生成。转染分析表明，p53可以刺激内源性TSP1基因并正向调节TSP1启动子序列。Dameron等（1994）得出结论，野生型p53通过调节TSP1合成来抑制成纤维细胞中的血管生成。
人类星形细胞瘤进展的最早遗传改变（见137800）是p53基因的突变，最早的表型改变之一是刺激了新血管形成。Van Meir等（1994）通过将可诱导的野生型p53基因引入p53无效的人胶质母细胞瘤细胞中，测试了p53在血管生成中的作用。亲代细胞表现出很强的血管生成活性，但是在诱导野生型p53表达后，细胞分泌的因子可以中和亲代细胞产生的血管生成因子以及FGF2的血管生成活性（134920）。
Teodoro等（2006）显示p53转录激活α-2胶原脯氨酰4-羟化酶（P4HA1；176710）基因，导致IV型胶原蛋白（见120130）和XVIII 的抗血管生成片段的细胞外释放（见120328）。来自异位表达p53或P4HA1的细胞的条件培养基可选择性抑制原代人内皮细胞的生长。当在细胞内或外源表达时，P4HA1显着抑制小鼠的肿瘤生长。Teodoro等（2006年）得出结论，p53抑癌途径与抗血管生成胶原蛋白片段的合成之间存在遗传和生化联系。
Sano等（2007年）发现心脏血管生成与心脏肥大的适应性机制至关重要，p53积累对于从心脏肥大向心力衰竭的转变至关重要。小鼠压力超负荷最初通过缺氧诱导因子1（HIF1;参见603348）促进心脏血管生长）依赖性的血管生成因子诱导和血管生成抑制可防止心脏肥大的发展和诱发的收缩功能障碍。持续的压力超负荷会诱导p53的积累，从而抑制Hif1活性，从而损害心脏血管生成和收缩功能。相反，通过引入血管生成因子或通过抑制p53积累来促进心脏血管生成进一步发展为肥大，并在慢性压力超负荷下恢复了心脏功能障碍。Sano等（2007）得出结论，p53的抗血管生成特性可能在从心脏肥大到心力衰竭的转变中起关键作用。
p53在衰老中的作用
Matheu等（2007年）表明，基因改造的小鼠具有增加但正常调节水平的Arf（600160）和p53，具有很强的抗癌性，并且降低了与衰老相关的损伤。他们提出，在正常生理条件下被p53激活的基因的光谱具有全局抗氧化作用，从而减少了与衰老相关的氧化损伤。
p53在诱导多能干细胞生成中的作用
可以通过引入Oct3 / 4（164177），Sox2（184429），Klf4（602253）和c-Myc（190080）从体细胞中产生具有形成完整胚胎能力的诱导多能干（iPS）细胞。）在老鼠和人类中。这个过程是非常不够的。没有c-Myc可以诱导多能性，但效率更低。赵等（2008）证明了针对p53的siRNA能够促进人类iPS细胞的产生。Hong等（2009年）据报道，即使没有Myc逆转录病毒，缺乏p53的转导小鼠胚胎成纤维细胞中也有多达10％成为iPS细胞。p53缺失还促进了质粒转染诱导无整合小鼠iPS细胞的生长。此外，在无p53的背景下，iPS细胞是由终末分化T淋巴细胞产生的。p53的抑制也提高了人类iPS细胞生成的效率。DNA微阵列分析确定了34种p53调控的基因，这些基因在小鼠和人类成纤维细胞中很常见。这些基因的功能分析表明，p53-p21（CDKN1A; 116899）途径不仅在致瘤性方面发挥作用，而且在iPS细胞生成方面也起着屏障作用。
Li等（2009年）表明Ink4 / Arf基因座包括Cdkn2a（600160）-Cdnk2b（600431在iPS细胞以及胚胎干细胞中被完全沉默，获得了二价染色质域的表观遗传标记，并保留了分化后重新激活的能力。重编程过程中的细胞培养条件增强了Ink4 / Arf基因座的表达，进一步凸显了使基因座沉默以使其增殖和重编程的重要性。实际上，Oct4，Klf4和Sox2在表达后不久就与Ink4 / Arf基因座共同抑制，并伴随着第一个“干性”分子标记的出现。这种下调也发生在携带癌蛋白猿猴病毒40'大T'抗原的细胞中，该蛋白功能上使Ink4 / Arf基因座所调节的通路失活，因此表明基因座的沉默是重编程所固有的，而不是选择性过程的结果。Ink4 / Arf基因座的遗传抑制对iPS细胞生成的效率产生了深远的积极影响，增加了重新编程的动力学和新出现的iPS细胞集落的数量。在鼠细胞中，Arf而非Ink4a是通过激活p53和p21重编程的主要障碍，而在人类成纤维细胞中，INK4a比ARF更重要。此外，生物衰老会上调Ink4 / Arf基因座，因此，旧生物细胞中的重编程效率较低，但是可以通过用短发夹RNA抑制基因座来挽救这种缺陷。Ink4 / Arf基因座的遗传抑制对iPS细胞生成的效率具有深远的积极影响，既增加了重新编程的动力学，又增加了出现的iPS细胞集落的数量。在鼠细胞中，Arf而非Ink4a是通过激活p53和p21重编程的主要障碍，而在人类成纤维细胞中，INK4a比ARF更重要。此外，生物衰老会上调Ink4 / Arf基因座，因此，在旧生物的细胞中重编程效率较低，但是可以通过用短发夹RNA抑制基因座来挽救这种缺陷。Ink4 / Arf基因座的遗传抑制对iPS细胞生成的效率产生了深远的积极影响，增加了重新编程的动力学和新出现的iPS细胞集落的数量。在鼠细胞中，Arf而非Ink4a是通过激活p53和p21重编程的主要障碍，而在人类成纤维细胞中，INK4a比ARF更重要。此外，生物衰老会上调Ink4 / Arf基因座，因此，旧生物细胞中的重编程效率较低，但是可以通过用短发夹RNA抑制基因座来挽救这种缺陷。INK4a比ARF更重要。此外，生物衰老会上调Ink4 / Arf基因座，因此，在旧生物的细胞中重编程效率较低，但是可以通过用短发夹RNA抑制基因座来挽救这种缺陷。INK4a比ARF更重要。此外，生物衰老会上调Ink4 / Arf基因座，因此，在旧生物的细胞中重编程效率较低，但是可以通过用短发夹RNA抑制基因座来挽救这种缺陷。Li等（2009年）得出的结论是，Ink4 / Arf基因座的沉默对于重编程是限速的，其瞬时抑制作用可能显着改善iPS细胞的生成。
川村等（2009）证明重编程因子可以激活p53途径。通过表达其负调控因子之一的突变形式，通过缺失或敲除p53或其靶基因p21或拮抗小鼠成纤维细胞中的重编程诱导的凋亡，减少对p53的信号传导，可提高重编程效率。值得注意的是，降低p53蛋白水平可使成纤维细胞产生能够仅使用Oct4和Sox2生成能传种系的嵌合小鼠的iPS细胞。此外，p53沉默显着提高了人类体细胞的重编程效率。
Utikal等（2009）指出，在连续传代和伴随衰老开始后，原代鼠成纤维细胞重编程进入iPS细胞的潜力下降。他们证明，具有低内源性p19（Arf）蛋白水平和永生成纤维细胞缺乏Arf-Trp53途径成分的细胞可产生iPS细胞集落，其动力学速度比野生型细胞快3倍，且效率显着高于野生型细胞，几乎使每个体细胞具有形成iPS细胞的潜力。值得注意的是，通常无法重新编程的细胞亚群中p53的急性遗传消融，拯救了它们产生iPS细胞的能力。Utikal等人的结果（2009年）结果表明，获得永生性是在体细胞中建立多能状态的关键和限速步骤，并强调了诱导性多能性与肿瘤发生之间的相似性。
Marion等（2009年）表明，p53在阻止携带各种类型DNA损伤的细胞的重编程方面至关重要，包括短端粒，DNA修复缺陷或外源性DNA损伤。在DNA损伤反应和p53依赖性细胞凋亡激活的情况下，在已经存在但可以忍受的DNA损伤存在下重新编程。废除p53可以面对DNA损伤进行有效的重编程，并产生带有持续性DNA损伤和染色体畸变的iPS细胞。Marion等（2009年）得出结论，在重编程期间，细胞会增加其对不同类型DNA损伤的不耐受性，而p53在阻止人类和小鼠多能细胞从次优亲代细胞生成方面至关重要。
Dejosez等人在小鼠诱导的多能干细胞中使用全基因组筛选（2013）确定了一个以p53，拓扑异构酶（126420）和嗅觉受体为中心的基因网络（见164342），其下调导致细胞在体外和小鼠胚胎中替代野生型细胞，但不干扰正常发育。Dejosez等（2013年）建议这些基因似乎在促进细胞合作中发挥了意想不到的作用。
MDM2和泛素化对p53的调节
Fuchs等（1998）指出p53与细胞蛋白MDM2的直接结合（164785）导致p53的泛素化和随后的降解。
Yin等（2002年）发现MDM2诱导了来自2个替代起始位点的p53 mRNA的翻译，产生了全长p53和一个N端截短的蛋白p53 / 47。p53 / 47缺少MDM2结合位点和全长p53的最N端转录激活域。翻译诱导需要MDM2与新生的p53多肽直接相互作用，并通过诱导两种蛋白质的翻译，然后选择性降解全长p53，导致p53与p53 / 47的比例发生变化。
Li等通过质谱分析亲和纯化的p53相关因子（2002）确定疱疹病毒相关的泛素特异性蛋白酶（HAUSP; 602519）作为一种新型的p53相互作用蛋白。即使在存在过量的MDM2的情况下，HAUSP也能稳定p53，并诱导p53依赖性细胞生长抑制和凋亡。HAUSP具有固有的酶促活性，可以在体内和体外特异性去泛素化p53。HAUSP在细胞中无催化活性的点突变的表达增加了p53泛素化的水平，也使p53不稳定。Li等（2002年）得出结论，p53可以通过直接去泛素化而稳定，并暗示HAUSP可以通过稳定p53而在体内充当肿瘤抑制因子。
p53和MDM2都与p300（EP300; 602700）/ CREB结合蛋白（CBP; 600140）转录共激活因子相互作用。Grossman等（2003）观察到纯化的p300表现出固有的泛素连接酶活性。在体外，带有MDM2的p300催化p53泛素化，而单独的MDM2催化p53泛素化。Grossman等（2003年）得出结论，针对蛋白酶体降解的p53的多泛素化形式的产生需要MDM2和p300固有的泛素连接酶活性。
Wu等人使用小鼠和人UBE4B（613565）和MDM2的体外泛素化试验（2011年）表明单独的UBE4B或MDM2导致p53的单泛素化，而UBE4B与MDM2的结合促进p53的多泛素化。在小鼠和人类细胞系中的过表达和抑制研究表明，UBE4B与MDM2的相互作用通过蛋白酶体介导的降解降低了p53的半衰期，并导致p53依赖性反式激活和凋亡的抑制。
Colaluca等（2008）描述了人类NUMB（603728）作为肿瘤蛋白p53的调节剂的先前未知的功能。NUMB与p53和E3泛素连接酶MDM2进入三复合体，从而防止p53泛素化和降解。这导致增加的p53蛋白水平和活性，并调节p53依赖性表型。在乳腺癌中，NUMB表达经常丢失。Colaluca等（2008年）表明，在原发性乳腺肿瘤细胞中，该事件导致p53水平降低和化学抗性增加。在乳腺癌中，NUMB表达的缺失会导致Notch受体的活性增强（190198）。因此，在这些癌症中，单个事件-NUMB表达的缺失-确定癌基因（NOTCH1）的激活和p53肿瘤抑制途径的减弱。从生物学上讲，这会导致侵袭性肿瘤表型，如NUMB缺陷性乳腺肿瘤预后差的发现所证明。
Le Cam等（2006）发现人E4F1（603022）在体内外都充当p53的泛素E3连接酶。E4F1介导的p53泛素化发生在与MDM2靶向的位点不同的位点，与PCAF（602303）诱导的p53乙酰化竞争，而不是针对p53的蛋白酶体降解。E4F1刺激的p53泛素偶联物与染色质相关，它们的刺激与诱导p53依赖的转录程序有关，该转录程序专门参与细胞周期阻滞，但不参与细胞凋亡。Le Cam等（2006年）得出结论，E4F1是p53的关键翻译后调节因子，在p53控制的细胞生死决定中起着重要作用。
阻止核糖体生物发生会产生核糖体应激，从而激活p53从而阻止细胞生长。戴等（2006）指出，核糖体蛋白L5（RPL5；603634），L11（RPL11；604175）和L23（RPL23；603662）与MDM2相互作用并抑制MDM2介导的p53泛素化和降解，以响应核糖体应激。他们发现L5和L23抑制人细胞系中p53和MDM2的泛素化。相反，L11抑制蛋白酶体介导的泛素化MDM2降解，但不抑制p53，导致p53稳定。
通过免疫印迹分析和免疫沉淀，Hu等（2011年）发现核仁蛋白ZNF668（617103）与人骨肉瘤细胞中的p53和MDM2相互作用。突变分析表明ZNF668通过其N末端一半区域中的区域结合MDM2和p53，并且这些区域也是ZNF668核仁定位所必需的。ZNF668通过破坏MDM2介导的泛素化和p53的降解来调节p53的稳定性和活性。ZNF668的过表达抑制了乳腺癌细胞系的增殖，并以p53依赖性和非依赖性方式阻止了小鼠中肿瘤的形成。Hu等（2011年）得出结论，ZNF668是调节p53稳定性的乳腺肿瘤抑制基因。
通过基于图像的筛选，然后合成自噬抑制剂的衍生物，Liu等人（2011）鉴定了一种化合物spautin-1，该化合物抑制自噬而不抑制PDE5（603310）。Spautin-1 VPS34的选择性促进的降解（602609）通过抑制去泛素酶络合物USP10（609818）和USP13（603591），从而增加在泛素化BECN1（604378）。敲低BECN1或VPS34会降低USP10和USP13的表达。另外，敲低USP10或USP13导致另一种酶的表达降低，因为这些酶直接或间接调节彼此的去泛素化。Spautin-1处理还导致p53的表达减少，p53的表达也被USP10去泛素化。刘等（2011）发现Becn1 +/-小鼠的Vps34复杂蛋白和p53含量降低，这可能是Becn1 +/-小鼠对肿瘤发生的敏感性增加的重要因素。刘等（2011年）得出结论，spautin-1靶向USP10和USP13的去泛素化活性，导致VPS34复合物和肿瘤抑制因子BECN1和p53的泛素化增加。
使用Tctp（TPT1; 600763）-单倍型小鼠，小鼠细胞和人类细胞系，Amson等（2012）发现TCTP通过促进依赖MDM2的泛素化和蛋白酶体依赖的p53降解而具有抗凋亡功能。TCTP还直接与NUMB进行了交互，Amson等人也进行了研究（2012年）建议TCTP可能与NUMB竞争与MDM2-p53复合物的结合。另一方面，p53与TCTP的启动子区域结合并抑制TCTP转录，提示TCTP和p53之间存在负反馈环，用于控制细胞和肿瘤的生长。
Suh等人使用酵母2杂交筛选和蛋白质相互作用分析（2013年）表明内源性人类ECD（616464）与TXNIP（606599）直接相互作用。ECD和TXNIP的过表达（单独或一起）抑制MDM2与p53的结合，降低MDM2依赖性p53泛素化并增加p53的稳定性和活性。ECD或TXNIP的过表达也以p53依赖性方式增加了放线菌素D介导的人类细胞系细胞死亡。相反，敲除ECD或TXNIP可减少p53依赖性细胞死亡。Suh等（2013）得出结论，ECD和TXNIP协同调节p53的稳定性和活性。
腺苷酸化对p53的调节
Abida等（2007）发现F框蛋白FBXO11（607871）与H1299人肺癌细胞中的p53共沉淀，而内源性p53和FBXO11由HCT116人结直肠癌细胞中共免疫沉淀。FBXO11还与SCF（SKP1（601434），滞蛋白（参见603134），F框）泛素连接酶复合物共免疫沉淀。FBXO11不会促进p53的泛素化和降解，但会促进p53的糖基化（请参阅NEDD8，603171）。NEDD8与p53的缀合因FBXO11的F框域缺失而丢失，或者当p53的8个赖氨酸（包括核定位信号中的lys320和lys321）突变为精氨酸时丢失。在U2OS细胞中敲低FBXO11导致p21（主要的p53转录靶标）水平提高。Abida等（2007年）得出结论，全长FBXO11在SCF复合体中以p53腺苷化起作用，抑制p53转录活性。
通过磷酸化调节p53
Shieh等（1997）表明，DNA损伤后，p53在ser15处被磷酸化，该事件导致p53与其负调节剂MDM2的相互作用减少（164785）。此外，纯化的DNA依赖性蛋白激酶（参见600899）对ser15和ser37处p53的磷酸化会削弱MDM2抑制p53依赖性反式激活的能力。Shieh等（1997）得出结论，这些作用最可能是由于p53磷酸化引起的构象变化。Shieh等（1997）提出在正常的无压力条件下，p53与MDM2结合，并抑制p53依赖性反式激活。DNA损伤后，p53在ser15处被磷酸化，从而诱导构象变化，使MDM2无法结合p53，从而减轻了MDM2对p53的抑制作用。
Oda等（2000）鉴定了凋亡诱导基因p53AIP1（605426），其表达是由野生型p53诱导的。严重的DNA损伤后，p53上的ser46被磷酸化，导致凋亡的诱导。取代ser46可抑制p53诱导细胞凋亡的能力，并选择性阻断p53AIP1的表达。Oda等（2000）得出的结论是，p53AIP1介导了p53依赖性细胞凋亡，而p53上ser46的磷酸化调节了p53AIP1的转录激活。
冈村等（2001）发现P53DINP1的过表达（606185）和由双链断裂引起的DNA损伤协同增强了p53的ser46磷酸化，p53AIP1的诱导和凋亡细胞的死亡。P53DINP1与蛋白质复合物相互作用，该复合物使ser46上的p53磷酸化。
Hirao等（2000）发现Chk2（604373）-/-小鼠胚胎细胞在p53稳定和响应p53依赖于γ射线的p53依赖的转录本（如p21）的诱导上存在缺陷。Chk2基因的重新引入恢复了对p53的依赖于伽马射线照射的转录。人CHK2在ser20上直接磷酸化p53，这是一种已知会干扰MDM2结合的修饰。Hirao等（2000）得出的结论是，CHK2对p53的磷酸化通过防止对DNA损伤的泛素化而增加了p53的稳定性。结果提供了CHK2和p53之间的机理联系，以解释Li-Fraumeni综合征1（LFS1; 151623）的表型相似性。）（由p53突变引起）和Li-Fraumeni综合征2（LFS2; 609265），由CHK2突变引起。
人p53蛋白在ser392处的磷酸化对UV敏感，但对γ射线不敏感。凯勒等（2001）确定并且纯化了哺乳动物紫外激活的蛋白激酶复合体在体外磷酸化ser392。该激酶复合物包含酪蛋白激酶2（CK2；参见115441）和染色质转录延伸因子FACT，它是SPT16（605012）和SSRP1（604328）的异二聚体。体外研究表明，FACT可以改变复合物中CK2的特异性，从而使其在其他底物（包括酪蛋白）上选择性磷酸化p53，并通过激酶复合物进行磷酸化，从而增强p53活性。
Zhang and Xiong（2001）在p53的N末端鉴定了一个核输出信号，该信号含有2个丝氨酸在DNA损伤后被磷酸化。p53核输出与C端核输出信号协同需要N端信号。紫外线照射诱导的丝氨酸-15-磷酸化的p53没有输出。Zhang and Xiong（2001）得出结论，DNA损伤诱导的磷酸化可能通过抑制MDM2与p53的结合以及核输出，从而实现最佳的p53活化。
致癌性RAS（HRAS; 190020）突变体，例如HRASV12（参见190020.0001）在原代人类细胞中的表达激活p53，从而保护细胞免于转化。Bulavin等（2002）显示，在表达致癌RAS的人成纤维细胞系中，p38 MAPK（MAPK14; 600289）在ser33和ser46处磷酸化了p53。p38 MAPK的活性受p53诱导的磷酸酶PPM1D调控（605100），从而形成潜在的反馈循环。致癌性Ras的表达抑制了PPM1D mRNA的诱导，使p53在ser33和ser46处处于活性状态而被磷酸化。PPM1D的过表达减少了这些位点的p53磷酸化，从而消除了RAS诱导的细胞凋亡，并使部分细胞脱离了细胞周期停滞。
Hofmann等（2002）和D'Orazi等（2002）发现，HIPK2（606868）共定位，并与p53和CBP（CREBBP;互动600140）早幼粒白血病核机构内。UV辐射激活HIPK2导致ser46处p53磷酸化，促进lys382的CBP介导的p53乙酰化并促进p53依赖性基因表达。
Rinaldo等（2007）指出，p53在ser46上的磷酸化使p53对参与细胞周期阻滞的基因启动子的亲和力向与凋亡相关基因的启动子转移。他们观察到致命的DNA损伤增加了HIPK2的表达，而亚致死的DNA损伤则抑制了HIPK2的表达。Rinaldo等（2007年）确定HIPK2为MDM2介导的泛素依赖性降解的靶标，并且发现HIPK2降解仅在p53有效诱导MDM2的情况下发生在阻止生长的条件下。
Taira等（2007）发现DYRK2（603496）在体外和在人细胞中磷酸化了ser46的p53。暴露于遗传毒性胁迫后，DYRK2易位至核中并在ser46上磷酸化p53，以ser46磷酸化依赖性方式诱导P53AIP1表达和凋亡。
Cordenonsi等（2007）发现RTK / Ras / MAPK活性诱导p53 N末端磷酸化，从而使p53与TGF-β（190180）激活的SMAD相互作用（请参阅601595）。这种机制限制了非洲爪蟾胚胎中的中胚层规格，并促进了人类细胞中TGF-β的细胞停滞。
乙酰化对p53的调节
罗等（2000）发现p53的去乙酰化是由含有组蛋白去乙酰化酶-1（HDAC1; 601241）的复合物介导的，他们在去乙酰化酶复合物中纯化了p53靶蛋白MTA1L1（603947）。MTA1L1，核小体重塑和组蛋白去乙酰化（NURD）复合体的组件，在体内外均与p53相互作用。MTA1L1的表达降低了乙酰化p53的稳态水平，抑制了p53依赖性转录激活，并调节了p53介导的细胞生长停滞和凋亡。罗等（2000）得出结论，脱乙酰化和MTA1L1相关的NURD复合物之间的功能相互作用可能代表调节p53功能的重要途径。
皮尔森等（2000）发现肿瘤抑制物PML（102578）调节了p53对致癌信号的反应。致癌性RAS（HRAS; 190020）上调PML表达，而PML的过表达以p53依赖性方式诱导衰老。RAS表达后，p53在lys382处被乙酰化，这是其生物学功能所必需的。RAS诱导p53和CBP（CREBBP; 600140）乙酰转移酶在PML核体内重新定位，并诱导三聚体p53-PML-CBP复合物形成。在PML-/-成纤维细胞中，RAS诱导的p53乙酰化，p53-CBP复合物稳定和衰老消失。皮尔森等（2000年） 得出的结论是，它们在PML和p53之间存在联系，并且在癌基因表达后p53乙酰化和衰老需要PML实体的完整性。
Vaziri等（2001）发现SIRT1（604479）在lys382特异性地结合和脱乙酰化p53，其修饰涉及激活p53作为转录因子。SIRT1在人类细胞中的表达降低了p53转录活性。相反，催化失活的SIRT1蛋白的表达增强了p53依赖性细胞凋亡和放射敏感性。
罗等（2001年）发现烟酰胺（维生素B3）抑制SIRT1诱导的NAD依赖性p53脱乙酰基作用，并且还增强了体内p53乙酰化水平。SIRT1抑制响应DNA损伤和氧化应激的p53依赖性细胞凋亡，而SIRT1点突变体的表达增加了细胞在应激反应中的敏感性。
Wang等人使用带有HeLa细胞表达文库的酵母p53解离酶测定法（2001年）确定ADA3（TADA3L；602945），组蛋白乙酰转移酶（HAT）复合物的一部分，作为p53活性的辅助因子。ADA3和p53在共转染的细胞中直接相互作用。突变分析表明，ADA3的N末端与p53的N末端相互作用，而ADA3的C末端与HAT复合物的组成部分ADA2（TADA2L; 602276）和p300（EP300; 602700）相互作用。DNA损伤后，p53在其N末端被磷酸化，这增加了可以与ADA3共免疫沉淀的p53的量。单独的ADA3的N末端可以抑制p53转录活性并阻止p53介导的细胞凋亡。Wang等（2001）得出结论，ADA3功能对于p53和p53介导的细胞凋亡的全部转录活性至关重要。
唐等（2006）发现p53的DNA结合结构域内的lys120（K120）在几种人类细胞系中被乙酰化，而K120的乙酰化在DNA损伤后得到显着增强。p53的这种修饰被TIP60（601409）催化。TIP60介导的乙酰化缺陷的肿瘤来源的p53突变体，即lys120到arg（K120R）消除了p53依赖性凋亡的激活，但对细胞生长停滞没有显着影响。
Sykes等（2006）显示，p53 K120R突变选择性地阻断了促凋亡靶基因如BAX（600040）和PUMA（605854）的转录。可以在K120处乙酰化p53的另一种酶TIP60或MOF（MYST1; 609912）的耗尽，抑制了p53激活BAX和PUMA转录的能力。Sykes等（2006）显示p53的乙酰基K120形式特别地积累在促凋亡靶基因。
DNA受损后，p53在K373和K382被CBP乙酰化，在K320 被PCAF（602303）和K120被TIP60乙酰化。这种乙酰化增强了p53结合DNA的能力，并将转录共激活因子募集到p53反应性启动子。Li等（2007年）表明，p373上的K373和K382乙酰化导致它们与TAF1的串联溴结构域直接相互作用（313650）。在将TAF1带到包含TATA框的核心启动子的DNA环化之前，p53将TAF1募集到p21（CDKN1A; 116899）启动子的远端p53结合位点。
唐等（2008年）确定K164是CBP / p300对全长人p53进行乙酰化的另一个位点。K164是位于p53的DNA结合核心结构域的L2环中的保守残基。尽管每个单独位点（K164，K120和6个C端赖氨酸）的乙酰化缺陷都可以通过其他位点的乙酰化来弥补，但是所有这些主要位点的乙酰化丧失完全消除了p53激活p21和抑制细胞的能力。增长。乙酰化阻止了p53与其在p21启动子上的阻遏物MDM2和MDMX（MDM4; 602704）的相互作用，这直接导致了p53的活化，无论其磷酸化状态如何。此外，MDM2和MDMX的失活恢复了未乙酰化的p53的转录功能。
田等（2009）发现APAK（ZNF420; 617216）分别通过其锌指和KRAB结构域与p53和KAP1（TRIM28; 601742）相互作用，处于未受压的人类细胞中。KAP1募集了ATM（607585）和HDAC1来减弱p53的乙酰化作用，从而抑制p53活性和促凋亡基因的表达。APAK，KAP1和ATM不能调节诱导细胞周期停滞的p53靶标。响应DNA损伤，ATM使APAK磷酸化，导致APAK和HDAC1从p53上解离，从而使促凋亡的p53靶基因表达并凋亡。
Wang等（2016）发现含酸性结构域的蛋白质，包括SET（600960），DAXX（603186），PELP1（609455）和VPRBP（DCAF1; 617259）结合了人细胞株中p53的去乙酰化C末端结构域并被抑制p53功能。DNA损伤后乙酰化p53会破坏p53-SET相互作用并激活p53。
通过甲基化调节p53
Chuikov等（2004）报道SET9（606594）在人细胞的C末端调节区内的lys372处特异性地使p53甲基化。甲基化的p53被限制在核内，修饰使p53稳定。SET9以依赖于p53甲基化位点的方式调节p53靶基因的表达。
黄等（2006）报道SMYD2（610663）使p53中的lys370甲基化。与lys372的甲基化相反，lys370的甲基化通过维持低浓度的启动子相关p53来抑制p53介导的转录调控。siRNA还原SMYD2可增强p53介导的细胞凋亡。SET9介导的lys372甲基化部分通过阻断p53和SMYD2之间的相互作用来抑制SMYD2介导的lys370甲基化。黄等（2006）得出结论，与组蛋白相似，p53既受激活又受赖氨酸甲基化的抑制。
黄等（2007）证明，在人细胞中，组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶LSD1（609132）与p53相互作用，以抑制p53介导的转录激活，并抑制p53在促进细胞凋亡中的作用。他们发现，在体外，LSD1可以去除依赖SMYD2的单甲基化位点K370的单甲基化（K370me1）和二甲基化（K370me2）（Huang等，2006）。但是，在体内，LSD1显示出强烈的逆转K370me2偏好，这是通过独特的甲基转移酶进行的。黄等（2007）得出结论，K370me2在调节p53中的作用不同于K370me1：K370me1抑制p53功能，而K370me2促进与共激活因子53BP1的缔合（605230）。黄等人的观察（2007）显示p53由赖氨酸甲基化和去甲基化动态地调控，并且在单个赖氨酸残基的甲基化状态提供独特的调控输出。
Shi等（2007）显示SET8（SETD8；607240）在人细胞系中单甲基化了p53。这种单甲基化抑制了p53介导的高反应性靶基因的转录激活，例如p21（CDKN1A; 116899）和PUMA（BBC3; 605854），但对弱p53靶点影响很小。SET8的耗竭增强了p53的凋亡和检查点激活功能，而DNA损伤后SET8的表达下调。
MicroRNA对p53的调控
Le等（2009）在斑马鱼和人p53转录物的3个主要UTRs中鉴定了高度保守的miRNA反应元件，并表明MIR125B（见610105）直接与这些元件结合。MIR125B抑制内源性p53的翻译，减少p53靶基因的表达，并抵抗药物诱导的人细胞凋亡。在斑马鱼胚胎中敲低mir125b会导致严重的发育缺陷，尤其是大脑中死细胞的积累，而mir125b的缺失会增加p53蛋白和p53依赖性细胞凋亡。用DNA破坏剂处理斑马鱼胚胎导致mir125b的下调和p53蛋白的快速增加。Le等（2009年） 结论认为，MIR125B在发育和应激反应期间是p53和p53诱导的细胞凋亡的重要负调控因子。
Swarbrick等（2010）在p53转录本的3个主要UTR中鉴定了2个高度保守的推定miR380-5p（MIR380 *; 613654）结合区。通过对小鼠和人类细胞及细胞系的敲低和过度表达研究，他们发现miR380-5p在翻译水平上负调控p53的表达，并抵消了p53在成神经细胞瘤细胞中的凋亡功能。
其他p53调节器
通过免疫沉淀和结合分析，Lu和Levine（1995）显示TAF9（600822）与p53的N末端结构域在与MDM2（164785）相同的位点相互作用。TAF9的抗体抑制p53激活的转录。Lu and Levine（1995）得出结论，p53活性受MDM2和TAF9竞争p53蛋白相同区域的调节。
基于JNK（602896）与p53相关的证据，Fuchs等（1998）试图阐明非活性JNK2在调节p53稳定性中的作用。在未应激的小鼠成纤维细胞中，p53-JNK复合物的量与p53水平成反比。对应于p53上JNK结合位点的肽抑制JNK结合并有效阻断p53的泛素化。同样，缺少JNK结合位点的p53的半衰期比野生型p53长。与p53竞争的JNK关联提高了p53的水平，而JNK磷酸化突变体形式的过表达抑制了p53的积累。分别在细胞周期的G0 / G1和S / G2M期分别发现了JNK-p53和MDM2-p53复合物。Fuchs等（1998） 结论是，JNK是非应激细胞中p53稳定性的MDM2孤立调节剂。
Bernal等（2002）鉴定了securin（PTTG1；604147）是p53的负调节剂。分析表明，p53在体内外均与securin特异性相互作用，并且这种相互作用阻断了p53与DNA的特异性结合并抑制了其转录活性。Securin还抑制p53诱导细胞死亡的能力。用securin转染人非小细胞肺癌细胞会诱导G2中的细胞蓄积，从而补偿了p53转染引起的G2细胞损失。与亲本细胞相比，在缺乏壁挂蛋白的人肿瘤细胞中，p53的凋亡和反激活功能均得到增强。
Zacchi等（2002年）发现，在DNA损伤时，p53与PIN1（601052）相互作用，PIN1 是一种肽基脯氨酰异构酶，可调节参与细胞周期控制和细胞凋亡的蛋白质。相互作用严格取决于DNA损伤诱导的p53磷酸化，并需要ser33，thr81和ser315。结合后，PIN1在p53中产生构象变化，从而增强了其反式激活活性。由于p53无法有效地从MDM2解离，p53的稳定性在经过UV处理的Pin1-/-小鼠细胞中受损。结果，Pin1-/-细胞显示出对DNA损伤的减少的p53依赖性应答，该应答与p53调节的基因的转录激活减少有关。郑等（2002年） 提出了类似的发现，并表明PIN1介导的p53激活需要WW域和PIN1的异构酶活性。
Fernandez-Fernandez等（2005）发现当S100B（176990）和S100A4（114210）以较低的低聚状态暴露时，S100B（176990）和S100A4（114210）结合了p53的C端四聚结构域，从而破坏了p53的四聚结构。S100B还与p53的负调控域和核定位域结合，导致紧密结合。由于p53的转移依赖于其低聚状态，Fernandez-Fernandez等人（2002年）报道（2005）提出S100B和S100A4可以调节p53的亚细胞定位，但是由于它们在结合p53上的差异而对p53在细胞周期控制中的功能有不同的影响。
Barral等（2005）显示，E1BAP5（HNRNPUL1; 605800），一个异质核糖核蛋白家族成员，直接与p53相互作用，并抑制了紫外线照射后p53调控基因的诱导。
通过对转染的HEK293细胞进行免疫共沉淀和下拉分析，然后进行纳米孔光学干涉测量，Sperandio等人（2009）显示，TOE1（613931）与p53的C端四聚结构域相互作用。记者分析发现，这两种蛋白的共表达导致p53诱导的PTEN（601728）和p21启动子的TOE1依赖性增强。Sperandio等（2009年）提出TOE1是p53的核心调节剂。
张等（2013）显示，长的基因间非编码RNA ROR（LINC-ROR; 615173）抑制了人类细胞系中DNA损伤后对细胞p53的诱导，并抑制了p53介导的细胞周期停滞和凋亡。在没有DNA损伤的情况下，ROR对p53几乎没有影响。对p53的ROR抑制取决于ROR与异质核糖核蛋白I（hnRNP I或PTBP1; 600693）的直接相互作用。ROR主要与细胞质中的磷酸化hnRNP I相互作用。敲除ROR可增加DNA损伤诱导的p53表达，而敲除hnRNP I则可减少DNA损伤诱导的p53表达。定性RT-PCR显示p53转录诱导ROR的表达，导致负反馈环。
减数分裂重组激活p53
Lu等人，使用遗传报道分子作为代理来跟踪果蝇中p53网络的体内激活（2010）发现减数分裂重组的过程促使种系中p53的程序性激活。具体而言，由拓扑异构酶Spo11（605114）生成的DNA中的双链断裂激发了功能性p53活性，该活性在减数分裂DNA修复缺陷细胞中得以延长。p53调节网络的这种内在刺激是高度保守的，因为p53的Spo11依赖性激活也发生在小鼠中。Lu等（2010年）得出结论，他们的发现确立了p53在减数分裂中的生理作用，并暗示肿瘤抑制功能可能已从与重组相关的原始活动中选择。
p53在致癌作用中的作用
Chen等（1990）通过用重组逆转录病毒感染细胞，将单拷贝的含有p53 cDNA点突变或野生型版本的外源p53基因引入缺乏内源性p53的人骨肉瘤细胞系。野生型p53的表达抑制了肿瘤表型。在2-等位基因构型中，野生型p53在表型上对突变的p53占优势。
Halevy等（1990）证明p53突变体结合内源性p53的能力不是其致癌潜力的唯一决定因素。他们得出的结论是，参与肿瘤形成过程的p53突变体表现出各种特性，包括功能获得。
在显示出快速生长的肿瘤中，己糖激酶-2（HK2; 601125）被高度表达以促进高速率的葡萄糖分解代谢，从而促进肿瘤的快速增殖。Mathupala等（1997）从AS-30D大鼠肝癌细胞系中克隆了p53，并在p53核心DNA结合结构域的外围鉴定了2个点突变。使用共表达研究，他们表明过度表达的突变体p53显着可复制地激活了HK2启动子并增加了基因表达。这些发现与描述p53对各种基因的反式激活作用的报道相一致（Unger等，1992；Chumakov等，1993；Zhang等，1993）。），但是他们与报道的突变p53在肿瘤细胞中起作用只是相反，该突变p53只能阻止野生型p53反式激活涉及抑制细胞增殖的基因（Fields and Jang，1990 ; Farmer et al.，1992）。
拉曼等（2000年）发现在很大比例的乳腺肿瘤中低的p53 mRNA水平。他们确定了p53启动子中共有的 HOX结合位点，并发现HOXA5的瞬时转染（142952）激活了p53启动子。HOXA5在表达野生型p53的上皮癌细胞中表达，但在缺乏p53的同基因变体中不表达，导致凋亡性细胞死亡。此外，乳腺癌细胞系和患者肿瘤表现出p53和HOXA5 mRNA和蛋白质表达的协调丧失。HOXA5启动子区域在20个p53阴性乳腺肿瘤样本中的16个中被甲基化。拉曼等（2000）得出结论，人乳腺癌中p53表达的丧失可能主要是由于缺乏HOXA5表达。
在人类癌症中经常检测到JAK2的组成性激活（147796）。里德等（2004）发现p53在2种突变型p53和高水平磷酸化JAK2上调蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTPN1; 176885）的人卵巢癌细胞系中重新引入，减少了JAK2酪氨酸磷酸化，并诱导了细胞凋亡。
Insinga等人使用小鼠和人类细胞（2004）显示，急性早幼粒细胞白血病相关的融合蛋白PML / RAR（参见PML; 102578）和PLZF / RAR（参见ZNF145; 176797）直接抑制p53，使白血病细胞能够逃避p53依赖的癌症监测途径。PML / RAR表达导致p53脱乙酰基和不稳定，导致MDM2（164785）介导的p53降解。PML / RAR表达细胞免受p53依赖的基因毒性应激反应的保护取决于野生型PML的存在，这表明PML / RAR是功能获得性突变。
Bartkova等（2005年）表明，在膀胱，乳腺，肺和结肠的人类肿瘤不同阶段的临床标本中，早期前体病变而非正常组织通常表达活化DNA损伤反应的标志物。其中包括磷酸化激酶ATM（607585）和CHK2（604373）以及磷酸化组蛋白H2AX（601772）和p53。在表达不同调节DNA复制的致癌基因后，在培养的细胞中诱导出类似的检查点反应。连同遗传分析，包括等位基因失衡的全基因组评估，Bartkova等（2005年）得出的结论是，在肿瘤发生的早期，在基因组不稳定和恶变之前，人类细胞激活了ATR / ATM调节的DNA损伤反应网络，从而延迟或预防了癌症。破坏该检查点的突变，包括ATM-CHK2-p53途径的缺陷，可能会使细胞增殖，存活，基因组不稳定和肿瘤进展。
Gorgoulis等（2005年）分析了一组保留了野生型p53基因且没有明显染色体不稳定迹象的人肺增生，并发现了DNA损伤反应的迹象，包括组蛋白H2AX和CHK2磷酸化，p53积累，p53结合蛋白1的局部染色（53BP1；605230）和凋亡。癌进展与p53或53BP1失活和凋亡减少有关。在发育不良的痣和人皮肤异种移植物中也观察到了DNA损伤反应，其中增生是由生长因子的过表达诱导的。当DNA复制受到破坏时（常见的脆弱部位），肺部和实验诱发的皮肤增生均在等位基因失衡，易于形成DNA双链断裂。Gorgoulis等（2005）提出，从早期开始，癌症的发展与DNA复制压力有关，这会导致DNA双链断裂，基因组不稳定和p53突变的选择性压力。
藤原等（2005年）短暂阻断p53基因缺失的小鼠乳腺上皮细胞的胞质分裂，从而能够分离二倍体和四倍体培养物。四倍体细胞具有增加的全染色体错聚和染色体重排频率，并且在暴露于致癌物后仅四倍体细胞在体外转化。在没有致癌物的情况下，皮下移植到裸鼠中时，只有四倍体细胞会引起恶性乳腺上皮癌。这些肿瘤都包含许多不可逆的易位，并包含一个包含基质金属蛋白酶（MMP）基因簇的染色体区域的8到30倍扩增，该基因的过表达与人类和动物模型的乳腺肿瘤有关（Egeblad和Werb ，2002年）。藤原等（2005）得出结论，四倍体提高了染色体改变的频率并促进了p53无效的小鼠乳腺上皮细胞的肿瘤发展。
Chen等（2005年）表明，小鼠前列腺中Trp53的条件性失活不能产生肿瘤表型，而长时间潜伏期后，前列腺中的完全Pten（601728）失活会触发非致死性浸润性前列腺癌。令人惊讶的是，Pten和Trp53的联合失活最早在青春期后2周就引发了浸润性前列腺癌，并且在7个月大时总是致命的。急性Pten失活通过体外和体内的p53依赖性细胞衰老途径诱导生长停滞，这可以通过Trp53的联合丧失而得到完全挽救。另外，Chen等（2005年）在早期人类前列腺癌的标本中检测到细胞衰老的证据。他们得出结论，细胞衰老在体内限制肿瘤发生中发挥作用，而p53是Pten缺陷型肿瘤的必不可少的故障安全蛋白。
劳里等（2006）显示，在小鼠和人类的视网膜再生过程中，RB1缺失后，由ARF（参见600160），MDM2，MDMX（602704）和p53 介导的肿瘤监测途径被激活。缺乏RB1的成视网膜细胞经历了p53介导的凋亡，并退出了细胞周期。随后，在肿瘤进展过程中强烈选择扩增MDMX基因和增加MDMX蛋白的表达，作为抑制RB1缺陷视网膜细胞中p53反应的机制。劳里等（2006年）得出结论，在成视网膜细胞瘤中p53途径是失活的，并且这种癌症并非如先前所认为的那样源自内在的抗死亡细胞。
Matoba等（2006年）发现p53调节了呼吸途径和糖酵解途径之间的平衡。他们确定了SCO2（604272），对于调节COX复合物（在真核细胞中使用氧气的主要部位）至关重要，它是这种作用在小鼠和人类癌细胞系中的下游介体。具有野生型p53的人类癌细胞中SCO2基因的破坏概括了p53缺陷细胞表现出的向糖酵解的代谢转换。Matoba等（2006）得出结论，SCO2将p53偶联至线粒体呼吸为Warburg效应提供了可能的解释，其中癌细胞优先利用糖酵解途径产生能量，同时下调其有氧呼吸活性。
文图拉等（2007年）表明恢复内源性p53表达可导致小鼠自发性淋巴瘤和肉瘤消退，而不会影响正常组织。p53恢复的主要结果是淋巴瘤的凋亡和肉瘤中具有细胞衰老特征的细胞生长受到抑制。文图拉等（2007年）得出结论，维持肿瘤需要p53持续失活。
冯等（2007年）发现证据表明，随着年龄的增长，肿瘤发生率增加可能是由于老年人群中p53功能的降低。他们显示，衰老小鼠和年长小鼠脾细胞培养物中对p53辐射的p53反应降低，其中包括p53转录活性降低和p53依赖性细胞凋亡。Atm的功能随着年龄的增长而显着下降，这可能是p53活性降低的原因。降低的p53应答的发作时间与小鼠的寿命有关。寿命更长的小鼠延迟了p53活性降低的发作。
Foo等（2007年）指出，只有大约一半的癌症具有p53功能丧失突变。他们证明野生型p53的凋亡功能是通过与人癌细胞系细胞核中的ARC（NOL3; 605235）结合而失活的。ARC与p53四聚体结构域结合，从而抑制p53四聚体并暴露p53中的核输出信号，从而导致CRM1（XPO1; 602559依赖的p53重定位到细胞质中。敲除乳腺癌细胞中的内源性ARC导致内源性p53自发四聚，核中p53的积累以及内源性p53靶基因的激活。在具有核ARC的原发性人类乳腺癌中，p53几乎总是野生型。相反，几乎所有带有p53突变的乳腺癌都缺乏核ARC。Foo等（2007）得出结论，核ARC在癌细胞中被诱导并且对p53产生负调控。
的癌症基因组图谱研究网络（2008）报道的DNA拷贝数，基因表达，而在胶质母细胞瘤206（DNA甲基化像差的临时综合分析137800）和核苷酸序列改变的胶质母细胞瘤206 91。作者发现，p53本身在35％的肿瘤中显示出突变或纯合缺失，而p53信号在87％的肿瘤中发生了变化，如49％的肿瘤中CDKN2A的纯合缺失或突变，14％的MDM2扩增所证明的那样。 ，并以7％的比例扩增MDM4。
郑等（2008年）表明，在小鼠中枢神经系统中伴随的中枢神经系统特异性p53和Pten缺失产生了一种渗透性急性发作的高级别恶性神经胶质瘤表型，与人类原发性胶质母细胞瘤具有明显的临床，病理和分子相似性。这项基因观察提示了人类原发性胶质母细胞瘤中的TP53和PTEN突变分析，证明了TP53的意外失活突变以及预期的PTEN突变。整合的转录组分析，计算机启动子分析和对鼠神经干细胞的功能研究证实，p53和Pten的双重失活（而非单一失活）可促进具有高更新潜力的未分化状态，并驱动Myc升高（190080）蛋白水平及其相关特征。功能研究证实，增加的Myc活性是神经干细胞分化的障碍，并且增强了p53和Pten（p53-/-Pten-/-）以及由此模型衍生的肿瘤神经球的神经干细胞更新能力。Myc还可以维持p53-/-Pten-/-肿瘤神经球的强大致瘤潜力。这些鼠类模型研究与人类原发性胶质母细胞瘤的确证转录组/启动子研究一起，验证了人类原发性胶质母细胞瘤中常见的抑癌基因突变谱的致病作用，并将Myc确立为p53和Pten协同调控M53的重要靶点。正常和恶性的干/祖细胞分化，自我更新和致瘤潜力。
Junttila等（2010）在由杰克逊（Jackson）等人开发的内源性KRAS的偶发致癌激活（190070）引发的非小细胞肺癌（NSCLC）自发进化的小鼠模型中，模拟了p53修复可能的治疗作用（2001）。出人意料的是，p53修复虽然确实导致高级肿瘤的相对比例显着下降，但却未能诱导已建立肿瘤的显着消退。这是由于仅在每个肿瘤内更具侵略性的肿瘤细胞中p53的选择性激活。p53的这种选择性激活与Ras信号强度的显着上调和致癌信号传感器p19（ARF）的诱导相关（600160）。Junttila等（2010年）得出结论，只有当致癌Ras信号通量超过临界阈值时，才会触发p53介导的肿瘤抑制。重要的是，低水平的致癌性Kras不能参与p53揭示了p53抑制早期肿瘤发展的能力和治疗性p53修复根除癌症的功效的固有局限性。
Feldser等（2010年）表明，已建立的鼠肺肿瘤中p53的恢复会导致明显但不完全的肿瘤细胞丢失，特别是在恶性腺癌中，而不是在腺瘤中。他们将MAPK信号的扩增定义为恶性进展的关键决定因素，也是Arf肿瘤抑制因子表达的刺激剂。在这种情况下，对p53恢复的反应主要取决于Arf的表达。Feldser等（2010年）提出p53不仅通过抑制导致肿瘤进展的改变来限制恶性进展，而且在p53恢复的背景下，p53对增加的致癌信号作出反应以介导肿瘤消退。他们的观察结果强调，低水平的致癌基因活性并未参与p53途径，而低水平的致癌基因活性足以促进肺肿瘤发展的早期阶段。Feldser等（2010）得出的结论是，与肿瘤的发生相反，在肿瘤进展中重要的通路的恢复可能会由于肿瘤细胞群体的阶段异质性而导致肿瘤消退。
Maddocks等（2013）表明人类癌细胞快速使用外源的丝氨酸，丝氨酸剥夺触发丝氨酸合成途径的激活，并迅速抑制有氧糖酵解，导致三羧酸循环的通量增加。瞬态p53-p21（CDKN1A; 116899激活和细胞周期阻滞通过有效地将耗尽的丝氨酸存储区引导至谷胱甘肽合成来促进细胞存活，从而保留细胞的抗氧化能力。缺乏p53的细胞无法完成对丝氨酸耗竭的反应，从而导致氧化应激，活力降低和增殖严重受损。p53在丝氨酸饥饿下支持癌细胞增殖中的作用已转化为体内模型，表明丝氨酸耗竭在p53缺陷性肿瘤的治疗中具有潜在作用。
为了研究表皮遗传学变化与缺乏TP53突变的乳腺癌患者的线粒体DNA（mtDNA）改变之间的关系，Barekati等人（2010）从乳腺癌患者中筛选了三匹配的样本（癌组织，匹配的相邻正常组织和血清样本）中的TP53突变，并分析了p14（ARF）（CDKN2A; 600160），MDM2（164785）的启动子甲基化谱.，TP53和PTEN（601728）基因。他们还分析了mtDNA的变化，包括D环突变和mtDNA含量。在TP53 DNA结合域中未发现突变。p14（ARF）和PTEN甲基化模式的比较显示肿瘤组织中显着的高甲基化水平，而TP53抑癌基因未发生高甲基化。血清中PTEN甲基化的比例显着高于正常组织，并且与肿瘤组织显着相关。mtDNA分析显示D环区域中36％的体细胞突变和91％的种系突变，以及肿瘤组织中mtDNA的大量消耗。此外，匹配血清中的mtDNA含量明显低于正常组织。Barekati等（2010年） 结论认为，高甲基化可能破坏p14（ARF）/ MDM2 / TP53和PTEN调节途径，导致在DNA结合结构域中缺乏TP53突变的乳腺癌患者中p53失活。
Rosenfeldt等人在胰腺导管腺癌（PDAC）的人源化转基因小鼠模型中（2013年）表明自噬在肿瘤发展中的作用与肿瘤抑制因子p53的状态有内在联系。胰腺中含有激活的Kras致癌等位基因的胰腺小鼠（190070）是PDAC中最常见的突变事件，其会发展出少量癌前病变，并随时间随机发展为PDAC。但是，小鼠也缺少必需的自噬基因Atg5（604261）或Atg7（608760））积累了低度恶性的胰腺上皮内瘤样病变，但进展为高等级胰腺上皮内瘤样病变和PDAC受阻。与之形成鲜明对比的是，在含有致癌性Kras且缺乏p53的小鼠中，自噬的丧失不再阻止肿瘤的进展，而是实际上加速了肿瘤的发作，而代谢分析显示葡萄糖的摄取增加和合成代谢途径的富集可以促进肿瘤的生长。Rosenfeldt等（2013）还表明，用自噬抑制剂羟氯喹治疗小鼠可显着加速含有致癌性Kras但缺乏p53的小鼠的肿瘤形成。
Viros等（2014）显示防晒霜（UVA优越，UVB防晒系数（SPF）50）延迟了在黑素细胞中表达BRAF V600E（164757.0001）突变的小鼠中紫外线（UVR）驱动的黑素瘤的发作，但仅提供了部分保护。UVR暴露的肿瘤显示出单核苷酸变体数量增加，Viros等（2014年）在大约40％的案例中观察到Trp53（TP53）突变。TP53是人类非黑色素瘤皮肤癌中公认的UVR靶标，但并未认为在黑色素瘤中起主要作用。但是，Viros等（2014年）结果表明，在小鼠中，突变型Trp53促进了BRAF（V600E）驱动的黑色素瘤形成，而在人体内，TP53突变与UVR诱导的黑色素瘤DNA损伤的证据有关。因此，作者提供了有关将UVR与人类获得性痣联系起来的流行病学数据的机理性见解。此外，他们将TP53 / Trp53确定为与BRAF（V600E）协同诱导黑素瘤的UVR靶基因，从而提供了有关UVR如何促进黑素瘤形成的分子见解。Viros等（2014年）指出，他们的研究验证了公共健康运动，该运动促进了黑素瘤风险个体的防晒保护。
江等（2015年）表明，p53通过抑制SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸逆转运蛋白的关键成分）的表达，抑制胱氨酸的摄取并使细胞对非凋亡形式的细胞死亡铁蛋白增敏。值得注意的是，p53（3KR）是一种乙酰化缺陷型突变体，无法诱导细胞周期停滞，衰老和凋亡，完全保留了调节SLC7A11表达并在活性氧（ROS）诱导的压力下诱导肥大病的能力。对突变小鼠的分析表明，这些非规范性p53活性有助于胚胎发育以及与Mdm2丧失相关的致死性（164785）。此外，SLC7A11在人类肿瘤中高表达，其过表达抑制ROS引起的肥大症，并消除异种移植模型中p53（3KR）介导的肿瘤生长抑制。
朱等（2015）证明p53功能获得突变体与染色质调节基因结合并上调，包括甲基转移酶MLL1（KMT2A; 159555），MLL2（KMT2D; 602113）和乙酰转移酶MOZ（KAT6A; 601408），导致全基因组增加组蛋白甲基化和乙酰化 癌症基因组图谱的分析显示，在功能性患者获得性功能的p53肿瘤中，MLL1，MLL2和MOZ特异性上调，而在野生型p53或p53-null肿瘤中则没有。MLL1的基因敲低或MLL1甲基转移酶复合物的药理抑制显着降低了癌细胞的增殖。朱等（2015年）结论是，他们的研究揭示了具有功能获得性p53的肿瘤进展的新型染色质机制，并提出了设计基于染色质的组合疗法来治疗由普遍功能获得性p53突变驱动的单个癌症的可能性。
Li等（2019）报道肿瘤抑制因子p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过CPS1（608307），OTC（300461）和ARG1（608313）的转录下调，p53在体内外抑制尿素生成并消除氨气，从而抑制了肿瘤的生长。相反，这些基因的下调通过MDM2（164785）介导的机制相互激活p53 。此外，氨的积累引起多胺生物合成限速酶ODC（ODC1；165640）的mRNA翻译显着下降，从而抑制了多胺的生物合成和细胞增殖。Li等（2019）结论是，他们的发现共同将p53与尿素生成和氨代谢联系起来，并进一步揭示了氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用。
Wellenstein等（2019）使用一组针对乳腺癌的16种不同的基因工程小鼠模型，发现了癌细胞固有的p53作为促转移性中性粒细胞的关键调节剂的作用。从机理上讲，癌细胞中p53的缺失诱导WNT 配体的分泌（见164820），该配体刺激肿瘤相关的巨噬细胞产生IL1-β（147720），从而驱动系统性炎症。在p53无效的癌细胞中WNT分泌的药理和遗传学阻滞逆转了巨噬细胞IL1-β的产生以及随后的中性粒细胞炎症，导致转移形成减少。集体，Wellenstein等（2019）证明了癌细胞中p53的丢失，WNT配体的分泌与系统性中性粒细胞增多之间的机制联系，该机制增强了转移进程。Wellenstein等（2019）得出结论，他们的见解说明了乳腺肿瘤的基因组成在决定前转移性全身炎症中的重要性，并为癌症患者的个性化免疫干预策略奠定了基础。
莫里斯等（2019）发现p53重塑癌细胞的新陈代谢，以增强染色质和基因表达的变化，从而有利于癌前细胞的命运。恢复源自KRAS的癌细胞中的p53功能（190070胰腺导管腺癌的）突变小鼠模型导致α-酮戊二酸（α-KG）的积累，α-酮戊二酸的代谢产物也可作为染色质修饰酶子集的专一性底物。p53诱导了具有恶变前分化特征的转录程序，通过添加可渗透细胞的α-KG可以部分概括这种作用。α-KG依赖性染色质修饰5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的水平升高伴随着由p53触发的肿瘤细胞分化，而5hmC下降则表征了从恶性前病变向去分化的恶性病变的转变，这与Trp53的突变有关。通过抑制戊二酸脱氢酶（一种三羧酸循环的酶）来增强p53缺失的胰腺导管腺癌细胞中α-KG的积累，特别是导致5hmC升高，肿瘤细胞分化和肿瘤细胞适应性降低。相反，增加细胞内琥珀酸（α-KG依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂）的水平，会使p53驱动的肿瘤抑制作用减弱。莫里斯等（2019）得出结论，他们的数据表明α-KG是p53介导的肿瘤抑制的效应子，并且p53缺陷型肿瘤中α-KG的积累可以驱动肿瘤细胞分化并拮抗恶性进展。
阿米特（Amit）等人（2020）在口腔癌的小鼠模型中比较了与癌症相关的三叉神经感觉神经元和内源性神经元的转录组，并确定了肾上腺能分化标志。他们表明TP53的缺失通过microRNA miR34a的缺失导致肿瘤相关感觉神经的肾上腺素能转分化（611172）。肾上腺素能受体的感觉去神经支配或药理学阻滞抑制了肿瘤的生长，但先前存在的肾上腺素能神经的化学交感神经切除术并未抑制肿瘤的生长。对口腔癌样本的回顾性分析显示，p53的状态与神经密度有关，而神经密度又与不良的临床结果有关。癌细胞与神经元之间的这种串扰代表了将与肿瘤相关的神经元重新编程为可刺激肿瘤进展的肾上腺素能表型的机制，并且是抗癌治疗的潜在目标。
在胰岛素抵抗中的作用
Minamino等人使用2型糖尿病小鼠模型（2009）发现p53在调节胰岛素抵抗中起作用。热量摄入过多会导致脂肪组织中氧化应激的积累，胰岛素抵抗的发展，p53表达的增加以及促炎细胞因子的产生。对p53的抑制作用明显改善了这些变化，相反，脂肪组织中p53的上调引起炎症反应，导致胰岛素抵抗。
▼ 生化特征
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晶体结构
Cho等（1994）共结晶结合到DNA的p53的核心结构域。他们发现p53的结构是独特的，由一个大的β三明治组成，可充当3个基于环的元件的支架。三明治由2个分别包含4和5个β链的反平行β片组成。第一个环与主沟内的DNA结合，第二个环与次沟内的DNA结合，第三个环紧贴第二个环以使其稳定。Vogelstein和Kinzler（1994）指出，在癌症中最常发生突变的p53残基全部在蛋白质-DNA界面处或附近，而三分之二的错义突变都在3个DNA环中的1个中。
Jeffrey等（1995）报道了p53四聚结构域在1.7埃分辨率下的晶体结构，并描述了四聚体相互作用的物理性质。
Chuikov等（2004）报道了SET9（606594）与p53肽和辅因子产物S-腺苷-L-高半胱氨酸的三元复合物的晶体结构。该结构为SET9识别p53提供了分子基础。
▼ 分子遗传学
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评论
在综述中，Frebourg和Friend（1992）提出了有关P53基因的18个种系突变的信息。突变广泛分布在P53基因上，导致氨基酸残基72和325之间发生变化。
在评论中，Levine等（1991）指出，至少有3个突变“热点”影响p53的残基175、248和273。在273位发现了最高百分比的突变（13％）。
Hollstein等（1991）综述了各种类型的人类癌症中P53进化保守密码子的突变表。结肠癌，脑癌和淋巴样恶性肿瘤的转移占主导地位，而从G：C到T：A的转化是在肺癌和肝癌中观察到的最常见替代。与其他实体瘤相比，食管癌中A：T碱基对的突变更为常见。大肠癌，脑肿瘤，白血病和淋巴瘤的大多数转变都发生在CpG二核苷酸突变热点。肺癌，乳腺癌和食道癌中的G到T转化发生在众多密码子中。在黄曲霉毒素B1（AFB1）和乙型肝炎病毒（HBV）都是癌症危险因素的地理区域人群的肝肿瘤中，大多数突变位于249个密码子的1个核苷酸对处。
在一项综述中，Varley（2003）指出已报道了近250个孤立的种系TP53突变，其中大多数与李-弗劳梅尼综合症（LFS1; 151623）或李- 弗劳梅尼样综合症（151623）相关。他们讨论了突变的范围，突变检测方法，与种系突变相关的肿瘤以及与种系TP53突变患者相关的伦理和临床问题。他们指出，种系TP53突变与癌症之间最显着的关联发生在儿童肾上腺皮质癌（ADCC）的病例中，这在最早的研究中被确定为Li-Fraumeni综合征的组成部分肿瘤。Varley等（1999年）研究发现，未经筛选有家族史的ADCC患儿队列中有80％以上具有种系TP53突变。此外，Varley（2003）研究的一个ADCC案例的所有12个LFS或LFS样家族都有一个种系TP53突变。他们估计TP53突变存在于88％的ADCC病例中。
Li-Fraumeni和Li-Fraumeni综合征
Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种遗传性癌症综合征，其特征是常染色体显性遗传和肿瘤，个体中的多个肿瘤以及多个受影响的家庭成员的早期发作。最常见的肿瘤类型是软组织肉瘤和骨肉瘤，乳腺癌，脑瘤，白血病和肾上腺皮质癌。经典的Li-Fraumeni综合征（LFS1; 151623）被定义为45岁之前患有肉瘤的先证者，并且在45岁之前患有任何癌症，并且在45岁之前又有一个一级或二级亲戚。与45岁以前的任何癌症或任何年龄的肉瘤具有相同的血统（Li等，1988）。Li-Fraumeni样综合征（LFL; 151623）被定义为45岁之前患有任何儿童期癌症，肉瘤，脑瘤或肾上腺皮质肿瘤的先证者，加上同一血统的一级或二级亲属，且在任何年龄均患有典型的LFS肿瘤，以及在60岁之前与任何癌症在同一血统中的一级或二级亲戚（Birch等，1994）。对LFL的限制性较小的定义是在任何年龄的一级或二级亲属中有2种不同的LFS相关肿瘤（Eeles，1995）。大约70％的LFS病例和40％的LFL病例在p53基因中包含种系突变（Bachinski等，2005）。
Malkin等（1990年）检测到所有5个具有Li-Fraumeni综合征的家族中TP53基因的种系突变。
Malkin等（1992年）在59例患有第二原发癌的儿童和年轻人中，有3例的儿童和青壮年中的3例中鉴定出p53基因的种系突变，其家族病史未显示Li-Fraumeni综合征。
Wang等（2013年）报道了李-弗劳梅尼综合征的家庭成员，他们的TP53基因带有种系突变。与非携带者的家庭成员和健康志愿者相比，具有这些突变的家庭成员骨骼肌的氧化磷酸化增加。来自Li-Fraumeni综合征患者的组织样本和该综合征小鼠模型的基础实验研究支持了这种体内线粒体功能增强的发现。Wang等（2013年）得出的结论是，他们的研究结果表明p53调节人类体内的生物能稳态。
肝细胞癌
Hsu等（1991年）分析了p53在中国启东地区肝细胞癌中的突变，该地区是乙肝病毒和黄曲霉毒素B1（AFB1）均是危险因素的高发地区。16个肿瘤中有8个在249位密码子的第三个碱基位置具有点突变（191170.0006）。在诱变实验中，有7个DNA样品的G-to-T转化和第八个DNA样品的G-to-C转化与黄曲霉毒素B1引起的突变一致。在第5外显子，6、8或第7外显子的其余部分未发现突变。这些结果与先前在肺癌，结肠癌，食道和乳腺癌的癌和肉瘤中报道的p53突变形成对比。它们分散在5个进化保守域中的4个中，包括249位密码子。
Bressac等人在撒哈拉以南非洲地区研究肝细胞癌，那里的乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素是危险因素（1991）发现50％的肿瘤中17p染色体的等位基因缺失和P53基因的突变。在5个突变中的4个突变中发现了G-to-T替换，其聚集在249位密码子上。249位密码子的G到T突变导致精氨酸变为丝氨酸（AGG变为AGT）。Bressac等（1991）也鉴定了密码子157中的G至T取代，导致从缬氨酸变为苯丙氨酸（191170.0007）。他们指出，福斯特等（1983）表明黄曲霉毒素B1几乎完全诱导了G-to-T取代（香烟烟雾似乎主要诱发C-A突变，而阳光产生G-A突变，复制错误导致C-T突变。）
根据他们的经验，Patel等人（1992）提出，高和低黄曲霉毒素暴露区域之间arg249-ser突变频率比率的差异不及早期报道所推断的那样明显。Buetow等（1992）得出了类似的结论。
Aguilar等（1993）研究了大鼠肝微粒体激活的AFB1在HepG2系人肝癌细胞中诱使p53的247至250密码子诱变。AFB1在第249位密码子的第三个位置优先诱导C-T转化，但它也诱导了G-T和C-A转化为相邻密码子，尽管频率较低。由于在人类肝细胞癌中未观察到后者的突变，因此可以得出结论，观察到的突变热点是DNA水平的变异性和突变体ser249 p53蛋白的功能改变所致。
为了研究AFB1和第249位密码子的AGG到AGT突变在肝癌发生中的作用，Aguilar等（1994年）检查了TP53在美国，泰国和中国启东的正常肝样本中的突变，在这些样本中，AFB1暴露分别可忽略不计，低和高。arg249-to-ser突变的频率与AFB1暴露水平平行，支持以下假设：AFB1在肝癌发生中具有起因，并且可能在早期起着作用。
成骨肉瘤
增田等（1987年）调查了在手术或外周血中获得的134例人类癌，肉瘤，白血病和淋巴瘤，发现P53基因仅在成骨肉瘤中重排（259500）。在检查的6个成骨肉瘤中有3个发现了这种变化。这些患者中有1位的正常组织的基因未重排，表明已获得肿瘤的遗传异常。基因重排的两个肉瘤表达的p53蛋白水平相对于其他肿瘤有所升高。在3种人类成骨肉瘤细胞系中也发现了P53基因的改变。
罗曼诺等（1989）报道了在人肉瘤细胞系中人P53基因第156位密码子的G-to-C突变，导致了arg-pro-pro替代。
在骨肉瘤中，Mulligan等（1990）检测到纯合子缺失和缺乏p53 RNA表达或p53蛋白异常表达。由于在这些肿瘤中还定义了其他原发性突变，因此他们暗示p53的改变在肿瘤发生中起着进展的作用。尽管在临床相关的肿瘤骨肉瘤中发现这种改变的频率很高，但在26个视网膜母细胞瘤肿瘤中，未发现P53基因发生变化。Mulligan等（1990）得出结论，视网膜母细胞瘤和骨肉瘤可能对启动突变具有共同的要求，而不同的进展突变，即视网膜母细胞瘤中的6p染色体，参与了进展。
使用SSCP分析，Iavarone等人（1992）鉴定了4名多灶性成骨肉瘤患者的肿瘤DNA中的p53点突变，而没有家族性的肿瘤易感性病史。在其中1例患者中检测到种系p53突变，其肿瘤组织显示出残留野生型等位基因的进一步重排。
Toguchida等（1992年）从总共196例肉瘤患者中选择了15例患者中的8例，因为他们患有多种原发癌或有家族癌症，因此鉴定出了生殖系p53突变。其中三名患者没有已知的癌症家族病史，其他五名患者具有不同寻常的个人或家族癌症史。8例患者中有7例为骨肉瘤，第八例为恶性纤维组织细胞瘤。四个突变引起氨基酸取代，而四个引起终止密码子。作者得出的结论是，患有癌症和生殖系p53突变的患者群体似乎比Li-Fraumeni综合征的临床定义所建议的更为多样化。
Smith-Sorensen等（1993）指出，骨肉瘤经常发生在Li-Fraumeni综合征患者和携带突变p53等位基因的转基因小鼠中（Lavigueur等，1989）。Smith-Sorensen等人先前曾使用恒定变性凝胶电泳（CDGE），然后直接测序以鉴定TP53保守结构域II至V的突变（1993）报道了在TP53外显子5至8的经常突变区域中筛选更多密码子和检测编码p53蛋白N端和C端功能域的序列中突变的条件。在检查的28个骨肉瘤中，有6个具有TP53突变，其中2个先前已在骨肉瘤中鉴定出：ser241-phe（191170.0013）和arg282-to-trp（191170.0018）。
横纹肌肉瘤
Mulligan等（1990）研究了241例各种肿瘤患者，发现分别在31例和29例横纹肌肉瘤和骨肉瘤中p53的变化。横纹肌肉瘤中的p53改变包括两个p53等位基因的完全缺失，剩余等位基因有或没有点突变的1个等位基因的完全缺失以及不存在可检测的RNA。
大肠癌
贝克等（1989）得出结论，TP53突变可能与大肠癌有关（114500），可能是由于野生型基因的肿瘤抑制功能失活所致。Monpezat等（1988）发现多倍体结直肠癌的染色体17和18上的等位基因丢失。
Rodrigues等人通过用对p53特异的抗体对原发性大肠癌进行免疫组织学染色（1990）证明了蛋白质的总过度表达在50％的情况下。良性腺瘤均为p53过度表达阴性。通过在6种表达高水平p53的细胞系中进行PCR直接测序和使用PCR对p53 cDNA进行化学错配切割分析，他们显示所有这些均在合成编码突变p53蛋白的mRNA。在p53表达较低的4个细胞系中，有2个仍检测到点突变。在鉴定出特定点突变的7个实例中，有4个发现了arg273-his突变。
小肠腺癌的组织病理学特征与大肠癌相似，并且一种癌的患者被认为有患另一种癌的风险（Neugut和Santos，1993）。惠勒等（2002年）审查了TP53对散发性小肠腺癌的可能贡献。TP53蛋白表达在21例非家族性，非壶腹小肠腺癌中进行了免疫组织化学评估，其中5例（24％）表现出过表达。新井等（1997）以前在15小肠腺癌中的8（53.3％）中证明了TP53的过表达，并在其中的4中发现了错义突变。这项研究和类似的研究导致了惠勒等人（2002年） 提示TP53突变在小肠腺癌的发病机制中起着重要作用。
Liu和Bodmer（2006）分析了56个结直肠癌细胞系中的TP53基因及其蛋白状态，并在43个细胞系中检测到46个突变，其中近一半是截断突变。TP53突变的频率（76.8％）高于通常报道的50％的平均值。在43个突变细胞系中的32个（74％）中可检测到蛋白质产物。尽管只有4个细胞系没有TP53转录本，但是在6个具有截短突变的细胞系和1个具有错义突变的细胞系中均未检测到蛋白质。Liu和Bodmer（2006）提出，即使标准方法无法检测到截短的蛋白，截短的突变也可能具有显性负作用。
McMurray等（2008年）表明，由功能丧失的p53和Ras激活协同控制的大部分基因对于鼠和人结肠细胞的恶性状态至关重要。值得注意的是，在基因扰动实验中发现了24个“合作反应基因”中的14个有助于肿瘤的形成。相反，以非协同方式响应的基因的14个扰动中只有1个具有相似的作用。McMurray等（2008年）得出的结论是，致癌突变对基因表达的协同控制因此成为恶性肿瘤的潜在关键，并为在致癌性功能丧失和突变的下游基因网络中确定干预目标提供了诱人的理由。
Vermeulen等（2013）量化了小鼠肠道中Apc（611731）丢失，Kras（190070）激活和p53突变在肿瘤发展过程中的竞争优势。他们的发现表明，这些突变赋予的命运没有确定性，在发生偏见但仍然是随机事件之后，许多突变的干细胞被野生型干细胞所取代。此外，Vermeulen等（2013年）发现p53突变显示出条件依赖性的优势，尤其是在结肠炎影响的肠道中，在该基因中具有突变的克隆受到青睐。Vermeulen等（2013年） 得出结论，他们的工作证实了肠道组织结构抑制突变谱系积累的观点。
肺癌
由于肺癌经常在17p上显示出杂合性丧失，因此Takahashi等人（2002年）提出（1989）研究了p53基因，发现它在所有类型的人类肺癌中都经常发生突变或失活。遗传异常包括总体变化，例如纯合缺失和大小异常的mRNA，以及各种点或小突变，这些突变改变了人与小鼠之间高度保守的区域中的氨基酸。与正常肺相比，观察到肺癌细胞系中p53 mRNA的表达较低或不存在。Takahashi等人在所有10种小细胞肺癌细胞系和9种非SCLC细胞系中（1989年）发现3种异常并存，包括3p 染色体，13号染色体上的RB（614041）和p53。
Iggo等（1990）提出P53是肺癌中最常见的原癌基因。他们发现了几种从G到T的转化，这些突变导致了进化保守氨基酸的错义变化。
千叶等（1990）在51例早期切除的非小细胞肺癌早期样本中，有23例（45％）发现了p53突变，但在相应的正常肺组织中却没有发现。与其他癌症相比，G to T转换是肺癌中p53突变的常见结果，表明接触了不同的诱变剂。在单变量和多变量分析中，p53突变与年龄较小和鳞状组织学有关。然而，p53突变与肿瘤的分期，淋巴结状态或性别无关，在所有组织学类型的肺癌中均发现。
高桥等（1990）确定内含子点突变是肺癌中P53抑癌功能失活的一种机制。他们确定了第三内含子的剪接受体位点和第七内含子的剪供体位点的点突变，这说明了异常的mRNA剪接。在1例患者中，在源自骨髓转移的肿瘤细胞系和多个肝转移中发现了相同的内含子点突变，但在正常DNA中未发现。
罗斯等（1996）研究了在非小细胞肺癌中注射在β-肌节蛋白启动子控制下的含有野生型p53的逆转录病毒载体的效果。注射后，3例患者发生了肿瘤消退，另外3例患者的肿瘤生长稳定。
消化道恶性程度为1的个体发生第二原发性消化道肿瘤的几率很高。富兰克林等（1997）研究了一个在呼吸上皮中普遍存在增生异常改变但没有明显癌变的个体。该患者为66岁的男性，每年吸烟和慢性阻塞性肺疾病的病史为50包。他的痰细胞学检查显示为中度非典型性。开腹手术后因肠梗阻意外死亡。通过解剖获得气管支气管树并将其包埋在石蜡中，并通过显微解剖分离出支气管上皮细胞。在支气管上皮中，从两个肺中的10个位点中的7个位点中发现了p53基因中一个单一的相同点突变，即G：C向245密码子转化为T：A。上皮细胞中含有p53突变的细胞形态异常，表现为鳞状化生和轻度至中度异型。富兰克林等（1997）假设单个祖先支气管上皮克隆可能扩展到广泛分布的支气管粘膜区域，这是在呼吸道上皮中致癌的一种新机制。
头颈癌
Hollstein等（1990）研究了4种人类食道癌细胞系和14种人类食道鳞状细胞癌，并在2种细胞系和5种肿瘤标本中鉴定了突变的p53等位基因（1个移码和6个错义突变）。所有错义突变都发生在密码子的G：C碱基对处，该密码子与先前在其他癌症中报道的突变相同或邻近。
Chakrani等（1995）研究了来自香港和中国东南部广西省的41例未分化的鼻咽癌原发性肿瘤。发现第4外显子上的4个点突变从175位密码子到177位密码子。
布伦南等（1995）提出了指向烟草和酒精分子靶标的结果，流行病学研究表明这些结果与头颈部鳞状细胞癌有关。他们在42％的患者中发现了P53突变（129个中的54个）；58％的吸烟和抽烟的患者（64个中的37个）；在33％吸烟但戒酒的患者中（39/13）；在既不抽烟也不饮酒的患者中占17％（24个中的4个）。既不喝酒也不吸烟的患者的所有突变都发生在P53基因内含有CpG二核苷酸的位点上（可能代表内源性突变），而吸烟者中只有23％的突变是由这种改变组成的。
Poeta等（2007年）在420例头颈部鳞状细胞癌患者中的224例（53.3％）的肿瘤中发现了TP53突变。与野生型TP53相比，任何TP53突变的存在都与总体存活率降低相关，与破坏性突变的关联甚至更强，而与非破坏性突变的关联则不明显。Poeta等（2007年）将破坏性突变定义为关键DNA结合域（L2-L3区域）内的非保守突变，或任何区域的终止密码子，而非破坏性突变定义为L2-L3区域外的保守或非保守突变，不包括终止密码子。
脑部肿瘤
Chung等（1990）发现人类胶质母细胞瘤（见GLM1，137800）与P53基因突变有发病年龄较早比没有p53突变的肿瘤做了。具有P53突变的患者的平均术后生存时间比没有此类突变的患者的平均生存时间长得多。
Metzger等人在一个家庭中，许多成员死于各种类型的癌症，这与Li-Fraumeni综合征相符（1991）鉴定了一名患有后颅窝恶性室管膜瘤的患者，在种系和肿瘤中均发生了P53基因的cys242-to-tyr突变（C242Y; 191170.0008）。
Schiffer等（1995年）使用SSCP分析5至8号外显子和直接序列分析来寻找30例儿童星形细胞肿瘤中的p53突变。在8个胶质母细胞瘤中有2个在体细胞突变，在9个变性间质性星形细胞瘤中有1个在体细胞突变中发现，而在较良性的细胞性星形胶质细胞瘤中没有发现。
膀胱癌
Sidransky等（1991）确定了18种浸润性膀胱癌中11种的p53改变（109800）。导致单氨基酸替换的点突变存在于10中，而在1中存在24 bp缺失。在所有突变中，除1外，所有突变均与17p等位基因缺失相关，仅使细胞具有p53基因产物的突变形式。使用PCR和寡聚物特异性杂交，在3名接受测试的患者中，尿沉渣中1至7％的细胞中发现了p53突变。
皮肤癌
在一系列的新英格兰和瑞典患者中，布拉什等人（1991）发现24种皮肤浸润性鳞状细胞癌中有14种（58％）的P53基因突变，每个突变都改变了氨基酸序列。3种肿瘤中CC到TT的变化表明了UV光参与这些突变，这仅是由UV诱导的。紫外线也仅在双嘧啶位点发生类似紫外线的突变发生，包括高频率的C-T置换。在内部恶性肿瘤中，p53突变不显示这些紫外线特异性突变。
Dumaz等（1993年）使用RT-PCR和SSCP分析了色素性干皮症患者的40多种皮肤肿瘤，主要是基底和鳞状细胞癌（见278700）。他们发现43个样本中有17个在TP53基因中至少含有1个点突变。所有突变都位于双嘧啶位点，基本上位于CC序列，CC序列是UV诱导的DNA损伤的热点。在CC位点的19个突变中的14个中，发现了由UV引起的病变特有的串联CC到TT过渡。认为该突变是由于未转录的链上残留的未修复的双嘧啶损伤的跨病变合成所致。
Ziegler等（1994）指出皮肤鳞状细胞癌可以分阶段发展：受日晒伤害的表皮，个别的角质形成细胞紊乱。光化性角化病，具有细胞异常分化和增殖的自发性角化斑块；原位癌；皮肤鳞状细胞癌；和转移。他们表明，紫外线辐射诱导的p53突变存在于光化性角化病中，并且存在于90％以上的人类鳞状细胞癌中。小鼠皮肤中的p53失活减少了晒伤细胞（过度暴露于紫外线辐射产生的凋亡性角质形成细胞）的出现。Ziegler等（1994）结论是，皮肤对DNA损伤具有p53依赖性的“组织的守护者”反应，从而使癌前细胞异常中止。如果单个细胞因先前的p53突变而降低了这种反应，则晒伤可以选择将p53突变的细胞克隆扩增成光化性角化病。因此，阳光可以起两次作用：作为肿瘤引发剂和肿瘤促进剂。
DNA损伤的细胞可以修复DNA，也可以通过称为“细胞校对”的p53介导的稳态控制机制消除。通过晒伤细胞（或凋亡性角质形成细胞）形成的紫外线辐射后，消除DNA损伤的细胞被认为对于去除癌前皮肤细胞至关重要。希尔等（1999）证明晒伤细胞的形成依赖于Fas配体（FASL; 134638），一种由DNA损伤诱导的促凋亡蛋白。长期暴露于紫外线辐射导致20只FasL缺陷小鼠中的14只（70％）和20只野生型小鼠中的1只（5％）在表皮中积累p53突变。希尔等（1999年） 结论认为，FASL介导的细胞凋亡对于皮肤稳态是重要的，这表明FAS-FASL相互作用的失调可能是皮肤癌发展的关键。
宫颈和肛门癌
宫颈癌和肛门癌的发展与人类乳头瘤病毒（HPV）（最常见的是HPV16或HPV18）的感染有关（167960）。病毒编码的癌蛋白E6和E7分别与细胞编码的p53和RB形成复合物，可能导致正常由p53和RB产生的负生长控制的丧失（614041）。E6可以指导p53的快速蛋白水解降解，HPV感染后E6的表达很可能是细胞内功能性野生型p53蛋白的损失。克鲁克等（1992）发现HPV阴性宫颈癌的TP53基因具有点突变。他们还表明，野生型p53功能的丧失在肛门生殖器癌症的病理学中至关重要，并且在缺乏介导p53降解的病毒编码E6蛋白的情况下，这种功能丧失是通过体细胞突变发生的。发现HPV阴性子宫颈癌的预后比HPV阳性子宫颈癌的预后差。Kaelbling等（1992）同样在HPV阴性宫颈癌中发现染色体17p和突变体p53的杂合性丧失。
乳腺癌
Borresen等（1991）设计了变性梯度凝胶电泳（DGGE）的一种修饰，称为“恒定变性凝胶电泳”（CDGE），并用它来筛选P53基因的4个保守区域，在该区域中发现了大多数突变。CDGE在32例乳腺癌中的11例中检测到P53突变（114480）。
使用单克隆抗体，Moll等（1992年）证明27种乳腺癌中有10种（37％）表现出染色模式，这表明p53蛋白仅限于细胞质且不存在于细胞核中。在8例（30％）中，癌细胞核显示高水平的P53，而在9例（33％）中，完全没有染色。用细胞质染色对样本中的P53 cDNA进行测序后，发现7例中的6例仅显示野生型p53等位基因。SSCP确定了第八例为野生型。相反，含有核p53的样品包含多种错义突变和无义突变。缺乏可检测的p53染色的肿瘤具有野生型核苷酸序列。一例正常泌乳的乳腺组织也显示出强烈的细胞质染色和核保留。Moll等（1992）得出结论，某些乳腺癌通过将蛋白质隔离在细胞质中而不是作用于细胞核，从而使p53的抑癌活性失活。在正常的哺乳期乳腺组织中检测到细胞质p53，表明该机制可在特定的生理情况下使用，以允许瞬时细胞增殖。Moll等（1992）将这种现象称为核排斥。
Borresen等（1992）报告了在家族性乳腺癌病例中TP53基因的种系arg181-his（R181H）突变。但是，一位患有乳腺癌和结肠癌的姐妹没有遗传突变，而另一位患有乳腺癌和霍奇金病的姐妹遗传了突变，但是突变体等位基因在乳腺肿瘤中体细胞丢失，这表明第181位密码子的突变不起作用。为癌症。在将突变型TP53转染到恶性细胞中后，Frebourg等人（1992）发现它的行为像野生型TP53。Frebourg等（1992）强调了对肿瘤抑制基因的种系突变进行遗传或生物学分析的重要性，以此作为咨询癌症风险的先决条件。
Patocs等（2007）假设TP53的突变失活和肿瘤微环境基质细胞的基因组改变有助于临床结果。他们对来自43例遗传性乳腺癌患者的BRCA1（113705）或BRCA2（600185）分离出的肿瘤上皮和基质细胞中的DNA进行了杂合性丧失和等位基因失衡的TP53突变分析和全基因组分析）突变和175例散发性乳腺癌患者。TP53突变与遗传性和散发性乳腺癌中杂合性的丧失和等位基因失衡的增加相关，但是与散发性肿瘤患者相比，遗传性疾病患者的样本突变频率更高。遗传性乳腺癌的基质细胞中只有1个微卫星基因座与TP53突变有关，而散发性乳腺癌的细胞中有66个这样的基因座。散发性乳腺癌的基质而非上皮中的体细胞TP53突变与区域淋巴结转移有关（P = 0.003）。与散发性肿瘤的基质中杂合性丧失和等位基因失衡增加有关的一组特定的5个基因座与不存在TP53突变的淋巴结转移有关。在遗传性乳腺癌中，未发现任何临床或病理特征与体细胞TP53突变之间的关联。几位作者对以下发现提出异议Patocs等（2007年）基于他们自己的研究（Campbell等人，2008年），与已知的p53突变数据库（Zander和Soussi，2008年和Zalcman等人，2008年）进行比较，或选择患者群体（Roukos，2008年）。
白血病和淋巴瘤
Felix等（1992年）使用SSCP分析研究了10个有多名白血病患者的家庭的P53基因。诊断包括急性和慢性白血病和霍奇金病。Felix等（1992）得出结论，p53突变不是导致家族性白血病遗传易感性的主要事件。
Felix等（1992）使用RNase保护试验和SSCP分析检查了25例小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）的原发性淋巴母细胞中的p53基因。在25的4中，发现了p53突变。在与Li-Fraumeni综合征相符的1个家系中，发现了第272位密码子从缬氨酸到亮氨酸的G-T转化。先证者死于ALL所有19岁。
虽然恶性淋巴瘤已被描述为在李弗劳明综合征，瘤形成的频谱的一部分Potzsch等（1999年）发现在12名有淋巴瘤和/或异时性淋巴瘤家族史的淋巴瘤患者中，未见p53基因突变。结果表明，在LFS的临床范围之外，体液性p53突变在淋巴瘤患者中很少见。
Wong等（2015）对22例与治疗相关的急性髓细胞性白血病（t-AML）患者的基因组进行了测序，结果表明，t-AML和从头开始，体细胞单核苷酸变体的总数和与化疗相关的转化百分比相似AML，表明以前的化疗不会诱导全基因组DNA损伤。Wong等（2015年）确定了4例t-AML / t-MDS，其中在诊断时发现的确切TP53突变在t-AML发生前3至6年的动员白血球或骨髓中也以较低的频率（0.003-0.7％）出现/ t-MDS，包括2例在任何化疗前均检测到相关TP53突变的病例。此外，功能性TP53突变被确定在健康的天真的化学疗法的老年人的小群外周血细胞中。最后，在同时含有野生型和Tp53 +/-造血干/祖细胞（HSPCs）的小鼠骨髓嵌合体中，Tp53 +/- HSPCs在暴露于化学疗法后优先扩张。Wong等（2015年）结论是，这些数据表明细胞毒性疗法不能直接诱导TP53突变。相反，他们支持一种模型，其中带有与年龄相关的TP53突变的稀有HSPC对化疗具有抗药性，并在治疗后优先扩张。建立的HSPC克隆中TP53突变的早期获得可能是导致t-AML / t-MDS患者常见的频繁的细胞遗传学异常和对化学疗法的不良反应的原因。
转移癌
罗宾逊等（2017）对500名成年转移性实体瘤患者进行了全外显子和转录组测序，这些患者具有不同的血统和活检部位。在转移癌中体细胞改变最普遍的基因包括TP53，CDKN2A（600160），PTEN（601728），PIK3CA（171834）和RB1（614041）。推测的致病种系变异存在于12.2％的病例中，其中75％与DNA修复缺陷有关。RNA测序补充了DNA测序，以鉴定基因融合，途径激活和免疫谱。
骨髓衰竭综合症5
Toki等人 在2例骨髓衰竭综合征5（BMFS5; 618165）无关患者中发现了这一点（2018）在TP53基因中鉴定了de novo杂合突变（191170.0043和191170.0044）导致相同的蛋白质截短，从C末端（Ser362AlafsTer8）丢失了32个残基。通过外显子组测序发现突变，并通过Sanger测序证实。体外功能表达研究表明，与对照相比，两个TP53突变体均具有增加的转录活性。表达CRISPR / Cas9的C末端截短的TP53的人诱导多能干细胞显示出下游TP53靶标的表达显着升高，以及红系分化受损。这些发现表明p53功能增强而不是功能丧失是表型的原因。斑马鱼中C端截短的tp53的表达导致发育缺陷，具有严重的形态学异常，红血球生成减少和致死率增加。Toki等（2018）指出，具有动物的小鼠模型缺乏Tp53的C末端表现出相似的异常现象（Simeonova等，2013 ; Hamard等，2013）。
类风湿关节炎
Firestein等（1997）提出，由局部氧化损伤引起的遗传变化是一种永久改变或烙印类风湿关节炎滑膜细胞的机制（RA；180300）。相反，在骨关节炎滑膜样品中未观察到TP53突变。Yamanishi等人使用显微解剖的RA滑膜组织切片（2002年）观察到大量的TP53过渡突变特征的氧化应激引起的DNA损伤。TP53突变，以及TP53 mRNA表达，主要位于滑膜内膜衬而不是亚衬（P小于0.01）。TP53突变体亚克隆的簇在一些显微切割区域中观察到，表明寡克隆扩增。因为表达了IL6基因（147620）受野生型p53（Yaninishi等人）调控（2002）定量了在显微组织中的IL6 mRNA表达。与低突变样品相比，高TP53突变率的区域包含大量的IL6 mRNA（P小于0.02）。山西等（2002年）得出结论，TP53突变是由炎症性氧化应激在RA滑膜组织中诱导的。就像在阳光暴晒的皮肤和发炎的结肠上皮中一样，该过程为某些突变克隆提供了选择性的生长优势。相对较低百分比的含有TP53突变的细胞可能会影响邻近细胞并通过精心设计促炎细胞因子来增强炎症。
多态性
阿拉等（1990）报道了p53中pro72-arg（P72R；191170.0005）多态性。Dumont等（2003年）发现，在每种诱导型细胞系和具有内源性p53纯合子的细胞中，R72的凋亡能力都比P72高15倍。有关P72R多态性的更多信息，请参见191170.0005。
野生型p53在47号密码子（P47）处具有脯氨酸，可作为p38 MAPK（MAPK14; 600289）磷酸化ser46的识别位点，从而增强细胞凋亡的诱导作用。但是，由于C-to-T SNP的缘故，只有不到5％的非洲裔美国人的丝氨酸处于47号密码子（S47）。Li等（2005）显示p53的S47变体是p38 MAPK磷酸化的较差的底物，与野生型p53相比，导致诱导凋亡的能力降低多达5倍。在转染的人类细胞中，这种诱导凋亡的能力下降伴随着反式激活p53AIP1（605246）和PUMA（BBC3; 605854）的能力下降，而其他p53靶基因却没有。
耐药性
Aas等（1996年）提供了数据，将P53基因的特定突变与对阿霉素治疗的主要耐药性以及乳腺癌患者的早期复发联系起来。L2结构域（163至195位密码子）和L3结构域（256至236位密码子）含有锌指序列，并参与p53 DNA结合功能。在研究的63位患者中，有11位具有影响L2和/或L3的突变。阿霉素治疗期间11例影响L2 / L3突变的患者中有4例逐渐恶化，而52例无突变或突变不影响L2 / L3结构域的患者中有2例变得更糟。进行性疾病患者的P53突变均影响L3结构域。在8例L3突变患者中，有4例对蒽环类药物治疗表示主要耐药。Aas等（1996） 报告指出，在大多数情况下，最初对原发化学疗法有反应的，影响锌结合域的P53突变患者在3个月内疾病复发。
Yu等（2002）报道，带有源自p53-/-HCT116人结肠直肠癌细胞的肿瘤的小鼠对抗血管生成联合疗法的反应比带有源自于p53 + / + HCT116细胞肿瘤的小鼠的反应更弱。他们得出的结论是，降低肿瘤细胞对血管依赖性的遗传改变会影响肿瘤对抗血管生成治疗的反应。
p53和INK4A / ARF（600160）突变部分通过禁用凋亡来促进肿瘤发生和耐药性。Schmitt等（2002年）表明，原发性鼠淋巴瘤通过参与由p53和p16（Ink4a）控制的衰老程序对化学疗法作出反应。因此，具有p53或Ink4a / Arf突变的肿瘤，但不是仅缺少Arf的肿瘤，对体内环磷酰胺治疗的反应较差。此外，携带Bcl2的肿瘤（151430介导的细胞凋亡阻滞经历了药物诱导的细胞停滞，涉及p53，p16（Ink4a）和衰老标记物的积累，它们通常在进展至末期时获得p53或Ink4a突变。带有能够诱发药物性衰老的肿瘤的小鼠的预后要好于那些具有衰老缺陷的肿瘤的小鼠。Schmitt等（2002年）得出结论，细胞衰老有助于体内治疗的结果。
体细胞突变的机制
Cooper和Youssoufian（1988） 指出了胞嘧啶甲基化在CpG二核苷酸中引起孟德尔疾病的种系突变中的作用。Rideout等（1990）强调了5-甲基胞嘧啶对导致人类疾病特别是肿瘤发生的体细胞突变的贡献。他们认为多达43％的P53体细胞突变（在肿瘤中观察到的21种突变中有9种）可能是由于5-甲基胞嘧啶的存在。Rideout等（1990）指出CpG占P53双链编码序列的3.5％，可能贡献了多达43％的点突变，每个点突变都是从5-甲基胞嘧啶向胸腺嘧啶的转变（或相应的转变）从鸟嘌呤到腺嘌呤）。
Krawczak等（1995）比较了在955种癌症中检测到的体细胞TP53单碱基对取代的光谱与279种不同人类基因（TP53除外）中的2224种不同种系突变的光谱，据报道是遗传病的原因。比较结果表明，不考虑可能由外源诱变剂作用而导致的TP53突变的相对较小部分（12％），在两个数据集中，单个碱基对取代的相对比率和最近邻光谱均相似。这种相似表明，癌症相关的体细胞TP53突变的很大一部分是由内源性细胞机制引起的。但是，在肿瘤和遗传疾病之间，对特定突变类型进行临床观察的可能性有所不同，当考虑到所得氨基酸取代的化学性质时。这一发现与进化保守残基突变的观察可能性相比高出6倍，这一发现认为选择是确定哪些TP53突变与人类癌症相关的关键因素。
由于卷烟烟雾中的致癌物（例如苯并（a）py）与肺癌的发生有关，因此，Denissenko等人（1996）研究了苯并（a）二醇环氧化合物（BPDE）加合物的形成与P53突变之间的关系（BPDE是苯并（a）re的最终致癌代谢产物。）用BPDE处理HeLa细胞和正常支气管上皮细胞，孤立DNA，并用大肠杆菌的UvrABC核酸酶复合物在修饰碱基的位点切割。他们使用P53寡核苷酸引物修饰了连接介导的PCR（LMPCR），绘制了BPDE加合物沿P53基因的分布图。他们还检查了分离的基因组DNA。Denissenko等（1996）157、248和273位密码子在鸟嘌呤位置显示出强而选择性的加合物形成。他们指出，这些位置是人类肺癌的主要突变热点，并指出突变热点和加合物热点的重合表明苯并（a）py代谢物或与结构相关的化合物参与人肺组织的转化。
为了研究潜在的BPDE结合选择性的机制，Denissenko等。等（1997）将加合物定位在含有基因组P53序列的质粒DNA中。他们发现，当CpG序列中的胞嘧啶通过CpG特异性甲基化酶SssI转化为5-甲基胞嘧啶，并且随后用BPDE处理DNA时，就会产生与所有CpG都甲基化时在基因组DNA中观察到的相似的加合物热点。 。上在CpG位点也被记录与PGK1基因的序列BPDE加合物形成的5-甲基胞嘧啶的甲强阳性效果（311800）来自活跃或不活跃的人类X染色体，并具有不同的甲基化模式。这些结果表明，甲基化的CpG二核苷酸除了是内源性致突变因子外，还可以代表外源性化学致癌物的优先靶标。
血色素沉着病（HFE; 235200）和威尔逊病（WND; 277900）分别以铁和铜在肝中的过量沉积为特征，产生氧化应激并增加患肝癌的风险。侯赛因等（2000）研究了来自WND和HFE患者的非肿瘤肝组织中p53突变等位基因的频率。与正常对照组的肝脏样本相比，在249位密码子处从G：C到T：A的转换频率更高（请参阅191170.0006），并且在WND病例的肝脏组织中发现在250位密码子处发生了C：G到A：T的转变以及C：G到T：A的转变，并且在249位密码子处G：C到T：A的转变频率也更高在血色素沉着病病例的肝组织中发现。这些结果与以下假设相符：在血色素沉着病和WND中铁和铜超负荷产生氧/氮物质和不饱和醛会导致p53基因突变。
Boettcher等（2019）使用CRISPR-Cas9产生了最常见的TP53错义突变的等基因人类白血病细胞系。功能，DNA结合和转录分析显示功能丧失，但没有功能获得作用。对p53单氨基酸变体的全面突变扫描表明，DNA结合域中的错义变体发挥了显性负效应。在小鼠中，p53错义变体的显性负性作用赋予造血细胞DNA损伤选择性的优势。急性髓细胞性白血病患者的临床结局分析表明，没有证据表明TP53错义突变会增加功能。Boettcher等（2019） 得出结论，显性负效应是骨髓恶性肿瘤中TP53错义突变选择的主要单位。
突变检测
Tonisson等（2002年）描述了一种基于阵列引物延伸的TP53基因测试，作为研究和临床应用中DNA序列分析的准确而有效的工具。
变异数据库
Hollstein等（1996年）更新了人类肿瘤和细胞系的p53基因中点突变的列表，这些突变是根据文献汇编的，并可以通过EMBL数据库中的文件服务器以电子方式获得。1995年7月，数据库包含了近4,500个突变的记录。在他们的图1中，他们绘制了自1989年以来数据库中突变的增长图。数据可从欧洲生物信息学研究所（EBI）网络服务器获得。
Beroud等（1996年）描述了可用于MS-DOS和Macintosh平台的p53基因突变的软件和数据库。截至1995年9月，他们的数据库包含4,200多个突变。
De Vries等（1996）描述了p53突变的数据库。
Hainaut等。Hollstein等人（1997年）报道了法国里昂国际癌症研究机构（IARC）维护的p53突变数据库（1996）。当前版本包含有关5,091个已发布突变的记录，并有望在1997年1月版本中超过6,000个标记。
Hernandez-Boussard等（1999）指出，IARC数据库包括p53体细胞突变（超过10,000个条目），p53生殖系突变（144个条目）和p53多态性（13个条目），并将体细胞突变组织到关系数据库中。数据库中包括有关个体特征和致癌物暴露的注释以及基于国际肿瘤疾病分类（ICD-O）的病理学分类。另外，已经开发了几种接口来分析数据，以产生突变光谱，密码子分析或具有蛋白质三级结构的突变的可视化。
Olivier等（2002年）提供了对IARC TP53数据库的更新。增加了对患者的更详细注释，包括致癌物暴露，病毒感染和遗传背景。
Beroud和Soussi（2003）描述了在法国蒙彼利埃维护的UMD-p53数据库的开发。Soussi等（2005）指出，该数据库中已经描述了1,500多个不同的TP53突变体。突变体的频率高度异质，发现11个热点突变体超过100倍，而306个突变体仅发现一次。Soussi等（2005）通过测试代表点突变引起的所有可能的氨基酸取代的TP53突变体，证明了在反式激活活性丧失方面的高度多样性。尽管最常见的TP53突变体明显丧失了反式激活活性，但50％以上的稀有TP53突变体却表现出明显的活性。
▼ 其他功能
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绒毛膜癌
Patrier-Sallebert等（2015）报道了妊娠绒毛膜上皮癌（CC），其在一名患有Li-Fraumeni综合征的男性患者的女性伴侣中发展（LFS1; 151623）；CC携带了最初在该LFS患者中检测到的种系TP53突变。作者随后确定了78名父亲，他们是TP53生殖系突变的携带者。在213个相应的怀孕中，Patrier-Sallebert等人（2015）发现女性伴侣中还有另外2例妊娠CC，估计妊娠CC发生在TP53突变携带者女性伴侣中的分娩率约为1％。
多能干细胞中的突变
Merkle等（2017）对140个孤立的人类胚胎干细胞系的外显子组进行了测序，包括准备用于潜在临床用途的26个系，并鉴定了5个无关的人类胚胎干细胞系，它们在TP53基因中带有6个突变。突变为显性负突变，是人类癌症中最常见的突变。Merkle等（2017）研究人员发现，在标准培养条件下，TP53突变体的等位基因分数随传代次数的增加而增加，表明该突变体具有选择优势。然后，作者从117个人类多能干细胞系中提取了已发表的RNA测序数据，并观察到另外9个TP53突变，所有这些突变均导致DNA结合域的编码发生变化。在3个品系中，等位基因分数超过50％，表明由于TP53位点杂合性的丧失而产生了额外的选择性优势。Merkle等（2017） 结论是，由于在大多数应用中可能不注意多能干细胞中与癌症相关的突变的获取和扩展，因此在临床使用前应对人多能干细胞及其分化的衍生物进行仔细的遗传鉴定。
▼ 动物模型
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Donehower等（1992）发现缺乏1个或两个p53等位基因的小鼠发育正常，但是自发性肿瘤，特别是淋巴瘤和肉瘤，发生频率很高。
Kemp等（1994）报道，单剂量4 Gy辐射显着降低了p53杂合小鼠的肿瘤发展潜伏期。这些肿瘤中其余野生型等位基因的遗传改变模式与相似小鼠的自发性肿瘤的遗传改变模式大不相同，这表明p53本身可能已经成为辐射诱导的改变的靶标。断奶前p53无效小鼠以较低剂量（1 Gy）辐射也显着降低了肿瘤潜伏期，这表明辐射诱发的恶性肿瘤还涉及其他遗传靶标。
仅在25％至33％的肝细胞癌病例中发现了p53基因突变，并且大多数肝细胞癌病例与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染有关。上田等（1995）他开发了一种转基因小鼠模型，其中单个HBV基因产物HBx转录反式激活蛋白的表达导致肝脏进行性肿瘤改变。肿瘤的发展与p53与细胞质中HBx的结合以及p53进入细胞核的完全阻断密切相关。对肿瘤DNA的分析显示，只有一小部分晚期肿瘤中存在p53突变，这表明p53突变不是肿瘤的原因，但可能有助于肿瘤的进展。缺乏p53基因的转基因小鼠与野生型同窝动物没有区别，除了肿瘤形成的早期发作。
Sah等（1995年）发现可变百分比的p53缺乏动物表现出中脑运动，这是一种神经管缺陷，与出生后的生存不相容。
DNA损伤被认为是由多种药物和环境化学物质（统称为异种生物）引起的致畸作用。Nicol等（1995）假设p53缺乏可能会增加对化学致畸作用的敏感性。为了检验这一假设，他们选择了已知的致畸剂苯并[a] py，并测试了其对怀孕的杂合性p53缺陷小鼠的作用。这类小鼠的胚胎毒性和致畸性比正常p53对照高2至4倍。杂合子和纯合子p53缺陷的胚胎，反映子宫内死亡的胎儿吸收分别增加了2.6倍和3.6倍。Nicol等（1995） 结论是p53是重要的致畸抑制基因，可保护胚胎免受DNA破坏性化学物质和发育氧化应激的影响。
中村等（1995）生成了在晶状体中表达野生型人p53的转基因小鼠，该组织完全由上皮细胞组成，分化为细长的纤维细胞。这些小鼠由于出生后不久发生的纤维形成缺陷而发展为小眼症。观察到未能进行适当分化的凋亡细胞。在携带野生型人p53和缺乏野生型功能的突变型人p53的双转基因小鼠中，恢复了正常的晶状体表型。中村等（1995）得出结论，正常组织分化需要p53表达的适当平衡。
XRCC4（194363）参与DNA双链断裂修复和V（D）J重组。Xrcc4-/-小鼠死于胚胎发育晚期，具有广泛的神经元凋亡和停滞的淋巴细胞发育。高等（2000）生成了既缺乏Xrcc4和p53的小鼠，又发现p53缺乏症拯救了Xrcc4缺乏症的几个方面，包括胚胎致死率，神经元凋亡和受损的细胞增殖。但是，p53缺乏不能挽救受损的V（D）J重组或淋巴细胞发育。缺乏Xrcc4和p53的小鼠在出生后第6周之前看起来都是健康的，但是大多数都死于前B细胞淋巴瘤，其染色体易位与扩增的Myc癌基因（190080）和IgH基因座相关（参见147100））序列。高等（2000）得出结论，Xrcc4-/-小鼠神经元凋亡和细胞增殖缺陷的增加是由对未修复的DNA损伤的p53依赖性反应引起的。
Marino等（2000）通过有条件地使小脑外部颗粒层（EGL）细胞中的Rb和p53失活，生成了髓母细胞瘤（155255）的小鼠模型。Rb在p53无效背景下的失活产生了小鼠，这些小鼠发展出具有小脑髓母细胞瘤典型特征的小脑高度侵袭性胚胎肿瘤。这些肿瘤早在分子层外表面的7周龄就被鉴定出来，与EGL细胞在发育过程中的位置相对应。
老年人维持较高的上皮癌发病率，而具有常见肿瘤抑制基因突变的小鼠通常会发展成软组织肉瘤和淋巴瘤。Artandi等（2000）发现衰老的端粒酶（TERC; 602322）缺陷的p53突变小鼠中的端粒磨损通过融合桥断裂的过程促进了上皮癌的发展，导致形成复杂的不可逆易位，这是人类癌症的经典细胞遗传学特征。
Jimenez等（2000）产生了小鼠，其小鼠具有Trp53基因的等位基因，其编码leu25和trp26的变化，是转录反式激活和与Mdm2结合所必需的残基（164785）。突变型Trp53表达丰富，其水平不受DNA损伤的影响，并组成性结合DNA。然而，它显示了细胞周期调节和凋亡的缺陷。突变基因和不含Trp53的小鼠胚胎成纤维细胞都容易被癌基因转化，相应的小鼠也容易出现肿瘤。Jimenez等（2000）得出结论，小鼠中Trp53介导的肿瘤抑制需要Trp53反式激活结构域。
Reilly等（2000）描述了星形细胞瘤的小鼠模型，涉及Nf1（613113）和Trp53的突变。由于NF1基因突变而患有神经纤维瘤病1的人患视神经胶质瘤，星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的风险增加。TP53经常在星形细胞瘤的一个子集中发生突变，该子集在年轻时发展并缓慢发展为继发性胶质母细胞瘤。Reilly等人开发的小鼠模型（2000年）显示了从低度星形细胞瘤到多形性胶质母细胞瘤的一系列星形细胞瘤阶段，他们认为这可以准确地模拟涉及TP53缺失的人类继发性胶质母细胞瘤。
琼克斯等（2001）开发了在包括乳腺上皮在内的各种上皮组织中失活的Brca2（600185）和/或p53的条件突变体。尽管携带条件性Brca2等位基因的小鼠中未出现肿瘤，但携带条件性Brca2和Trp53等位基因的雌性小鼠经常发生乳腺和皮肤肿瘤。1个野生型Brca2等位基因的存在导致肿瘤形成明显延迟；野生型Brca2等位基因的丢失发生在这些肿瘤的子集中。琼克斯等（2001年）得出结论，BRCA2和p53的失活结合以介导乳腺肿瘤发生，并且p53途径的破坏在与BRCA2相关的乳腺癌中至关重要。
泰纳（Tyner）等人（2002年）无意中生成的小鼠与p53的前6个外显子缺失，导致能够编码C端p53片段的截短RNA的表达。他们将有缺陷的p53等位基因称为“ m”等位基因。泰纳（Tyner）等人（2002年）无法识别任何p53 m蛋白，但突变等位基因赋予表型与激活的而不是灭活的p53一致。与野生型同窝仔相比，突变型（p53 + / m）小鼠对自发性肿瘤的抵抗力增强，并且表现出早期衰老的表型。含有p53温度敏感突变等位基因的第二代转基因小鼠也表现出早期衰老表型。泰纳（Tyner）等人（2002年）得出结论，p53在调节机体衰老中起作用。
Garcia-Cao等（2002）开发了携带大基因组转基因形式的p53基因超数拷贝的小鼠。除2个内源性等位基因外，携带p53转基因等位基因的小鼠对DNA损伤的反应增强，并且与正常小鼠相比，受到了明显的癌症保护。
朱等（2002）报道，缺乏p53和非同源末端连接（NHEJ）的小鼠死于pro-B细胞淋巴瘤，其特征在于复杂的易位携带了共同扩增的Myc和IgH序列，他们阐明了引起这些易位的分子机制。
Trp53的删除极大地加速了Myc诱导的淋巴瘤的形成，导致高度散播的疾病（Schmitt等，2002）。为了确定RNA干扰（RNAi）介导的Trp53抑制是否可以产生相似的表型，Hemann等人（2003）（2003年）将Trp53短发夹RNA（shRNA）引入转基因E-mu-Myc转基因小鼠的造血干细胞中，并监测接受致死剂量照射的受体的肿瘤发作和整体病理。不同的Trp53 shRNA在体内产生不同的表型，从良性淋巴样增生到高度弥散的淋巴瘤，与E-mu-Myc转基因小鼠中的Trp53-/-淋巴瘤发生平行。在所有情况下，疾病的严重程度和类型与特定的shRNA抑制p53活性的程度有关。
橄榄等（2004）将结构突变体arg172（R172H）和接触突变体arg270（他（R270H））工程化为小鼠的内源性p53基因座。所述突变对应于人中的密码子175（191170.0030）和273（191170.0020）。p53 R270H / +和p53 R172H / +小鼠是Li-Fraumeni综合征的模型，并形成了不同于p53 +/-小鼠的等位基因特异性肿瘤光谱。与p53-/-小鼠相比，p53 R270H /-和p53 R172H /-小鼠出现了新型肿瘤，包括多种癌和更常见的内皮肿瘤。在衍生自p53 R270H / +和p53 R172H / +小鼠的原代细胞中观察到了随等位基因和功能而变化的显性作用。橄榄等（2004年） 结论认为，在生理控制下表达的点突变p53等位基因具有增强的致癌潜力，而不仅仅是p53功能的丧失。
Lang等（2004）生成了带有R172H突变的小鼠。p53 + / R172H小鼠显示出与p53 +/-小鼠相似的肿瘤谱和存活曲线，但来自p53 + / R172H小鼠的肿瘤转移频繁。来自p53 R172H / R172H小鼠的胚胎成纤维细胞显示出增强的细胞增殖，DNA合成和转化潜力。在小鼠肿瘤细胞系中，含有R172H的p53结合了p63（TP63; 603273）和p73（TP73; 601990），并且p53和p73在p53-/-细胞中的下调增加了转化能力，并使DNA合成重新启动至p53 R172H / R172H中观察到的水平细胞。
Terzian等（2008）显示，纯合R172H突变的小鼠在正常细胞中具有不稳定的突变体p53，而在某些但不是全部肿瘤中具有稳定的突变体p53。Rb肿瘤抑制途径成员Mdm2或p16（Ink4a）的缺失可稳定p53突变体并导致更早的肿瘤发作年龄，功能获得性转移表型和Rb途径的缺陷。另外，电离辐射稳定了野生型和突变型p53。Terzian等（2008年）得出结论，突变体p53的稳定是其获得功能表型的前提。
Sablina等（2005）发现每日饮食补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸的Trp53-null小鼠减少了发生淋巴瘤的动物的数量。
Erker等（2005年）表明，用硝酰抗氧化剂tempol（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基）治疗p53缺陷小鼠会导致寿命小幅但显着（25％）的增加。延长了肿瘤发生的潜伏期，表明现有的氧化应激和损伤可能对tempol的化学预防作用不是必需的。p53缺陷小鼠对潜伏期的影响相对较小，并且发现tempol介导的对氧化损伤的抗性是p53依赖性的，这表明p53在tempol的化学预防作用中具有更直接的作用。Tempol处理可特异性增强p53的丝氨酸18磷酸化，但不增强γ-H2AX（H2AFX; 601772）和p21（CDKN1A; 116899））在体外以p53依赖性方式在原代胸腺细胞中表达。PI3K（见171834）家族成员的抑制作用表明SMG1（607032）负责tempol介导的p53丝氨酸18磷酸化的增强。Erker等（2005）提出，tempol的化学预防作用可能不仅是由于氧化应激和损伤的减少，还可能与包括p53途径激活在内的氧化还原介导的信号功能有关。
使用Christophorou等人开发的敲入小鼠模型（2005），其中p53的状态可以在体内在功能状态和非活动状态之间可逆地切换，Christophorou等（2006年）发现p53介导的对全身辐射的病理反应是一种典型的遗传毒性致癌物，与抑制辐射诱发的淋巴瘤无关。相比之下，延迟p53功能的恢复直至急性放射反应消退，消除了所有放射诱发的病理学，但仍保留了许多免受淋巴瘤的保护。这种保护作用绝对依赖于p19（Arf），这是一种不是由DNA损伤而是由细胞周期的致癌性破坏诱导的肿瘤抑制因子。
Efeyan等（2006年）发现缺乏Arf的小鼠对DNA损伤的反应正常。带有p53基因或p53（super）小鼠的其他转基因拷贝的小鼠，无论Arf是否存在，都显示出相同的凋亡增强作用。但是，无论是否存在p53（super）等位基因，Arf-null细胞均无法有效地响应致癌信号，并且无法通过癌基因进行肿瘤转化。p53（super）/ Arf-null小鼠死于自发性肿瘤的速率与野生型p53 / Arf-null小鼠相同，并产生相同的肉瘤，淋巴瘤和组织细胞肉瘤。当用DNA破坏剂治疗时，p53（super）/ Arf-null小鼠不能从额外的p53等位基因中受益。Efeyan等（2006年）结论认为，致癌信号传导是引起p53依赖保护的关键事件，而DNA损伤刺激的重要性不高。
小鼠乳腺中p53和Brca1的失活（113705）模仿了大多数人类BRCA1相关的肿瘤，它们在p53和BRCA1中也都具有突变。普尔等（2006年）发现，不孕的Brca1 / p53缺陷小鼠的乳腺会积累侧支，并发生广泛的肺泡形成，这种表型仅在怀孕期间在野生型小鼠中发生。孕激素受体而不是雌激素受体在突变的乳腺上皮细胞中过表达，因为它们通过蛋白酶体途径降解的缺陷。孕激素拮抗剂治疗Brca1 / p53缺陷小鼠可预防乳腺肿瘤的发生。
Hu等（2007年）表明，p53在以性别特定的方式繁殖方面很重要。在与p53-/-雌性小鼠交配中观察到胚胎着床，妊娠率和产仔数显着减少，而与p53-/-雄性小鼠交配则没有观察到。Hu等（2007）确定了编码白血病抑制因子（LIF; 159540），一种对植入至关重要的细胞因子，是一种受p53调控的基因，可作为这种效应的下游介体。p53可以调节LIF的基础转录和诱导转录。p53的丢失会降低子宫中LIF的水平和功能。在p53-/-小鼠的子宫中观察到的LIF水平低于p53 + / +小鼠的子宫，特别是在妊娠第4天，这是瞬时诱导的高水平LIF对胚胎植入至关重要。Hu等（2007年）表明，这一观察结果可能是造成p53-/-雌性小鼠胚胎植入受损的原因。对怀孕的p53-/-小鼠施用LIF可通过改善植入来恢复母体生殖。这些结果证明了通过LIF的调节，p53在母体生殖中具有功能。
Bmi1（164831）对于维持成人造血干细胞（HSC）和神经干细胞是必需的。Akala等（2008）证明了来自小鼠的骨髓细胞具有三重缺失p16（Ink4a），p19（Arf）（Cdkn2a基因的替代阅读框，600160）和Trp53，它们都在Bmi1的基因下游，能够长期重构血液的细胞增加了约10倍。这种增加与通过表型c-kit + Sca1 + Flt3 + CD150-CD48-Lin-的细胞获得长期重建能力有关，该表型定义了野生型小鼠中的多能祖细胞。三突变体多能祖细胞对生长因子的反应模式与野生型多能祖细胞的模式相似，但与野生型HSC相似。Akala等（2008年）结论是p16（Ink4a）/ p19（Arf）和Trp53在限制多能祖细胞的扩增潜能方面起着核心作用。作者评论说，这些途径通常在癌症中被抑制，这表明早期祖细胞可以获得自我更新的能力并因进一步的致癌突变而变得恶性的机制。
在对小鼠色素突变体Dsk3和Dsk4的研究中，分别由核糖体蛋白Rps19（603474）和Rps20（603682）的突变引起（2008）确定了一个常见的病理生理程序，其中p53的稳定刺激KIT配体（184745）的表达，并因此通过旁分泌机制刺激表皮黑素细胞增多。p53的积累还导致体型和红细胞数量减少。McGowan等（2008年）得出结论，他们的结果为表型的多样性收集提供了机械学解释，表型的减少伴随着编码核糖体蛋白基因的剂量减少，对理解正常的人类变异和人类疾病具有重要意义。
Begus-Nahrmann等（2009）分析了在晚期端粒酶（Terc; 602322）敲除小鼠中p53有条件缺失的功能后果。p53的肠道缺失可缩短端粒功能障碍小鼠的寿命，而不会诱导肿瘤的形成。与延长端粒功能障碍小鼠的寿命的p21缺失（116899）相反，在衰老的端粒功能障碍小鼠中，p53的缺失削弱了染色体不稳定肠干细胞的耗竭。这些不稳定的干细胞促成上皮再生，导致染色体不稳定性的积累，凋亡增加，上皮细胞分化改变和肠道早衰。Begus-Nahrmann等（2009年）得出的结论是，他们的研究结果为器官系统提供了第一批实验证据，在该系统中，p53依赖的机制通过消除遗传不稳定的干细胞来防止响应端粒功能障碍的组织破坏。
Ruzankina等（2009）报道，p53缺乏严重加剧了由必需基因组维持调节因子Atr（601215）的镶嵌缺失引起的组织变性。Atr和p53的共同丧失导致毛囊再生严重缺陷，局部炎症（Mac1 + Gr1 +浸润），肠道上皮细胞加速退化以及成年小鼠的合成致死率。双无效小鼠的组织变性以维持高水平DNA损伤的细胞蓄积为特征。此外，在双无效小鼠皮肤的祖细胞和下游区室中这些受损细胞的频率升高，都与残留的表达Atr的细胞的代偿性组织更新延迟有关。Ruzankina等（2009年） 得出的结论是，总的来说，他们的结果表明，成年小鼠Atr和Trp53的联合丧失导致高度受损的细胞蓄积，从而对未受损的祖细胞产生了再生障碍。
急性暴露于电离辐射会导致胃肠道（GI）致死性损害，这种情况称为GI综合征。受辐射影响以引起GI综合征的靶细胞是源自上皮还是内皮，以及靶细胞是否因凋亡或其他机制而死亡是有争议的问题。研究小鼠模型，Kirsch等（2010）发现选择性凋亡基因Bak1（600516）和Bax（600040胃肠道上皮细胞或内皮细胞产生的γ-亚乙基二磷酸（γ）不能保护小鼠免于亚体γ射线照射后出现胃肠道综合症。相比之下，从GI上皮而不是从内皮细胞中选择性删除p53使受辐照的小鼠对GI综合征敏感。辐射后，在所有组织中均过表达p53的转基因小鼠受到了GI综合征的保护。Kirsch等（2010年）得出结论，胃肠道综合症是由胃肠道上皮细胞的死亡引起的，这些上皮细胞的死亡机制受p53调控，但与细胞凋亡无关。
Sahin等（2011）使用转录组网络分析对小鼠表现出端粒功能障碍的Tert或Terc无效，以鉴定在造血干细胞，心脏和肝脏中起作用的常见机制。他们的研究揭示了过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG; 601487），共激活因子1 α和β（PCG1-α，604517和PGC1-β，608886）的强烈抑制作用），以及下游网络。与PGC作为线粒体生理和代谢的主要调节剂一致，端粒功能异常与线粒体生物发生和功能受损，糖异生减少，心肌病和活性氧增加有关。在端粒功能障碍的情况下，增强的Tert或PGC1-α表达或p53的种系缺失可基本上恢复PGC网络表达，线粒体呼吸，心脏功能和糖异生。Sahin等（2011）证明端粒功能障碍激活p53，p53继而结合并抑制PGC1-α和PGC1-β启动子，从而在端粒和线粒体生物学之间建立直接联系。Sahin等（2011年） 建议端粒p53-PGC轴有助于器官和代谢衰竭，并在端粒功能障碍的情况下降低机体适应性。
Elyada等（2011年）表明酪蛋白激酶I-α（CSNK1A1; 600505）是β-连环蛋白（116806）破坏复合物的组成部分，是Wnt信号的关键调控因子（参见164820））途径。诱导肠中Csnk1a1的消融触发大规模Wnt激活，令人惊讶地没有引起肿瘤发生。除Wnt激活外，CKI-α缺陷型上皮还显示出人类结肠直肠肿瘤的许多特征，特别是诱导DNA损伤反应和细胞衰老，这两者均被认为是阻止恶性转化的障碍。小鼠的上皮DNA损伤反应伴随着p53的充分活化，表明p53途径可能抵消Wnt过度活化的促肿瘤作用。值得注意的是，人类从良性腺瘤向浸润性结直肠癌的转变通常与p53失活有关，从而强调了p53作为预防恶性进展的保障的重要性。然而，Elyada等（2011年）表明维持CKI-α缺陷型肠道的肠道稳态需要p53介导的生长控制，因为Csnk1a1和p53或其靶基因p21（116899）的联合消融引发了高度不典型增生，并具有广泛的增殖。出乎意料的是，这些消融还诱导了非增殖细胞迅速侵入固有层绒毛膜，从而在整个小肠内产生浸润性癌。此外，在p53缺陷的肠中，编码CKI-α的基因的杂合性丧失引起高度侵袭性癌，表明CKI-α引起高度侵袭性癌，表明当p53失活时，CKI-α起着抑癌作用。Elyada等（2011年）鉴定了一组基因（p53抑制的侵袭性标记，PSIS），该基因被p53和CKI-α的缺失激活，并可能解释了对侵袭性的快速诱导。p21抑制PSIS转录和肿瘤侵袭，孤立于细胞周期控制。因此，通过抑制PSIS表达来抑制组织入侵是野生型p53的新型肿瘤抑制功能。PROX1（601546），IFITM2（605578）和IFITM3（605579）都是PSIS基因。
Spehlmann等（2013）发现p53或其上游激活激酶Atm的缺失通过增加上皮细胞和固有层固有层巨噬细胞的存活，增强的葡萄糖依赖性Nfkb激活导致的更高的Il6表达以及增加的黏膜Stat3保护小鼠免受急性肠道炎症的侵害（102582）激活。阻断II6信号转导逆转了p53缺乏的保护作用，而II6治疗以Stat3依赖性方式预防急性结肠炎。Spehlmann等（2013）得出结论，p53通过抑制上皮保护因子促进肠道炎症。
▼ 等位基因变异体（44个示例）：
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.0001 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，ARG248TRP
Malkin等（1990）证明了TP53基因的改变不仅作为人类癌症中的体细胞突变而发生，而且还作为一些易患癌症的家庭中的种系突变而发生。在2个患有Li-Fraumeni综合征1（151623）的家庭中，他们在248位密码子的第一个核苷酸处发现了C-to-T突变，将精氨酸变为色氨酸（R248W）。在某些情况下，在肿瘤中发现了野生型等位基因的丢失。
通过将R248W突变体转染到恶性细胞中，Frebourg等（1992）证明了肿瘤抑制活性的丧失。
.0002 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，GLU258LYS
在一个患有Li-Fraumeni综合征1（151623）的家庭中，Malkin等人（1990）在密码子258的第一个核苷酸鉴定了G到A突变，导致赖氨酸替换谷氨酸（E258K）。
.0003 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，GLY245CYS
在一个患有Li-Fraumeni综合征1（151623）的家庭中，Malkin等人（1990）在密码子245的第一个核苷酸鉴定了G到T突变，导致半胱氨酸替换甘氨酸（G245C）。
Frebourg等（1992）显示种系G245C突变导致恶性细胞中的肿瘤抑制活性丧失。
.0004 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，1-BP DEL，T，密码子184
在一个患有Li-Fraumeni综合征1（151623）的家庭中，Malkin等人（1990）鉴定出在密码子184的第三个核苷酸上胸苷的缺失，导致移码和在密码子246的新的终止。这种突变在Merkin等人的文章的勘误中有报道（1990）报道了这个家庭在第252个密码子的第一个位置发生了种系从T到C的变化，导致脯氨酸被亮氨酸取代（LEU252PRO; L252P）。
.0005密码子72多态性
TP53，PRO72ARG（rs1042522）
阿拉等（1990）报道p53的pro72-to-arg（P72R）变化是由多态性而不是突变引起的。Olschwang等（1991）评估了pro72-arg（P72R）多态性的频率，并从结肠癌患者和对照受试者的频率中得出结论，认为与结肠癌没有强相关性。在癌症组和对照组中，pro72和arg72等位基因的频率分别约为31％和69％。
源自与肿瘤相关的人乳头瘤病毒（HPV）的E6癌蛋白与p53结合并诱导其降解。楼层等（1998）研究了P72R多态性对p53对E6介导的降解的敏感性的影响，发现p53的arg72形式比pro72形式更易感。此外，对与HPV相关的肿瘤患者的等位基因分析显示，纯合子arg72 p53与正常人群相比显着过高，这表明arg72纯合子对HPV相关肿瘤发生的敏感性是杂合子的7倍。
使用免疫沉淀后进行SDS-PAGE，Thomas等（1999年）发现arg72和pro72 p53变体在以序列特异性方式结合DNA的能力方面没有差异。他们得出的结论是arg72和pro72在构象上无法区分，并且都可以视为野生型。然而，托马斯等（1999）指出p53（pro）比p53（arg）是更强的转录诱导剂，而p53（arg）则比p53（pro）更快地诱导凋亡，并且是更有效的转化抑制因子。
Marin等（1990）发现一些肿瘤的p53突变体结合并灭活了p73（601990）。TP53密码子72编码精氨酸或脯氨酸影响此类突变体的结合。当密码子72编码arg时，增强了p53结合p73，中和p73诱导的凋亡以及与EJ-Ras协同转化细胞的能力（见190020）。Marin等（2000）发现含arg的等位基因被优先突变并保留在arg / pro种系杂合子产生的鳞状细胞肿瘤中。他们得出结论，p53家族成员的失活可能有助于p53突变体子集的生物学特性，并且p53中的多态性残基影响突变体的行为。
喉乳头状瘤病是由人乳头瘤病毒引起的，在3％至7％的病例中与恶性转化有关。Aaltonen等（2001）发现一组喉乳头状瘤患者和对照组之间P72R多态性的患病率没有差异。
pro72到arg的多态性发生在p53的富含脯氨酸的域中，这对于蛋白质完全诱导凋亡是必需的。Dumont等（2003）发现，在含有编码pro72和arg72变体等位基因的诱导型的细胞系中，以及在具有内源性p53的细胞中，arg72变体诱导的凋亡明显优于pro72变体。他们认为，至少一种导致这种凋亡潜力的原因是arg72变体定位于线粒体的能力更大。这种定位伴随着细胞色素c释放到细胞质中。
Jones等人在92位高加索人MLH1（120436）或MSH2（609309）突变携带者中，包括47位患有结直肠癌的突变携带者（2004年）分析p53密码子72基因型，发现arg / pro杂合子在任何年龄段患结肠直肠癌的可能性高1.94倍，并且比arg / arg纯合子早13年发展。pro / pro纯合子的数量太少，无法提供有意义的结果。
克鲁格等（2005）研究了167名与遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC;见120435）无关的患者，其p53基因型在MSH2或MLH1中具有种系突变，发现arg / arg的中位发病年龄为41，arg的中位年龄为36岁。 / pro，对于pro / pro个人为32年（p小于0.0001）。126例微卫星稳定结直肠癌患者的发病年龄没有差异。克鲁格等（2005）得出结论，在不匹配修复缺陷的背景下，p53密码子72基因型与大肠癌的发病年龄有关，且呈剂量依赖性。
Bougeard等（2006）研究了MDM2 SNP309多态性（164785.0001）和p53基因arg72-pro-pro多态性对61种法国p53种系突变携带者的癌症风险。p53密码子72多态性arg等位基因携带者的平均肿瘤发病年龄（21.8岁）与pro / pro患者的平均发病年龄（34.4，p小于0.05）不同。Bougeard等（2006年）还观察到了两种多态性的累积效应，因为MDM2 G和p53 arg等位基因携带者的平均肿瘤发作年龄（16.9岁）以及具有MDM2 T / T和p53 pro / pro基因型的携带者的平均肿瘤发作年龄（43岁）明显不同（ p小于0.02）。该结果证实了MDM2 SNP309 G等位基因对种系p53突变携带者中肿瘤发作年龄的影响，并暗示p53 arg72等位基因可能会放大这种效应。
IASPP（607463）是p53的最进化上保守的抑制剂中，而ASPP1（606455）和ASPP2（602143）是p53的活化剂。Bergamaschi等（2006）显示，除了DNA结合结构域，ASPP家族成员也结合了包含密码子72多态性的p53的富脯氨酸区域。此外，ASPP家族成员，特别是IASPP，比p53 arg72更有效地结合并调节p53 pro72的活性。
Orsted等（2007）指出arg72增加p53定位于线粒体并诱导细胞死亡的能力，而pro72则显示出较低的凋亡潜力，但会增加细胞周期G1中的细胞停滞。在对9,219名丹麦人的研究中，他们发现，与arg / arg纯合子，对应于pro / pro与arg / arg纯合子的中位生存期增加了3年。与arg / arg纯合子相比，Pro / pro纯合子还显示出在癌症发生后，甚至在其他威胁生命的疾病发展后的存活率。从arg72到pro的改变与降低癌症风险无关。
在254例多形性胶质母细胞瘤患者中（参见137800），El Hallani等人（2009）发现pro72等位基因与发病年龄之间存在关联。在45岁之前发病的患者中，有20.6％存在pro / pro基因型，而在45岁之后发病的患者中有6.5％（p = 0.002），而在238个对照组中有5.9％（p = 0.001）。该发现在另外29例患者中得到证实。该变体对患者的总体生存没有任何影响。对来自73例病例的肿瘤DNA的分析显示，原等位基因与较高的体细胞TP53突变率之间存在关联。
Hancox等人对来自未选定的新西兰出生队列的863名欧洲祖父母进行了一项研究（2009年）分析了18至32岁之间与吸烟累积史和rs1042522 SNP相关的肺功能（FEV1和FEV1 / FVC），发现G等位基因与吸烟相关的肺功能下降加速相关（参见608852）（FEV1，p = 0.020； FEV1 / FVC，p = 0.037）。
.0006肝细胞癌，躯体
包括宫颈癌
TP53，ARG249SER
Hsu等（1991）分析了启东地区肝细胞癌中p53的突变（见114550），启东是中国的一个高发地区，乙肝病毒和黄曲霉毒素B1都是危险因素。16个肿瘤中有8个在249位密码子的第三个碱基位置具有G-to-T突变，从而将精氨酸变为丝氨酸（R249S）。
Crook等人发现了R249S突变（1992）在子宫颈癌中的研究（603596）。他们指出，仅在不显示HPV序列的子宫颈癌中发现了p53突变。
.0007肝细胞癌，躯体
TP53，VAL157PHE
Bressac 等人在南部非洲的肝细胞癌病例中（114550）（1991）在TP53的密码子157鉴定了G对T替换，把缬氨酸变成苯丙氨酸（V157F）。
.0008 LI-FRAUMENI-LIKE综合征
TP53，CYS242TYR
Metzger等人在一名表现为后颅窝恶性室间隔瘤的Li-Fraumeni综合征1（151623）患者中（1991）确定了TP53基因中的种系cys242-to-tyr（C242Y）替代。来自患者的肿瘤组织带有相同的突变。家族史显示，许多成员死于各种癌症，包括骨肉瘤和其他脑瘤。该突变发生在外显子7的一个区域中，该区域在物种间高度保守，并且是一个与肿瘤中其他几个突变有关的区域，包括在其他患有Li-Fraumeni综合征1的家族中。以前没有观察到室膜瘤是李-弗劳梅尼综合征的特征。埃利斯（1995） 他指出，这个家族的肿瘤具有Li-Fraumeni样综合征的特征，但仅限于具有三级亲属的亲属。
.0009 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，GLY245ASP
Srivastava等（1990年）报道了一个家族性的Li-Fraumeni综合征1（151623），其中来自受影响个体的非癌性皮肤成纤维细胞表现出不同寻常的抗辐射表型。他们发现，来自4个家族成员的这些细胞跨越2代，在P53基因的245位密码子中具有相同的点突变。从GGC到GAC的变化预测了天冬氨酸被甘氨酸（G245D）取代。成纤维细胞细胞系也保留了正常的P53等位基因。在不同的Li-Fraumeni家族中已观察到密码子245的不同突变（191170.0003）。
.0010 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，ARG248GLN
Santibanez -Koref等人在8个患有Li-Fraumeni综合征1的家庭中有2个（151623）（1991）确定了TP53基因的突变。一个是先前描述的arg248-trp突变（191170.0001）。第二个是同一密码子中的一个新突变：从CGG到CAG的变化，导致用谷氨酰胺替代精氨酸（R248Q）。每个家庭有2个人受到影响。在arg248-to-trp家庭中，一个人在33岁时患有乳腺癌，另一个在3岁时患有横纹肌肉瘤，在16岁时患有软骨肉瘤。在arg248-gln家族中，一个人在25岁时患有双侧乳腺癌，而平滑肌肉肉瘤在44，另一个患有髓母细胞瘤，在3，骨肉瘤在8岁。
Toguchida等（1992年）还确定了arg248到gln的改变是一生中有2种原发肿瘤的骨肉瘤患者的新种系突变。她在17岁时被发现患有右股骨骨肉瘤，并在2年后被发现患有其右前臂骨肉瘤。直到被诊断为双侧乳腺癌的28岁之前，她一直没有病。女儿在5岁时患上眼眶横纹肌肉瘤。在外显子7的SSCP分析中，母亲和女儿都具有相同的变异带。先证者的父母没有异常带。
Tachibana等人在一个具有Li-Fraumeni综合征特征的家庭中（2000年）确定了p53基因的种系R248Q突变。几个家庭成员发展了多形性胶质母细胞瘤（参见137800）。
.0011 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，MET133THR
在Law -Fraumeni综合征-1（151623）的一个大家庭的9个成员中，Law等人（1991年）发现，第133位密码子的种系突变（ATG到ACG）导致苏氨酸被蛋氨酸（M133T）取代，与癌症综合症完全分离。先前在结肠的零星癌症中已经报道了在133位密码子处的ATG至TTG突变，其导致亮氨酸被蛋氨酸取代（Nigro等，1989）。
洪等（1999年）在两个明显无关的非裔美国大家庭中，在TP53基因中发现了相同的M133T突变，这两个家族都有很高的乳腺癌发病率，并具有Li-Fraumeni综合征的其他特征。单倍型分析显示，这两个家族具有相同的单倍型。观察到来自每个家族的肿瘤组织中TP53位点的杂合性丧失；在每种情况下，保留的等位基因均具有共同的单倍型。在一般的非裔美国人人口中，这种单倍型的频率小于0.003。这种独特的单倍型与罕见的TP53突变相结合，表明这些非裔美国人家庭有着共同的血统。洪等人的第二个先证者（1999年）与Law等（1991）最初描述了与Li-Fraumeni综合征有关的M133T突变。
.0012 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，VAL272LEU
Felix等（1992年）通过RNase保护试验和SSCP分析检查了25例小儿急性淋巴细胞白血病的原发性淋巴母细胞中的p53基因。在25的4中，发现了p53突变。在与Li-Fraumeni综合征1（151623）一致的一个谱系中，发现了第272位密码子从G到T的种系转化，将缬氨酸变为亮氨酸（V272L）。先证者在ALL的19岁时死亡。一个兄弟在17岁时死于成骨肉瘤。他们的母亲在37岁时死于子宫癌。骨癌是一位33岁的母叔的死因，而死于外婆的子宫癌则是40岁。 。
.0013肝母细胞
骨肉瘤，包括
TP53，SER241PHE
Toguchida等（1992）在一个诊断为肝母细胞瘤（见114550）的患者中，p53基因第7外显子的TCC-TTC改变确定了ser241-to-phe（S241F）突变。在8岁时，在肝母细胞瘤放射治疗领域内外都发现了多个骨肉瘤灶（259500个）。该家族的SSCP分析表明，这是一个新的种系突变。Smith-Sorensen等在骨肉瘤中发现了相同的突变（1993）。
.0014 LI-FRAUMENI综合症1
TP53、1-BP惯性，151C
Toguchida等（1992年）在一名19岁的骨肉瘤患者中发现了一个pbp基因第6外显子的密码子151和152的1 bp插入，导致180位的终止密码子。他具有与Li-Fraumeni综合征1（151623）一致的癌症家族史。插入片段是一个5个胞嘧啶中的一个胞嘧啶，涵盖了151至152个密码子。这种变化预计会导致p53蛋白的212个氨基酸被截断。他显然健康的4岁女儿和12岁侄子也携带了突变等位基因。
.0015 LI-FRAUMENI综合症1
TP53、2-BP DEL，密码子209-210
Toguchida等（1992年）在一个患有恶性纤维组织细胞瘤的8岁女孩中发现p53的209位和210位密码子缺失了2个碱基，导致214位密码子过早终止。尽管父亲身体状况良好，但他的兄弟在31岁时死于脑瘤，他的姐姐在17岁时死于神经纤维肉瘤，并死于胰腺癌。Eeles（1995）将这个家庭归类为典型的Li-Fraumeni综合征（151623）。
.0016 LI-FRAUMENI-LIKE综合征
TP53、1-BP INS，密码子71-72
Toguchida等（1992年）在一个死于骨肉瘤的15岁女孩中，在跨越p53基因第71和72位密码子的6个胞嘧啶中发现了1个胞嘧啶的插入。母亲死于脑瘤，享年25岁。Eeles（1995）将这个家庭归类为患有Li-Fraumeni综合征（见151623）。
.0017 LI-FRAUMENI-LIKE综合征
TP53，LYS120TER
Toguchida等（1992）确定了p53基因的密码子120的AAG到TAG的变化，导致赖氨酸转化为终止密码子（K120X）。该患者在18岁时患有肺部骨肉瘤和腺癌，在27岁时患有脑肿瘤。患者的母亲在25岁时患有乳腺癌。Eeles（1995）将这个家庭归类为患有Li-Fraumeni综合征（见151623）。
.0018 LI-FRAUMENI-LIKE综合征
TP53，ARG282TRP
Toguchida等（1992年）确定了p53基因第282位密码子的CGG到TGG改变，导致色氨酸取代了精氨酸（R282W）。该先证者在10岁时患有骨肉瘤，并具有广泛的恶性肿瘤家族史，在父本侧胃癌的患病率异常。该家族中的种系突变不仅在先证者中得到了证实，而且在研究时还得到了受影响的父亲和两个显然健康的姐妹的证实，年龄分别为15岁和9岁。Eeles（1995）将这个家庭归类为患有Li-Fraumeni综合征（见151623）。
Iavarone等（1992）确定了R282W突变。多灶性成骨肉瘤的患者 在肿瘤组织中检测到残留野生型等位基因的进一步重排。
Malkin等人鉴定了生殖系R282W突变（1992年）的先证者在7岁时被诊断为脂肪肉瘤，在12岁时被诊断为骨肉瘤。
Smith-Sorensen等在骨肉瘤中发现了R282W突变（1993）。
.0019 LI-FRAUMENI-LIKE综合征
TP53，GLY245SER
Toguchida等（1992年）在一名诊断为18岁骨肉瘤的患者中鉴定出p53基因中的GGC到AGC突变，导致了gly245到ser（G245S）替代。该病发展迅速，骨肉瘤多灶，治疗不成功。在他的父亲和弟弟中发现了相同的gly245-to-ser突变。父亲五十多，身体健康，但有许多色素沉着的良性痣。哥哥在18岁时只有一个骨肉瘤，已被成功治疗。他也有父亲的皮肤病。Eeles（1995）将这个家庭归类为患有Li-Fraumeni综合征（见151623）。
.0020 LI-FRAUMENI综合症1
甲状腺癌，再生的，躯体的，包括
TP53，ARG273HIS
Malkin等（1992）鉴定了在p53基因的外显子8的一个种系CGT到CAT突变把arg273转换成他的（R273H）。先证者是男性，其在22岁时发现软组织肉瘤，在30岁时发现胃癌（参见LFS；151623）。
Fagin等在6个甲状腺间变性癌中的5个以及甲状腺间变性癌细胞系ARO中进行了研究（1993）确定了R273H突变。p53突变几乎完全存在于分化较差的甲状腺肿瘤和甲状腺癌细胞系中，这表明p53失活可赋予这些肿瘤侵袭性，并可能进一步丧失分化功能。
.0021非霍奇金淋巴瘤
结肠癌，包括
TP53，GLY325VAL
Malkin等（1992年）确定了p53基因第9外显子的生殖系GGA到GTA突变，导致gly325变为val（G325V）。先证者患非霍奇金淋巴瘤（605027诊断为17岁和结肠癌（）114500在年龄26岁）。该患者有许多提示神经纤维瘤病的咖啡馆点。母亲和1个姐姐的突变相同；他们俩都没有癌症，但乳房或卵巢都有囊性变化，而姐姐则有宫颈不典型增生的迹象。
.0022 移至191170.0018
.0023从数据库中删除
.0024鼻咽癌，躯体
TP53，ARG280THR
鼻咽癌（607107）在中国南部和东南亚的发病率特别高。已经提出，鼻咽癌的起始需要表达爱泼斯坦-巴尔病毒，但是诱导前肿瘤事件和维持肿瘤细胞表型需要关键的细胞基因。Sun等（1992）在源自广东省广东省的鼻咽癌细胞系中发现了TP53基因第2位第280位密码子的杂合G到C转换，预计会将精氨酸变为苏氨酸（R280T）。中华民国在NPC发病率方面居世界领先。但是，仅在来自中国另一省的湖南省的12个NPC样本中发现了该突变，而另一个国家的NPC发生率很高，而台湾的10个活检样本中却没有一个。Sun等（1992）得出结论，TP53基因的改变在NPC中并不常见。在NPC细胞系和活检组织中未观察到p53 mRNA在NPC细胞中的正常表达以及TP53基因杂合性的丧失或总体结构的改变。
.0025乳腺癌，躯体
TP53，PRO151THR
Carrere等人在乳腺癌中（114480）（1993）确定了p53基因的密码子151的CCC到ACC转换，导致脯氨酸被苏氨酸（P151T）取代。
.0026乳腺癌，躯体
TP53，PRO151SER
Chen等（114480）在乳腺癌中（1991年）确定了p53基因第151位密码子从CCC到TCC的转变，导致脯氨酸被丝氨酸取代（P151S）（在Chen等人（1991）的文章中，该密码子被错误地引用为149（Smith，1993）。）在乳腺癌中也发现了同一密码子中的一个不同突变（191170.0025）。
.0027胰腺癌，躯体
TP53，LEU35PHE
凯西等（1993）发现TP53基因在被检查的24个胰腺癌中的8个中被突变（260350）。一种突变是密码子35处的G到T转换，导致从TTG（leu）变为TTT（phe）（L25F）。凯西等（1993）在8例慢性胰腺炎中未发现P53突变。
.0028 LI-FRAUMENI-LIKE综合征
TP53，LEU257GLN
Mazoyer等（1994年）发现在TP53基因第257位密码子处CTG转化为CAG的体质杂合性，导致谷氨酰胺取代亮氨酸（L257G）。先证者在11岁时发展为骨肉瘤，在15岁时发展为叶状肿瘤，在22岁时发展为软组织肉瘤。死者母亲在31岁时患有乳腺癌，但他没有DNA。先证者的两个兄弟，分别在22岁和19岁时健康，具有相同的突变。Mazoyer等（1994）还发现了与Li-Fraumeni综合征无关的家族中的密码子257（191170.0029）的相同核苷酸的不同突变（151623）。埃利斯（1995）将具有L257G突变的家庭归类为患有Li-Fraumeni样综合征（请参阅151623）。
.0029 LI-FRAUMENI综合症1
TP53、1-BP DEL，密码子257
Mazoyer等（1994）发现TP53基因第257位密码子的单个碱基（CTG到CG）缺失。该缺失预示着开放解读码组中的变化，产生了一种突变蛋白，其野生型蛋白中不存在87个C端氨基酸。先证者中存在乳腺癌，诊断年龄为34岁。一个在31岁时患骨肉瘤的兄弟也有相同的突变。第三个同胞具有该突变，但尽管他的儿子在4岁时发展出了髓母细胞瘤，但他在41岁时仍然健康。这个家庭有李- 弗劳梅尼综合症（151623）的特征。
.0030 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，ARG175HIS
Varley等（1995）研究了一个广泛受影响的4代家庭，患有Li-Fraumeni综合征1（151623）。该家族的结构足以建立与TP53的连接。随后的DNA序列分析显示TP53基因第5外显子发生了CGC到CAC的转变，导致arg175到his（R175H）取代，从而改变了限制酶HhaI的识别位点。这个LFS家族因2种胃癌的存在而异常。子宫内膜癌不存在，恶性肿瘤发病较早，特别严重。有两个人患上了儿童肉瘤，其中4人存在脑瘤。据报道，患有骨肉瘤和软骨肉瘤的儿童的母亲患乳腺癌的风险有所增加，这一现象在这个家庭中尚未得到证实。
通过体外研究，Capponcelli等（2005年）发现，与野生型细胞相比，R175H成纤维细胞显示出对阿霉素治疗的抗性增强，p53蛋白的核定位降低。
.0031 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，LEU344PRO
Varley等（1996年）描述了一个患有典型的Li-Fraumeni综合征的家庭（151623），其中在TP53基因中发现了leu344-pro（L344P）突变。密码子344是四聚化结构域内的关键残基，并且该突变对四聚化以及潜在地对DNA结合具有深远的影响。这是散发性肿瘤或种系中该残基突变的首次报道，也是四聚化域内种系突变的首次报道。该家族在肿瘤谱中似乎并不显着，并且先证者平滑肌肉瘤中的野生型等位基因缺失。该先证者在44岁时出现腹膜后平滑肌肉瘤。此前，他因骨肉瘤而截肢。一个兄弟死于胰腺癌，享年49，另一个兄弟死于骨肉瘤，享年40岁。父亲死于食道癌，享年27岁。许多家庭成员住在印度。
.0032 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，ALA138PRO
Sedlacek等人在一个患有Li-Fraumeni综合征1的家庭中（151623）（1998年）检测到密码子138从GCC（ala）变为CCC（pro）（A138P）。这个家庭在两个1.5岁和0.5岁的姐妹中发生的儿童早期肾上腺皮质肿瘤病例中表现出色。姐姐在2.5岁时也出现了横纹肌肉瘤。女孩的祖父死于肾细胞癌，享年45，祖父母死于胃癌和骨肉瘤，享年37岁和45岁。
.0033 LI-FRAUMENI综合症1
TP53、1-BP DEL，密码子178
Sedlacek等人在一个患有Li-Fraumeni综合征1的家庭中（151623）（1998）发现TP53基因的密码子178（从CAC到AC）中的C缺失，导致移码和链提前终止。从这个家族和ala138-pro突变家族检查的6个肿瘤中有3个（191170.0032）显示杂合性丧失并且仅包含突变体p53等位基因。其余3个肿瘤，2个肾上腺皮质肿瘤和脉络丛神经肿瘤保留了杂合性。抗p53抗体的免疫组织化学证实了p53蛋白在肿瘤中的积累，但杂合性丧失，而其余肿瘤均为p53阴性。这些结果被解释为支持以下观点，即野生型p53活性的完全丧失不一定是LFS中所有肿瘤形成的最初事件。1-bp缺失家族的先证者在2岁时患有脉络丛神经癌。乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，脂肪肉瘤，白血病，星形细胞瘤，脑膜瘤，胃癌，子宫癌和咽癌发生在该家庭的其他成员中。
.0034 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，LYS292ILE
在一个诊断为Li-Fraumeni综合征的土耳其家庭中（151623），Guran 等人（1979年）（1999）分析了TP53，p57（KIP2）（CDKN1C; 600856），p15（INK4B）（CDKN2B; 600431）和p16（INK4A）（CDKN2A; 600160 ）的突变模式）和2种肿瘤组织中TP53和p15（INK-4B）/ p16（INK4A）杂合性丧失（纯合/半合缺失）模式。提案人患有精原细胞瘤，他的女儿患有髓母细胞瘤，他的一个健康表亲（6岁）在外周血细胞中具有TP53密码子292个错义点突变，即AAA（lys）到ATA（ile）到ATA（ile）。 。从患有精原细胞的睾丸中获得的肿瘤组织显示TP53基因杂合性丧失。在对来自性命和他的女儿的肿瘤组织的分析中，观察到具有遗传性TP53突变的CDKN2A密码子94错义点突变，从GCG（ala）到GAG（glu）（600160.0011）。这是第一次在Li-Fraumeni综合征中观察到CDKN2A突变。
.0035小儿肾上腺皮质癌
TP53，ARG337HIS
巴西南部的小儿肾上腺皮质癌的发生率（202300）是全世界小儿ADCC的10到15倍。由于儿童期ADCC与Li-Fraumeni综合征（151623）相关，Ribeiro等人（2001年）检查了36名巴西患者及其家人的癌症病史和p53状况。值得注意的是，在36位患者中，有35位在p53基因的外显子10中具有相同的种系点突变，即在第1010位核苷酸上由G到A的转变，编码arg337到他的（R337H）氨基酸取代。基因内多态性标记内的差异表明至少有一些突变等位基因孤立出现，因此消除了建立基因效应的可能性。在肿瘤细胞中，野生型等位基因被删除，突变的p53蛋白在细胞核内积累。尽管这些特征与李-弗劳梅尼综合征相关的肾上腺肿瘤一致，但在家族成员中没有增加癌症发生率的历史。因此，
DiGiammarino等（2002）证明，携带R337H突变的p53突变体四聚体结构域采用天然样的折叠，但不如野生型结构域稳定。此外，带有p53 R337H的四聚体的稳定性在生理范围内对pH高度敏感；这种敏感性与突变的his337的质子化状态相关。DiGiammarino等（2002年）得出结论，他们的结果证明了p53对pH敏感的分子缺陷，这表明pH依赖性p53功能障碍是这些巴西儿童ADCC病例的分子基础。
Latronico等（2001年）这项研究在55名患有良性和恶性散发性肾上腺皮质肿瘤的患者中进行了更广泛的研究（55名成人和18名儿童）。没有患者的家族癌症史符合Li-Fraumeni综合征的标准。在19位具有R337H突变的患者中，只有1位男孩和3位成人显示出致命的进化或复发转移。在患者的无症状一级亲属中也以杂合状态鉴定了该突变，表明在大多数情况下R337H突变是遗传的。作者得出结论，在患有良性或恶性散发性肾上腺皮质肿瘤的儿童中，p53蛋白的生殖系R337H突变发生率很高（约78％），但它不限于儿童组，因为约14％的成年人患有肾上腺皮质瘤肿瘤也有这种突变。
Longui等（2004）研究了46名巴西ADCC儿童的抑制素-α（INHA; 147380）基因，其中39名是R337H的杂合子携带者。6名患者是3个INHA突变的杂合子，Longui等人（2004年）得出结论，在R337H TP53突变的儿科患者中，INHA可能是促成肾上腺皮质肿瘤形成的必要因素之一。
Figueiredo等（2006年）在ADCC的40名巴西南部儿童中发现了R337H突变。在亲本载体系中测试的亲戚中，也有34.5％的人发现了这种突变。R337H的载体之间ADCC的渗透率估计为9.9％。
Pinto等（2005年）研究了来自29名巴西患者（15名儿童和14名成人）的30种肾上腺皮质肿瘤中17号染色体的缺失定位。16名患者的生殖系R337H突变。使用6种多态性微卫星标记进行的杂合性（LOH）丧失分析揭示了17位患者的18例肿瘤（10例腺瘤和8例癌）中整个17号染色体的丧失。其中有13个存在R337H突变。作者证明了发生由两个不同事件引起的p53双等位基因失活的频率很高，即种系R337H突变和整个17号染色体的获得性丢失。孤立的整个17号染色体的丢失与这些患者的侵袭性肿瘤行为无关。肾上腺皮质肿瘤。
.0036胆小结节乳头状瘤
骨肉瘤，包括
TP53、7 BP INS，NT13160
Rutherford等人在一名22 岁的女性中，患有罕见的脉络丛乳头状瘤（260500），在22岁时患有骨肉瘤（259500）（2002年）在p53基因的外显子5中检测到种系插入7 bp。预测该改变将产生突变的蛋白质中在位置161处从丙氨酸到甘氨酸开始的氨基酸取代和在位置182处的终止密码子。两种检测p53功能的结果显示，该女性外周血淋巴细胞具有明显的野生型结果。突变等位基因在植物血凝素刺激的淋巴细胞中表达非常低或完全不表达。此外，就其激活一系列p53响应基因，反转录靶基因以及抑制转染细胞中菌落生长的能力而言，突变蛋白是完全无功能的。然而，来自辐射的外周血淋巴细胞和转染细胞的数据表明，这种截短的突变蛋白保留了诱导凋亡的显着能力。
.0037 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，11-BP DEL / 5-BP INS
在蛋白质的DNA结合域中发现了大多数p53突变，这导致p53转录功能丧失。伯奇等（1994），但是，报道了一个家庭，Li-Fraumeni综合征1（151623）在DNA结合结构域之外的外显子4中有p53突变。该突变涉及11bp的缺失和5bp的插入，这对应于密码子108-111从gly-phe-arg-leu到ile-gln的改变，但是没有导致阅读框的改变。在先证者及其受影响的母亲中也检测到相同的突变，表明该突变确实是造成家庭癌症高发的原因。Gu等（2001年）研究了该突变如何影响p53功能并导致恶性转化。突变位于p53降解所必需的蛋白质区域，该区域由MDM2介导（164785）。Gu等（2001年）在p53表达构建物中创建了一个等同的缺失并对其功能进行了表征。他们证明了该区域的突变不仅与突变体p53对MDM2介导的降解的抗性相关，而且与突变体蛋白对DNA损伤的应答减弱有关。此外，突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡有关。在该家族中，负责LFS的p53突变体形式的分子基础似乎是其主要的细胞质定位，这是由错误的核输入机制引起的，至少部分原因是该突变体对输入蛋白的亲和力降低（602738）。
.0038大肠癌
TP53，ALA189VAL
在并发多发原发性结肠肿瘤的患者中寻找致病基因期间（见114500），Miyaki等人（2003年）在一个73岁男子中鉴定出p53基因的种系突变，从189位密码子（A189V）的GCC（ala）到GTC（val）。该患者患有的6例原发性结肠肿瘤中，除了种系p53突变外，还有1个大的晚期癌在p53基因中表现出体细胞突变，在APC基因中表现出体细胞突变（611731）。2例早期癌和3例腺瘤具有APC体细胞突变，但无p53体细胞突变或p53等位基因缺失。KRAS2基因的突变（190070在晚期癌和早期癌中被检测到。该发现被解释为表明某些类型的种系p53突变易于并发多个结肠肿瘤。结果还表明，在具有此类突变的患者中，体细胞APC突变与肿瘤形成有关，另外的体细胞p53突变有助于肿瘤进展。
.0039 LI-FRAUMENI综合症1
TP53，TYR220SER
Capponcelli等在一位母亲和她的3名患有Li-Fraumeni综合征的孩子中（151623）（2005）在TP53基因的外显子6鉴定了杂合种系659A-C颠倒，导致tyr220对ser（Y220S）替换。在所有可用的肿瘤样品中均观察到野生型p53杂合性的丧失。所有受影响的家庭成员均具有侵袭性的临床表型，与对阿霉素的抗性和癌症的早期死亡有关。与野生型相比，来自Y220S成纤维细胞的上清液在明胶海绵绒毛尿囊膜上诱导了明显增加的新血管生成。在体外，Y220S成纤维细胞显示出对阿霉素的抗性增加，核p53定位降低，过氧化物酶II（PRDX2; 600538）水平升高）和硫氧还蛋白（TXN; 187700），两者均可减少活性氧。这些发现提示了由Y220S突变赋予的化学抗性机制。
.0040小儿肾上腺皮质癌
包括胆汁性结节癌
TP53，GLU285VAL
Russell-Swetek等人在 1.5岁时患上肾上腺皮质癌（202300）和脉络膜丛癌（参见260500）的男婴中（2008年）在TP53基因中发现了一个杂种从头到头的A到T杂合转化，导致DNA结合域中的一个glu285到val（E285V）取代。免疫组织化学分析显示，两种类型癌细胞的细胞核中p53均呈强阳性染色，与这些表达突变p53蛋白的肿瘤一致。E285V的功能分析表明，其调节启动子活性，抑制肿瘤细胞生长和触发细胞凋亡的能力存在重大缺陷。突变蛋白还有效地充当了中性野生型p53活性的显性负性调节剂。
.0041基底细胞癌，敏感性7
TP53，AC，3-PRIME UTR（rs78378222）
在457个冰岛人的全基因组测序中，发现了1600万个SNP的全基因组关联研究的发现阶段，Stacey等人（2011）确定了TP53基因rs78378222 C 中的单核苷酸多态性（SNP）与基底细胞癌的易感性相关（BCC7; 614740）。斯泰西等（2011）然后在非冰岛样本中证实了这种关联（OR = 1.75，p = 0.0060；总体OR = 2.16，p = 2.2 x 10（-20））。SNP rs78378222位于TP53的3-prime非翻译区，并将AATAAA聚腺苷酸化信号更改为AATACA。rs78378222 A / C杂合子和A / A纯合子的RNA研究表明rs78378222C变体损害TP53转录物的正确终止和聚腺苷酸化。
.0042胶质纸敏感性1
TP53，ARG181LEU
在患有多灶性间变性星形细胞瘤（GLM1; 137800）的患者中，Kyritsis等人（1994年）确定了TP53基因的种系从G到T的转化，导致arg181到leu（R181L）取代。该患者没有癌症家族史，除了一位患有宫颈癌的母亲姨妈。
.0043骨头骨髓衰竭综合征
TP53，1-BP DEL，1083G
Toki等人在一名20岁的患有5例骨髓衰竭综合征（BMFS5; 618165）的男子中（2018）在TP53基因的第10外显子中发现了一个新的杂合1 bp缺失（c.1083delG，NM_001126112.2），预计会导致移码和过早终止（Ser362AlafsTer8）。通过全外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序证实。对患者细胞的分析表明，突变体转录物逃脱了无意义的介导的mRNA衰变，并产生了一种突变体蛋白。体外功能表达研究表明，与对照组相比，TP53突变体具有增强的转录活性。表达CRISPR / Cas9的C末端截短的TP53的人诱导多能干细胞显示出下游TP53靶标的表达显着升高，以及红系分化受损。Toki等（2018）假定该缺失可能损害负转录调节因子的结合。这些发现表明p53功能增强而非功能丧失是表型的原因。一位与该疾病无关的患者具有不同的突变，导致相同的蛋白被截短（参见191170.0044）。
.0044骨骼骨髓衰竭综合征
TP53，1-BP DEL，1077A
Toki等人在一个5岁的患有骨髓衰竭综合征5（BMFS5; 618165）的男孩中（2018）在TP53基因的第10外显子中发现了从头杂合的1 bp缺失（c.1077delA，NM_001126112.2），预计会导致移码和过早终止（Ser362AlafsTer8）。通过全外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序证实。体外功能表达研究表明，与对照相比，TP53突变体具有增强的转录活性。一位与该疾病无关的患者具有不同的突变，导致相同的蛋白被截短（参见191170.0043）。
