半乳糖血症I

经典半乳糖血症是半乳糖代谢的常染色体隐性遗传疾病。多数患者在摄入半乳糖后进入新生儿期，伴有黄疸，肝脾肿大，肝细胞功能不全，食物耐受性，低血糖，肾小管功能障碍，肌张力减退，败血症和白内障。长期并发症包括智力低下，言语障碍，运动异常和促性腺功能低下性腺功能减退（Bosch总结，2006年）。

Phenotype-Gene Relationships

半乳糖血症的遗传异质性

另请参见半乳糖血症II（GALAC2; 230200），其由编码Leloir途径中第一个酶的GALK1基因（604313）引起，以及半乳糖血症III（GALAC3; 230350），其由GALE基因（606953）引起的突变，它编码Leloir途径中的第三个酶。

半乳糖血症I或经典半乳糖血症是由9p13染色体上的半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转移酶基因（GALT；606999）中的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 临床特征
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半乳糖血症的第一个详细描述由Goppert（1917）提供。先证者（AG）表现为肝脏大，黄疸，无法failure壮成长以及尿蛋白和糖排泄。从饮食中排除半乳糖后，这些体征和症状恢复正常。他是智障的（36个月大时发展商为14个月）。他以2 g / kg的剂量耐受蔗糖，麦芽糖，葡萄糖和果糖，但乳糖或半乳糖后存在剂量依赖性半乳糖尿。他的大哥出生后几天患上了黄疸和肝脏肿大，并在进行礼节性包皮环切术后流血，危及生命。他在6周后死亡。尸检时出现巨大的肝肿瘤（尽管后来的Wassermann反应为阴性，但归因于梅毒，他的死亡原因是肾炎。他的第三位同胞过早地出生，成了黄疸病，Goppert（1917）得出结论，该患者患有家族性肝病，在这种情况下，必须用另一种糖代替蔗糖，例如蔗糖或麦芽糖。Mason和Turner（1935）给出了半乳糖血症的另一个早期详细描述。Segal（1989）展示了一张由Mason and Turner（1935）诊断为婴儿的30岁男子的照片。

不能存活是半乳糖血症最常见的初始临床症状。呕吐或腹泻通常在摄入牛奶的几天内开始。某些患者发生的严重溶血可能加剧内在性肝病的黄疸。出生后几天内就观察到白内障。这些可能只有在裂隙灯检查中才能发现，而在检眼镜下却找不到，因为它们由胎儿晶状体核的点状病变组成（Holton等，2001）。大肠杆菌败血症导致的新生儿死亡频率很高，而且病程繁重（Levy et al.，1977）。Litchfield and Wells（1978）认为这种败血症的发生是由于抑制了白细胞的杀菌活性。

Ruiz等（1999年）得出的结论是，半乳糖血症中可能存在凝血病，几乎没有肝病的证据（Levy等人，1996年）。他们还建议，在生命的前两周中黄疸与出血性素质的关联是必须考虑半乳糖血症的临床表现。

怀孕

许多受影响女孩的卵巢衰竭（Kaufman等，1979）可能表明半乳糖血症对子宫的损害。由于半性腺功能亢进性腺功能减退症伴卵巢萎缩的发生频率很高，因此半乳糖血症妇女的妊娠很少。

哈雷等（1974）发现患有无法解释的婴儿性白内障患儿的母亲的半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转移酶和半乳糖激酶的水平较低（推测是杂合状态）。他们认为，乳糖负荷加上低酶水平会导致白内障。

Brivet等（1989年）描述了一名24岁的GALT缺乏症纯合子妇女，尽管严格禁止半乳糖饮食，但由于母乳喂养婴儿时乳糖的生物合成而遭受了自我中毒。乳酸尿症是孕妇的常见发现，因为从妊娠中期开始，乳腺会进行乳糖生物合成。Brivet等（1989）描述了健康的哺乳期28岁杂合子对GALT缺乏的白内障的发展。Avisar等（1982）同样观察到泌乳杂合子中快速发展的白内障。

Wagoner等人注意到半乳糖血症患者中有14例怀孕的报告（1990）。De Jongh等（1999年）报道了一个半乳糖血症的妇女，其没有简单的足月妊娠，并产生了一个临床上正常的婴儿。母亲的诊断是在她两周大时做出的，并且保持了无乳糖和半乳糖饮食。怀孕发生在30岁。她有轻度智力障碍（IQ，85）。在整个怀孕期间，她都坚持无乳糖和半乳糖饮食。这个病人是白种人。除一名先前报告的患者外，其余所有患者均为黑人，可能没有典型的半乳糖血症。在这种情况下，母亲被发现对常见的Q188R突变是杂合的（606999.0006）。由于未在红细胞中检测到GALT活性，因此怀疑但未发现其他等位基因中的突变。该妇女专性杂合子代对母亲半乳糖血症状态没有明显的不良影响。

▼ 异质性
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临床异质性

通过在GALT基因座处发现的几种突变，临床并发症的发展趋势从相对常见的Duarte类型的明显临床正常性到S135L变体的轻微症状，再到'经典的，印第安纳和雷恩的变种（Hammersen等，1975）。

Beutler等（1965）提出，具有中等水平酶的人不是通常的半乳糖血症的杂合子，而是他们所谓的“ Duarte”变体的纯合子。该变体的杂合子具有约75％的正常活性。这种新形式是在筛选程序过程中发现的。尽管他们的半乳糖1-磷酸尿嘧啶转移酶功能和结构异常，但患有Duarte半乳糖血症变体的患者通常是健康的。据Kelly等人报道，一个8个月大的男孩在头2个月内出现黄疸和肝脏肿大（1972）。他是Duarte变种的纯合子。父母和两个姐妹都是携带者。肝脏的手术活检显示出明显的脂肪浸润，门静脉纤维化和肝硬化。他随后的发展是正常的。作者建议，这种改进可能是由于酶的成熟所致。据报道有两个类似的案件。

Elsas等人将G用于引起经典半乳糖血症的等位基因，将D用于Duarte等位基因（N314D; rs2070074 ; 606999.0005）（1994）提出D / N，D / D和D / G基因型分别显示正常GALT活性的约75％，50％和25％。杜阿尔特（Duarte）等位基因与酶的同工型相关，该同工型的酸性pI比正常水平更高。具有降低的GALT活性的这种变体被称为D2（Holton等，2001）。兰利等（1997）注意到纯合的Duarte表型通常与正常GALT酶活性的约50％相关，但有时Duarte生化表型（由等电聚焦时其同工酶带型向阳极的转移所定义）与GALT酶增加相关活动; 这种生化变体被Ng等人称为“洛杉矶（LA）变体”或“ D1”（1973）等。当N314D等位基因与L218L（652C-T; rs2070075 ; 606999.0012）顺式时，会发生LA变异。随后，Kozak等（1999）显示了4 bp的缺失（-119delGTCA; 606999.0017）在GALT基因的5个主要区域与杜阿尔特等位基因相连，并降低了酶活性。卡尼等（2009年）表明，5-primer 4-bp缺失是Duarte半乳糖血症的因果突变，并建议对此缺失进行直接检测可以增强或取代当前的检测。

另一种类型的半乳糖血症与S135L突变（606999.0010）有关，该突变先前称为“ Negro”变种。这些患者中半乳糖代谢行为的差异可能是由于替代途径的发展所致（Cuatrecasas和Segal，1966）。Baker等报道了关于S135L变体的其他相关观察结果（1966），Mellman等（1965）和夏（1967）。Mellman等（1965年）结果表明，具有S135L变体的杂合子亲本在白细胞中显示出接近正常的酶水平，而经典的半乳糖杂合子在红细胞和白细胞中均具有约50％的活性。通过Segal和Cuatrecasas（1968）的研究证明了异质性。具有S135L突变的患者具有较不严重的表型（De Jongh等，1999）。

▼ 诊断
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Shih等人在对马萨诸塞州的新生儿进行筛查的基础上（1971）发现374341例婴儿中只有2例半乳糖血症。两名婴儿均在新生儿期死于大肠杆菌败血症。由于大肠杆菌败血症可能是半乳糖血症的表现形式，因此新生儿筛查的结果必须立即报告给临床医生。

鉴别诊断

Gitzelmann等（1992）证明新生儿高半乳糖血症常规代谢筛查试验阳性，但没有酶缺乏和高半乳糖血症持续存在的证据可能是由于静脉导管Arantii开放，导致门腔分流。他们得出结论，彩色多普勒超声检查是诊断开放性导管的首选方法。建议使用脉冲波多普勒超声检查对内脏静脉回流的病理生理特征。在3.5岁时，他们的患者出现了门静脉系统性脑病的症状，该病进展，并通过蛋白质限制，口服乳果糖和氟马西尼治疗，取得了一些成功。

▼ 临床管理
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长期的治疗效果令人失望。尽管早期治疗和看似适当的治疗，许多人的智商仍然很低。例如，参见Schweitzer等人的回顾性研究（1993年）在德意志联邦共和国出生的1955年至1989年之间的134名半乳糖血症患者中。目前尚不清楚半乳糖摄入量似乎得到良好控制的不良结果的原因以及尽管治疗仍对长期发育造成的干扰。可能的情况包括半乳糖代谢产物引起的慢性中毒，或者由于饮食限制过度而导致的半乳糖缺乏的糖蛋白和/或糖脂缺乏。

一项对350例半乳糖血症的长期治疗结果的国际调查显示，总体效果不理想，这与诸如延迟诊断或不良饮食依从性等变量无关（Wagoner等，1990）。

Webb等（2003年）指出，在许多患有典型半乳糖血症的儿童中发现了言语功能障碍（混乱的言语）。他们报告说，评估整体半乳糖氧化的简化呼吸测试是半乳糖血症患者言语功能障碍的敏感预测指标。在接受正式言语评估的24例患者中，有15例患有言语功能障碍。呼吸中13CO（2）的累积百分剂量（CUMPCD）值小于5％，平均红血球半乳糖1-磷酸值大于2.7 mg / dL与功能异常有关，比值比为21（95％CI，1.68- 265）和13（95％CI，1.81-139）。

▼ 测绘
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通过基因剂量研究，Aitken和Ferguson-Smith（1979）将GALT的结构基因分配给了9号染色体的短臂。Sparkes 等人研究了一个家族，其中GALT的洛杉矶变种和9qh异染色质变种正在分离（1979年）得出的结论是2个是靠得很近的（在0.0处，最大lod得分为3.67）。由于先前已将GALT分配给9p，因此该发现表明GALT接近着丝粒。使用涉及9p和剂量效应的不同染色体畸变，Sparkes等人（1979）将GALT分配给p11-p22。Mulcahy和Wilson（1980）得出结论，GALT基因座可能在9p22-p13片段中。Dagna Bricarelli等（1981）我们研究了2例9p缺失患者中GALT和半乳糖利用的定量表达。缺失9pter-p22的患者正常值；缺失9p23-p133的患者两个值均降低。作者将这些发现解释为表明GALT基因座在9p21带中的位置。Shih等（1982年，1984年）由基因剂量分配GALT基因座9p13。通过删除映射，Kondo和Nakamura（1984）证实了9p13的定位。

▼ 发病机理
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Nadler等（1970年）发现当2名半乳糖血症患者的细胞进行杂交时，酶活性得以恢复。他们将其解释为等位基因互补的证据。Tedesco和Mellman（1971）证明，在半乳糖血症中，gal-1-P uridylyltransferase在酶学上是完整的，尽管在酶学上是有缺陷的。因此，涉及结构基因突变。

Segal等（2006）对3个半乳糖血症的患者和2个对照进行了放射性标记的半乳糖的代谢分析。半乳糖血症患者形成标记的UDP葡萄糖，这意味着经典的半乳糖血症具有残留的GALT活性或从半乳糖形成UDP葡萄糖的其他途径。

Feillet等（2008年）报道了一个7周大的女孩，患有肝衰竭，腹水和全身性水肿。实验室研究表明，瓜氨酸增加，其他氨基酸含量增加，提示对柠檬酸缺乏症的诊断（605814）。尿柠檬酸循环中间体的含量低，柠檬酸盐的给药导致肝功能改善。口服半乳糖导致呕吐，半乳糖厌恶和肝功能障碍，与经典的半乳糖血症一致，并且通过分子分析证实了诊断。Feillet等（2008年） 注意到该患者异常的代谢模式，并暗示柠檬酸中间体的消耗和由此导致的能量缺乏可能在经典半乳糖血症所见的肝脏疾病的病理生理中起作用。

▼ 分子遗传学
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Elsas and Lai（1998）指出，GALT基因中有130多个突变（606999）与GALT缺乏有关。Q188R（606999.0006）和K285N（606999.0013）这两个常见突变占白人人群中产生半乳糖血症等位基因的70％以上，并与经典半乳糖血症和GALT功能受损有关。在黑人人群中，S135L（606999.0010）占引起半乳糖血症的等位基因的62％，并具有良好的预后。

▼ 基因型/表型的相关性
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Elsas等（1995年）描述了一种识别GALT基因新突变的策略。总共发现了12个新突变和21个先前报告的稀有突变。在一组新的12个新突变中，一个新生先证者患有典型的半乳糖血症的家庭发现了一种不寻常的生化表型。从父亲那里，他继承了两个顺式突变：asn314到asp（N314D; 606999.0005）和glu203到lys（E203K; 606999.0014））。他从母亲那里遗传了GALT基因内含子C的剪接受体位点的一个突变。父亲的红细胞中的GALT活性接近于正常，父亲的双突变是杂合的。一个无症状的姐妹表现出3个突变的复合杂合性：E203K-N314D / N314D。令人惊讶的是，她的红细胞具有正常的GALT活性。Elsas等（1995）推测E203K和N314D密码子变化在顺式时会产生等位基因内互补。E203K突变位于第7位密码子，是GAG向AAG过渡的结果。N314D突变位于第10外显子，是AAC向GAC过渡的结果。后一种突变是Duarte变体的常见基础。前者是这项研究中发现的新突变。只有一个突变的染色体N314D来自先证者的母亲。

关于二聚体酶的表达和功能的基本问题之一涉及天然突变对亚基组装和异二聚体活性的影响。对于半乳糖血症缺乏的酶GALT来说，这个问题尤为重要，因为大多数患者是复合杂合子，而不是真正的分子纯合子。此外，在这些患者中观察到的广泛的表型严重性增加了等位基因组合（不仅是等位基因构成）可能在确定结果中起一定作用的可能性。Elsevier等（1996）研究了Q188R（606999.0006）和R333W突变，以确定它们对亚基组装和异二聚体活性（如果形成）的影响。在酵母系统中，他们发现均形成了同二聚体和异二聚体，涉及测试的每个突变体亚基，并且两个异二聚体池均保留了大量的酶活性。他们描述的酵母系统被推广为对由多个亚基组成的其他复合物进行类似研究的模型。Elsevier等人的实验（1996）在分子水平上解决了由Nadler等人研究的亚基的功能相互作用的问题（1970），当他们证明了来自7个半乳糖血症患者的皮肤成纤维细胞的成对融合后，杂交细胞中自然存在的突变GALT酶的等位基因互补。

▼ 人口遗传学
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经典半乳糖血症

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。Tyfield等（1999）指出，到1998年底，在全球15个国家的24个不同的人口和族裔中记录了GALT基因的150多个不同的碱基变化。铃木等（2001年）估计，白人人群中经典半乳糖血症的出生率为每47,000例中有1例。在日本，典型的半乳糖血症被认为是美国高加索人的一半，仅为其一半（Ashino et al.，1995）。

墨菲等（1999年）估算了爱尔兰经典的转移酶缺陷型半乳糖血症的发生率，并确定了爱尔兰人口和旅行者集团（爱尔兰人口中的内婚配种商业/工业游牧民族）的潜在GALT突变谱。根据对新生儿筛查记录的调查，旅行者和非旅行者社区中，经典的转移酶缺陷型半乳糖血症的发生率分别估计为480分之一和30,000分之一。筛选了56名经典半乳糖血症患者的GALT基因突变。Q188R是旅行者中唯一的突变等位基因，也是非旅行者中最常见的突变等位基因（占89.1％）。非旅行者组中的5个非Q188R突变等位基因中，一个是R333G（606999.0015），其中一个是F194L（606999.0016），其余3个仍未表征。匿名人群筛选显示，旅行者中Q188R的载波频率为0.092或11中的1，而非旅行者中Q0.00R的频率为0.009或107中的1。已显示Q188R突变与GALT基因的第6外显子SacI RFLP处于连锁不平衡状态。林和里卡特（1995）证明Q188R突变与SacI RFLP在非裔美国人，亚洲人，白种人和拉丁美洲人半乳糖血症患者中的连锁不平衡。这被解释为表明Q188R突变是在现代人类的历史中出现过一次，并通过专门的扩散在全世界范围内遗传。爱尔兰人口中同样的不平衡现象表明，Q188R突变在旅行者分离之前就存在于土著人群中，并由其创始人带入旅行者群体。研究结果进一步表明，爱尔兰的现代旅行者人群是内生的。Q188R等位基因的高频率似乎是由于创始人效应以及该人群的快速扩张所致。

Duarte-1和Duarte-2等位基因

Vaccaro等（1984年）研究了意大利红细胞gal-1-P uridylyltransferase的Duarte（D2）和Los Angeles（D1）变异的频率；两种具有相似的电泳图谱，但是杂合子中的酶活性大约是前者的一半，而后者则是后者的1.5倍。也不伴有明显的临床异常。等位基因频率为：N = 0.9192；G（半乳糖血症）= 0.0036；D（Duarte）= 0.0372，LA（洛杉矶）= 0.0400。

卡尼等（2009年）报道，CEPH HapMap样本中D314等位基因（606999.0005）的频率为11.3％，与约鲁巴人，中国人和日本人相比异常高，后者分别表现出D314的频率远低于3％。在CEPH样本中，TTA（Leu）密码子的频率（606999.0012）占等位基因的4.5％，而在非欧洲人群中该频率更罕见，在中国样本中观察到的频率约为1％，并且完整约鲁巴语和日本样本中都没有。

卡尼等（2009）指出，杜阿尔特半乳糖血症的发病率高达4,000例活产中的1例。