神经退行性变伴脑铁沉积1

具有脑铁积聚的神经退行性疾病是一种遗传异质性疾病，其特征是在基底神经节和大脑其他区域进行性铁积聚，导致锥体束外运动，如帕金森氏症和肌张力障碍。发病年龄，严重程度和认知受累程度各不相同（Gregory等人，2009年综述）。

伴有脑铁蓄积1（NBIA1）的神经变性，也称为Hallervorden-Spatz病，是由泛酸激酶2基因的纯合子或复合杂合子突变引起的（PANK2; 606157）在20p13染色体上。

HARP综合征（607236）是一种罕见的等位基因疾病，具有较不严重的表型和低血脂蛋白血症和棘皮细胞增多症。

Phenotype-Gene Relationships

泛酸激酶相关的神经变性在临床上已被分类为“经典”，“非典型”或“中间”。在经典形式中，患者在生命的头十年内出现快速发展的疾病，并在大约15年后出现移动障碍。以非典型形式，患者在第二个十年开始发作，进展缓慢，并在15年后保持孤立的行走。在中间形式中，患者具有早期发作和缓慢进展或晚期发作和快速进展。早期发作的患者倾向于发展为色素性视网膜病，而晚期发作的患者则倾向于患有语言障碍和精神病学特征。所有患者在脑部MRI上都有“虎眼”征象（Hayflick等，2003；Pellecchia等，

Kumar等（2006年）指出，“虎眼”征兆并非PANK2突变的病原学。他们报告了2名无关的成人认知功能障碍患者，他们具有MRI的特征性征象，但PANK2基因没有突变。

格雷戈里等（2009）提供了有关脑铁积聚的不同形式的神经退行性变的详细综述。

此外，一些患有Kufor-Rakeb综合征（606693），也称为帕金森病9（PARK9）的患者在基底神经节中有铁沉积。

神经变性与脑铁积累的遗传异质性

具有脑铁积聚的神经退行性变是一个笼统的术语，涵盖了一组遗传异质性疾病。另见NBIA2A（256600）和NBIA2B（610217），两者都是由PLA2G6基因的突变引起的（603604）; NBIA3（606159），由FTL基因（134790）突变引起；NBIA4（614298），由在C19ORF12基因（突变614297）; NBIA5（300894），由WDR45基因（300526）的突变引起；NBIA6（615643），由在COASY基因（突变609855）; NBIA7（617916），由REPS1基因突变引起（614825）；和NBIA8（617917），是由CRAT基因（600184）突变引起的。

参见Schneider和Bhatia（2012）关于具有脑铁蓄积的神经变性综合征的评论，包括Kufor-Rakeb病（606693）和铜蓝蛋白血症（604290）。

▼ 临床特征
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Hallervorden和Spatz（1922）对这种综合症的最初描述涉及12位同胞，其中5个姐妹表现出临床上的构音障碍和进行性痴呆增加，尸体解剖显示苍白球和黑质变褐。其他人也报告了家族病例。Meyer（1958）报告了大约30例病例。。临床上，这种疾病的特点是逐渐僵硬，首先在下肢，然后在上肢。在几种情况下，脚的等度畸形是第一个迹象。僵硬性或颈动脉型的非自愿运动有时先于或伴随着僵硬。非自愿运动和僵硬都可能涉及颅神经提供的肌肉，导致关节运动和吞咽困难。某些人会发生精神恶化和癫痫病。发病发生在第一个或第二个十年，通常在30岁之前死亡。

Elejalde等（1978年）观察到5个受影响的人，有一个亲戚，并建议该病原发于中欧。Elejalde等（1979）提供了临床和遗传分析。这种疾病逐渐影响肌肉的语气和随意运动，使协调运动，咀嚼和吞咽几乎不可能。智力低下，消瘦，严重的进食困难和视力障碍通常是晚期表现。诊断后的平均生存时间为11.18年（SD = 7.8）。多巴胺-neuromelanine系统可能参与基本的发病机制。Malmstrom-Groth和Kristensson（1982）报道了2位堂兄的病例，他们出现了进行性锥体外系运动障碍和智力低下的临床体征，并分别在8岁和11岁时死亡。在苍白球中发现了铁沉积物和轴突营养不良。Hallervorden和Spatz（1922）最初研究的该家族中的所有5个同胞都在25岁之前去世。Jankovic等（1985）描述了一个通过68岁的老人确定的血统，该老人在进行性痴呆13年，僵直，运动迟缓，轻度震颤，弯腰的姿势，步伐缓慢和打乱，肌张力障碍，眼睑痉挛，眼睑张开性失弛缓，关节炎，失音和失禁。尸检时，他出现了脑萎缩，在苍白球，尾状和黑质中有大量铁色素沉积。在苍白球，黑质，延髓和脊髓中发现轴突球体。对大脑的神经化学分析表明，在黑纹区域中多巴胺明显丢失，而在边缘区相对保留了多巴胺。在他的4位同胞中，有3位也受到了影响。最小的一个妹妹被诊断出患有阿尔茨海默氏病。父母是非近亲的，死于46岁。

通常在验尸后才诊断出Hallervorden-Spatz病。然而，对基底神经节的磁共振成像（MRI）改变的描述（Littrup和Gebarski，1985；Tanfani等，1987；Sethi等，1988）提出了体内诊断的可能性。安吉利尼等（1992）介绍了11名被诊断患有Hallervorden-Spatz病的患者的临床和MRI表现。在所有患者中均存在以肌体下颌骨受累为主的广泛性肌张力障碍，行为改变，痴呆和视网膜变性。MRI苍白畸形包括T2加权图像中信号强度下降，与铁沉积物相容，以及其内部部分小面积的高信号区（“虎眼”征）。

Casteels等（1994年）描述了一个8岁的女孩，在发展为肌张力障碍和Hallervorden-Spatz疾病的其他典型特征之前，出现了3年的视觉障碍和双侧视神经萎缩。MRI在T2加权图像上显示了苍白球和黑质网状带的极低信号强度。红色核被幸免。作者建议应通过眼科研究更多的哈勒沃登-斯帕茨病患者，以排除其他典型哈勒沃登-斯帕茨病患者同时发生视神经萎缩。

尽管没有与Hallervorden-Spatz病相关的临床肌病，但Malandrini等人（1995年）在2名典型的Hallervorden-Spatz病患者中发现了相似的骨骼肌形态变化。这些患者均血清肌酸激酶轻度升高。股四头肌活检的组织学分析表明，髓样结构，致密体和碎屑，肌内膜巨噬细胞活化，局灶性坏死和纤维分裂在肌膜下积聚。

Pellecchia等（2005年）报道了16例经基因分析证实的PKAN患者。临床上，经典疾病5例，非典型疾病4例，中度疾病4例。3名患者无法分类。无论临床类型如何，大多数患者均出现步态异常或书写困难。2例表现为精神运动延迟，2例表现为运动抽动和强迫症特征，类似于Tourette综合征（137580）。最常见的特征是皮质脊髓征，构音障碍，肌张力障碍和僵硬。三名患者患有色素性视网膜病，几乎50％的患者患有精神病，包括活动过度和抑郁。所有患者在脑部MRI上均具有特征性的“虎眼”征象。

▼ 诊断
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鉴别诊断

Cossu等人 使用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）（2005年）通过基因分析证实，在2个同胞中纹状体突触前多巴胺活动正常，PKAN阳性。作者认为，这些SPECT发现与PKAN中的经典MRI发现相结合，将有助于对该疾病的鉴别诊断。

▼ 测绘
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Taylor等人在一个大型的阿米什人家庭中使用纯合性作图（1996年，1996年）将Hallervorden-Spatz疾病映射为20p13-p12.3。对来自新西兰，澳大利亚，西班牙和意大利的其他9个家庭的分析支持与该区域的连锁，其中1个多态微卫星标记的theta = 0.0时最大总2点lod得分为13.75。阿米什家族的纯合性和其他三个家族的重组单倍型表明，涉及的基因位于D20S906和D20S116之间的4-cM区间。泰勒等（1996）发现了该病的基因座异质性。一个日本家庭与该地区没有联系，表明存在该疾病的另一个基因座。

使用扩展的阿米什人家谱的连锁分析，Zhou等（2001年）将染色体20p13的临界间隔缩小到1.4 Mb间隔，该间隔包含21个已知或预测的基因。

▼ 分子遗传学
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Zhou等人在患有Hallervorden-Spatz综合征的阿米什人家庭的受影响成员中（2001）确定纯合的7 bp缺失（606157.0001）在PANK2基因的编码序列中。在38位患有经典Hallervorden-Spatz综合征的个体中，有32位发现了PANK2基因的其他错义和无效突变。这两个等位基因的突变可解释为这32个人中的22个人。来自非典型PKAN个体的DNA也显示出PANK2中的错义突变。这些人发病较晚，其不同的表型包括早发性帕金森病，严重的间歇性肌张力障碍，口唇咽或反复抽动头发的面部抽动。所有人都有基底神经节铁增加的证据。一个患有色素性视网膜病变和迟发性肌张力障碍但没有影像学证据证明甚至在他们三十多岁时脑铁蓄积的近亲家庭都发生了纯合的错义突变（606157.0007）。在所研究的组中，大多数突变是独特的，但gly411到arg突变（606157.0002）明显例外，该突变同时存在于经典和非典型个体中。

在16位PKAN患者中，Pellecchia等人（2005）确定了PANK2基因中的12个突变，包括5个新突变。

▼ 基因型/表型的相关性
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Hayflick等（2003年）研究了来自98个家庭的123名诊断为Hallervorden-Spatz综合征的患者，并将其分类为经典疾病或非典型疾病。所有经典的Hallervorden-Spatz综合征患者和三分之一的非典型疾病患者均具有PANK2突变。非典型疾病患者中几乎所有突变都会导致氨基酸变化，而经典疾病患者中的突变更经常导致预测的蛋白截短。具有PANK2突变的非典型疾病患者比典型疾病患者或非典型突变患者具有更明显的言语相关和精神症状。在所有患有经典或非典型PKAN的患者中，脑部T2加权MRI均显示低位内侧苍白球内侧有高信号的特定模式。在没有PANK2突变的任何患者中均未观察到这种模式。泛酸激酶2蛋白的预测水平与疾病的严重程度相关。

Pellecchia等（2005）发现没有基因型/表型相关性的16例PKAN患者通过基因分析证实。

Hartig等（2006年）在72名PKAN患者中的48名中发现了纯合或复合杂合PANK2突变。缺失占突变等位基因的4％。预测的功能丧失等位基因与疾病发作的早期年龄之间存在相关性。

▼ 发病机理
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Drecourt等（2018）发现，与对照组孵育后，与PANK相比，源自具有NK2突变的NBIA患者的细胞显示出细胞内铁含量的显着增加（10到30倍变化）。响应高铁，患者细胞显示正常且适当地降低了转铁蛋白受体（TFRC; 190010）mRNA水平，但患者细胞中TFRC的量并未减少，这表明受损的基于溶酶体的翻译后降解。患者细胞显示转铁蛋白受损（190000）和TFRC的贩运和回收利用，与对照组相比，在表面和核周区域聚集，并且溶酶体异常增大。患者细胞还显示出TFRC的棕榈酰化减少，这是调节TFRC内吞作用所必需的。添加抗疟药青蒿琥酯可挽救培养的患者成纤维细胞中异常的TFRC棕榈酰化并降低铁含量。在研究中，由于其他NBIA相关基因（PLA2G6，FA2H（611026），C19ORF12，REPS1和CRAT）的突变，在NBIA患者的细胞研究中观察到了类似的发现。Drecourt等（2018）得出的结论是，NBIA是由内体再循环缺陷引起的，无论原始遗传缺陷是什么，都应将其视为细胞贩运的障碍。

▼ 人口遗传学
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在来自4个具有泛酸激酶相关的神经变性的荷兰家庭的受影响成员中，Rump等人（2005）确定了PANK2基因中的3bp缺失（606157.0014）。单倍型分析表明，在九世纪初，大约38代之前，在荷兰北部的弗里斯兰省出现了创始人效应。臀部等（2005年）提供了该地区地理隔离的简要历史。

根据对NBIA1患者PANK2突变的文献综述以及gnomAD数据库中PANK2变体的生物信息学分析，Brezavar和Bonnen（2019）估计非洲以外全球100万活产中有2例发生，而在非洲以外1％中有1例发生。非洲人口中有150万活产婴儿。

▼ 动物模型
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Kuo等（2005）生成了小鼠Pank2基因的小鼠基因敲除。纯合子无效小鼠逐渐发展为视网膜变性，并伴有渐进的感光器下降，暗视a和b波幅度明显降低，细胞数量减少和外段破坏以及瞳孔收缩反应降低。由于无精子症，纯合的男性突变体是不育的，这种情况在受影响的人类中没有得到重视。与人类相反，纯合的无效小鼠未表现出基底神经节改变或肌张力障碍。通过免疫组织化学，Pank2位于视网膜和精子中的线粒体。

▼ 历史
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朱利叶斯·哈勒沃尔登（Julius Hallervorden，1882-1965年）的名字与雨果·斯帕茨（Hugo Spatz）密切相关，为神经科学做出了重要贡献（理查森，1990年）。但是，正如Shevell（1992）所详述的那样，他在第二次世界大战期间积极参与了安乐死计划，这对医学的道德义务提出了严重的质疑。穆勒山（1987）在“ Murderous Science”中回顾了许多此类信息。第三帝国从未制定过安乐死法律。相反，医生有权执行“仁慈杀戮”，但从来没有义务这样做。从来没有直接参与的命令，拒绝合作不会导致法律诉讼或专业挫折。积极的反对者很多，其中包括著名的医师，如Creutzfeldt，另一位神经病理学家被称为Creutzfeldt-Jakob病（123400）。Shevell（1992）详细描述了Hallervorden对谋杀及其他导致受害者和参与者非人道化的其他方面的热情鼓励。在回应Shevell（1992）的文章时，几位作者（例如，戈登（Gordon，1993）建议将哈勒沃尔登（Hallervorden）的名字从这种疾病中删除。Shevell（1992）提出，这种疾病可能被称为“玛莎-阿尔玛病”，因为这两个不幸的姐妹在其最初的描述中首先解剖了大脑（Hallervorden and Spatz，1922）。周等（2001）建议这种疾病被称为“泛酸激酶相关的神经变性”，以避免令人反感的名字，并反映该疾病的病因。

Shevell（2003）回顾了阿道夫·希特勒（Adolf Hitler）的“ Aktion T-4”计划的不愉快历史，该计划导致70,273名“被判断为无法治愈的人”死亡，并向Hallervorden提供了他的研究材料。