多囊肾病4

PKD4是一种常染色体隐性隐性多囊性肾脏疾病（ARPKD），其特征在于，回声较大的肾脏具有梭形扩张的收集管。大多数患者进展至终末期肾脏疾病（ESRD），但年龄不同。患者还患有肝脏疾病，包括胆管扩张，先天性肝纤维化（CHF）和门静脉高压症（Caroli疾病）。最典型的疾病表达发生在新生儿中，包括羊水过少，肾脏大量肿大以及肺部发育不全的“ Potter”序列，导致大约30％的受影响新生儿出现呼吸功能不全和围产期死亡（Hartung和Guay-伍德福德（Woodford），2014年）。

有关多囊肾疾病遗传异质性的讨论，请参阅PKD1（173900）。

有或没有多囊性肝病（PKD4）的多囊性肾病4是由PKHD1基因（606702）中的纯合子或复合杂合子突变引起的，该基因编码染色体上的纤维囊蛋白/聚导蛋白6p12。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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沃德等（2002年）简要回顾了常染色体隐性隐性多囊肾病（ARPKD）的临床特征和分类。ARPKD的疾病表现变化很大。在婴儿期，该病会导致明显的回声多囊肾，而羊水过少导致的肺发育不全是发病率和死亡率的主要原因。大约45％的婴儿可检测到肝脏受累，这通常是老年患者的主要特征。肾脏中的收集管扩张和肝脏的导管板畸形的病理结果表明，ARPKD的基本缺陷可能是收集管和胆管系统终末分化的失败。多样的临床表现导致更早地分为不同的临床病理学组：围产期，新生儿，婴儿和青少年，Blyth和Ockenden，1971），提出了不同的遗传实体。请参阅历史记录。随后，家族内表型变异的证据（Kaplan等，1988；Deget等，1995）和遗传连锁研究（Zerres等，1994；Guay-Woodford等，1995）表明，不那么严格的细分是指出，等位基因而不是遗传学的异质性解释了许多观察到的变异性（Zerres et al.，1998）。

长期以来，人们已经认识到多囊肾病例的年龄分布有2个高峰，一个在出生时出现，另一个在30至60岁之间。此外，大多数出现较晚高峰的病例显示常染色体显性遗传的家族型（173900）。Kaariainen（1987）收集了芬兰有关1974年至1983年因多囊肾疾病接受治疗的82名儿童的信息。发生频率约为每8,000个婴儿1个。51人中有早期致死性疾病，而31人存活了28天以上。这些孩子来自69个家庭。通过家庭研究将其分为3组：11个家庭的常染色体显性遗传性多囊肾疾病，14个家庭的常染色体隐性遗传性多囊肾疾病和44个家庭的偶发病例。在3个“主要”家庭中，有2个或更多同胞新生儿具有PKD的表现。隐性或散发形式的孩子的大多数祖父母出生在芬兰北部，中部和东部相同的人口稀少地区，这表明大多数散发病例实际上是隐性PKD。

人中显性和隐性PKD的显着特征之一是在疾病进展和肾外表现方面的表型变异性。虽然这种差异的重要部分可能是由于遗传异质性，但Kaplan等人（1989）记录了临床疾病的显着变异性，即使在亲戚中也是如此。Kaplan等（1988）提出的证据与常染色体隐性多囊肾疾病的围生期，新生儿，婴儿和青少年形式代表4个孤立实体的观点相矛盾。他们描述了一个有指导意义的家庭，其中一个男婴出生时表现为非常大的囊性肾脏，以及肝中门静脉纤维化和小管增生，双侧肺不张，大房间隔缺损和室间隔缺损。18小时死亡。年龄较大的同胞在16岁时没有任何症状，因为母亲希望保证女儿没有与已故同胞类似的疾病。血压正常。肝和脾肿大。超声检查，影像学检查和肝活检显示肾小管扩张和先天性肝纤维化。从而，Blyth和Ockenden（1971）可能是单个实体表型谱的相反两端。

Zerres等（1984）对所有类型的囊性肾进行了全面的回顾。他们表示，所谓的先天性肝纤维化的证据“对于ARPKD的诊断是必不可少的”。Hartung和Guay-Woodford（2014）指出，尽管组织学胆道异常是ARPKD的普遍特征，但临床表达差异很大。在各个队列中，具有肝脏疾病影像学发现的ARPKD患者所占比例为45％至90％。

肝内胆管树的大囊性扩张通常被称为Caroli病（先天性胆道扩张或非阻塞性肝内胆管扩张；见600643）；它与ARPKD的频繁关联已得到充分证实（Bernstein等，1975）。在年轻人中，Caroli病是慢性胆汁淤积和肝结石病的罕见原因。罗斯等（1993年）报道了用熊去氧胆酸（UDCA）治疗12例卡罗利病和肝内结石患者的结果。这些患者的十二指肠胆汁中含有胆固醇晶体，表明这些结石富含胆固醇。UDCA导致所有患者的临床持续缓解，肝功能恢复正常和肝内结石溶解。Tsuchida等（1995）他描述了一个兄弟姐妹的卡罗利病，其无症状的父亲通过CT扫描显示患有相同的疾病。他们认为，这个家族以及许多其他情况下的遗传方式是常染色体显性遗传，而不是常染色体隐性遗传。由于胆管造影显示肝肿大和斑驳的不透射线，姐姐在5岁时接受了剖腹手术。通过医疗管理，她在接下来的21年中一直保持健康。在其姐姐诊断出卡罗利病时，通过胆管造影证实了她9岁的弟弟肝实质的斑驳的射线不透性。但是，他一直没有症状，直到21岁后因食管静脉曲张而导致呕血，时年30岁。尽管当时他们健康的父亲通过CT扫描显示患有相同的疾病，通过静脉胆管造影，患病同胞的母亲的肝内胆管树完全正常。据推测，在该家族的3个受影响成员中，没有肾脏囊性受累。如果将Caroli疾病简单地定义为伴有肝纤维化的肝内胆管的多囊性扩张，则可能并非所有病例都属于婴儿期或成年多囊性肾病的一部分。某些情况可能代表具有囊肿的分离性肝纤维化的独特实体，而其中一些则本身代表了独特的遗传实体（请参见 如果将Caroli疾病简单地定义为伴有肝纤维化的肝内胆管的多囊性扩张，则可能并非所有病例都是这种疾病，是婴儿期或成年多囊性肾脏病的一部分。某些情况可能代表具有囊肿的孤立性肝纤维化的独特实体，而其中某些案例本身就代表了独特的遗传实体（请参见 如果将Caroli疾病简单地定义为伴有肝纤维化的肝内胆管的多囊性扩张，则可能并非所有病例都属于婴儿期或成年多囊性肾病的一部分。某些情况可能代表具有囊肿的孤立性肝纤维化的独特实体，而其中某些案例本身就代表了独特的遗传实体（请参见600643）。然而，阿德瓦等（2006年）得出结论，相对孤立的先天性肝纤维化和/或卡罗利病是ARPKD谱的一部分。

Deget等（1995年）回顾性地和回顾性地观察了来自20个同伴的ARPKD的42名儿童，平均年龄为3.7年。使用Blyth和Ockenden（1971）的子分类，他们为围产期分配了12例患者，为新生儿分配了9例，为婴儿分配了13例，向青少年分配了8例。在20个家庭中的11个家庭中，受影响的同胞有不同的亚型。在7个家庭中，受影响的同胞属于相邻的亚组，而在4个家庭中观察到主要的家庭内部差异。表型表现从死产到轻度受影响的成年人不等，而临床表现的家族内变异性通常很小，多等位基因是最可能的遗传学解释。死亡年龄显示8个同胞有重大变化。性别影响不能解释同胞之间临床过程的差异。

Blickman等（1995）报道了对新生儿期初诊断为常染色体隐性多囊肾疾病的儿童进行长期随访后发现的肾功能超声检查。该评估涉及14名有活检证据表明患有该病的儿童。诊断后对9例新生儿存活的儿童进行了平均13年（5-19岁）的随访。他们发现，尽管患者呈线性增长并保持正常的肾功能，但超声检查中发现的肾脏大小并没有继续增加。相反，肾脏大小减小，回声发生改变，产生的模式与常染色体显性多囊肾病患者的超声图相似，但在该实体中肾脏大小没有明显增加。

Coffman（2002）评论了Ward等人阐明的常染色体隐性隐性多囊肾病（2002）。他们发表了来自ARPKD患者的标本的肉眼和显微照片，这些照片显示了梭形的典型模式，圆柱形通道占据了大部分肾脏实质，并代表了扩张的收集导管末端分支。显微照片显示了ARPKD的放射状，梭形囊肿。

Bosch等（2003年）描述了一名3岁的土耳其女性的临床和肾功能稳定情况，该女性在新生儿发作但没有肝纤维化的情况下存活，因此说明即使出现严重的新生儿表现，预后也应谨慎。

盖·伍德福德和戴斯蒙德（2003）分析了最大的ARPKD患者组（ARPKD临床数据库），该患者分为1990年1月1日以后出生的166例患者的年轻队列（中位年龄5.4，产前检测为45.8％）和43例年龄较大的队列在1990年之前，偏爱长期生存（中位年龄14，产前检出率为5.6％）。他们发现，根据ARPKD诊断的年龄以及临床发病率的诊断年龄，老年队列中疾病进展的速度较慢。发生系统性高血压和慢性肾功能不全的人，新生儿通气可以强烈预测死亡率以及诊断年龄。然而，对于那些在围产期幸存下来的人，长期生存的预后要好得多。对于出生后第一个月幸存者，其1年和5年生存率约为90％。门脉高压与诊断时的年龄无关，只有一小部分患者发展出临床上显着的门静脉周围纤维化。

Bergmann等（2005年）我们检查了来自126个无关家庭的186名ARPKD患者中164名新生儿幸存者的临床过程。平均观察期为6年（范围0-35年），1年和10年生存率分别为85％和82％。慢性肾衰竭首先在平均年龄为4岁时发现，精算肾存活率在5岁时为86％，在10岁时为71％，在20岁时为42％。除6名患者外，其他所有患者（92％）的肾脏年龄均在第97个百分位以上。约75％的研究人群发展为系统性高血压。先天性肝纤维化和门静脉高压症的后遗症发生在44％的患者中，并且与年龄有关。肾脏和肝胆相关疾病之间观察到的正相关性表明疾病进展均匀，而不是器官特异性模式。Bergmann等（2005）指出，在临床病程较轻的患者中，错义变化更常见，而链终止突变更常见于严重的表型。

Adeva等（2006年）评论说，多囊性肾脏疾病的常染色体隐性遗传形式通常被认为是一种婴儿疾病，典型表现是在子宫内或新生儿期内发现的回声性肾脏大大增大，通常导致新生儿死亡。然而，越来越多的人意识到，幸存者通常在成年后因导管板畸形而变得很成熟，表现为先天性肝纤维化和卡罗利病，这一点日益突出。Adeva等（2006年）回顾性回顾了1961年至2004年期间在梅奥诊所诊断为ARPKD或先天性肝纤维化的患者的临床记录，并在可能的情况下进行了PKHD1突变筛查。在所审查的133例病例中，有65例被认为符合诊断标准，并且平均随访时间为8.6 +/- 6.4年。ARPKD出现在55例中，其中10例患有先天性肝纤维化，没有或仅有很少的肾脏受累。根据诊断年龄将患者分为3组：不到1年（22例），1到20年（23例）和超过20年（20例）。新生儿的表现特征通常与肾脏肿大有关，但在较年长的人群中，肝脏疾病的表现更多，包括肝脾肿大，脾功能亢进，静脉曲张破裂出血和胆管炎。在随访期间，22例患有肾功能不全，8例发展为终末期肾病（ESRD），大部分来自新生儿组。肝病在所有诊断组的随访中均很明显，但在以后的诊断中尤为普遍。总共有12例患者死亡，新生儿期6例死亡，但86％的患者在40岁时还活着。诊断后20年，诊断组之间没有ESRD存活的可能性显着不同，三个组的存活率分别为36％，80％和88％。观察到相当大的家庭内表型变异性。在31个家族中进行了突变分析，在25个家族中检测到至少1个突变（81％），在这些情况下检测到76％突变等位基因。与该组患者相对较轻的疾病表现相符，大多数突变是错义的（79％），并且没有病例有2个截短的变化。在所有诊断组中均检测到突变，表明PKHD1突变可导致肾脏受累最少的先天性肝纤维化。6例未发现突变。

▼ 生化特征
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Gupta等（2000年）描述了一个ARPKD患儿，其尿碱性成纤维细胞生长因子（FGF2; 134920）的水平明显升高。在人多囊肾疾病的小鼠模型中，已经证明该生长因子的表达增加了（Nakamura等，1993）。用肝素治疗主动脉血块后，孩子的肾脏迅速增大。右肾切除术后，由于剩余肾脏的代偿性生长，FGF2的尿液水平进一步增加。作者认为，尿FGF2的测定可作为囊性肾病进展的一种非侵入性标志物。

▼ 测绘
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Zerres等（1994年）通过连锁分析和Mucher等人将常染色体隐性隐性多囊肾疾病的基因定位到6p21-cen染色体上（1994年）将分配细化为6p21.1-p12。没有发现遗传异质性的证据。这项研究包括36个家庭（12个多重家庭和24个单一家庭），共有49名受影响儿童。ARPKD到6p21-cen的作图是在一个大多数表型较温和的家庭中进行的。为了确定严重的围产期ARPKD是否也能对应到6p，Guay-Woodford等人（1995）分析了22个有严重表型的家庭从这一间隔中分离出的7种微卫星标记。在大多数受影响的婴儿中，ARPKD已通过组织病理学证实。确认了连锁，并且在6p21.1-p12中将ARPKD区域精制至3.8-cM间隔。综上所述，研究结果表明“尽管临床表型差异很大，但只有一个ARPKD基因。”

在杰克逊实验室，Janaswami等人（1997）报道了多囊肾疾病的小鼠模型。C57BL / 6J菌株出现了kat（2J）突变（即肾脏，贫血和睾丸表型的组合）。突变产生的各种多效作用是面部畸形，侏儒症，男性不育，贫血和进行性多囊肾疾病。Janaswami等（1997）使用从亲本菌株和另一亚种之间杂交获得的F2动物将kat（2J）突变定位到8号染色体。在这项研究中，注意到遗传背景对突变F2个体的疾病表型具有深远的影响。在其他鼠模型如cpk，pcy和jck中也有类似的报道。与受遗传环境影响的其他隐性小鼠模型相比，KAT2J最重要的区别特征是该疾病的广泛性，系统性和进展较慢。Upadhya等（1999年）他描述了修饰基因座在1、2和19号染色体上的遗传作图，该基因座对F2后代的疾病进展有显着影响。用于绘制这些修饰符的2个定量特征是肾脏重量和血细胞比容。1号染色体修饰符对这两个性状均具有显着影响，而2号染色体修饰符和19号染色体修饰符仅对血细胞比容和肾脏重量明显。除了具有主要作用的这些基因座外，他们还观察到了染色体4、10和14上的基因座，这些染色体通过明显的上位性相互作用来调节这种作用。

排除研究

Wirth等 在11个常染色体隐性隐性多囊肾病患者中进行了研究（1987年）排除了与标记3-prime HVR的紧密联系，后者与常染色体显性形式紧密联系。因此，排除了这两种形式的化感作用。Ramsay等（1988年）研究了常染色体隐性形式的多囊肾疾病的12个南非家庭和8个英国家庭。他们还没有发现与α-珠蛋白基因簇的3-prime HVR标记的联系。

通过连锁分析在19个常染色体隐性隐性多囊肾疾病中的家庭，Zerres等（1994）证明了致病基因不在4号染色体上的PKD2基因座（613095）。

▼ 诊断
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Schmidt等（1982）报道了超声检查在23个家庭的产前诊断肾脏疾病的成功经验。

Zerres等（1998）指出使用胎儿超声检查对ARPKD进行产前诊断可能不可靠，尤其是在怀孕初期。他们检查了基于单体型的产前检测在ARPKD“有风险”妊娠中的可行性和可靠性。在27个月的时间内，他们收到了258项有关产前评估的询问，并在212个家庭中完成了分析。在撰写本报告时，已经对57个家庭进行了65次产前分析。在57个请求家庭中，有45个家庭的索引儿童死亡，并且从石蜡包埋的组织中提取了DNA。与疾病相关的单倍型的纯合性被发现在18个胎儿中。在其中的12例胎儿中，病理解剖学检查显示典型的ARPKD变化包括扩张的收集管和典型的肝导管板畸形。2胎 这些变化最早可在胎龄13周时发现。43例胎儿与非疾病相关的单倍型是杂合的或纯合的，并且所有出生的人在出生时都不受到表型的影响。在4例中，由于侧翼标记之间发生了重组事件，因此无法进行基因型预测。这些孕妇中有3例终止妊娠，尸检证实ARPKD。1例胎儿已足月，出生时无异常。通过此方法进行产前诊断的绝对前提是准确诊断先前受影响的同胞中的ARPKD。没有基因型预测是可能的，因为在侧翼标记之间发生了重组事件。这些孕妇中有3例终止妊娠，尸检证实ARPKD。1例胎儿已足月，出生时无异常。通过这种方法进行产前诊断的绝对前提是准确诊断先前受影响的同胞中的ARPKD。没有基因型预测是可能的，因为在侧翼标记之间发生了重组事件。这些孕妇中有3例终止妊娠，尸检证实ARPKD。1例胎儿已足月，出生时无异常。通过此方法进行产前诊断的绝对前提是准确诊断先前受影响的同胞中的ARPKD。

▼ 人口遗传学
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Zerres等（1998年）估计ARPKD的发生率为20,000分之一。

Ramsay等（1988年）指出，尽管没有发病率数据，但偶然观察表明，常染色体隐性PKD在南非讲南非语的家庭中比在其他南非人口或世界其他地方的人口中更常见（Thomson和Isdale，1984年）。 。它被认为是创始人效应的结果，尽管临床表现存在差异（Isdale等人，1973），但在讲南非语的人群中被认为是同质基因缺陷。

在西班牙，Martinez-Frias等人（1991）发现婴儿多囊肾疾病的发病率是每100,000例活产中1.41例。公认的常染色体隐性遗传综合征的总发生率为每10万活产中有10.3个，总携带者频率为1:49。

▼ 分子遗传学
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在对患有隐性多囊性疾病（Pkd）的大鼠进行的遗传分析中，Ward等人（2002年）发现了大鼠的基因座与人的ARPKD区域之间的直系同源关系，并鉴定了候选基因（PHKD1;所述突变的特征在于在大鼠和人直向同源物的66个外显子编码的筛选606702），其与ARPKD 14名先证者揭示6截断和12个的错义突变（参见，例如，606702.0001 - 606702.0006）; 受影响的个体中有8个具有复合杂合突变。

Bergmann等（2003）指出，已经描述了29种不同的PKHD1突变。他们报告了90位ARPKD患者的突变筛查，并鉴定出110个等位基因的突变，检出率为61％。以前没有报道过34种检测到的突变。发现突变分散在整个基因中，而没有在特定位点聚集的迹象。预计约有45％的变化会截断蛋白质。所有错义突变都是非保守的，受影响的氨基酸残基在鼠类多导素直系同源物中被发现是保守的。一种复发性突变T36M（606702.0001）被认为是突变的热点，并在各种人群中发现。两个创始人突变R496X（606702.0007）和V3471G（606702.0008），约占芬兰人群PKHD1突变的60％。所有携带2个截短突变的患者均表现出严重的表型伴随围生期或新生儿死亡。

▼ 动物模型
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Mandell等（1983）描述了在小鼠中的先天性多囊肾突变（cpk），被认为是人类常染色体隐性多囊肾疾病的有用模型。考利等（1987）研究了常染色体隐性PKD小鼠模型中MYC（190080）癌基因的表达。在囊性肾脏中观察到过高的MYC mRNA水平，这表明异常的MYC表达可能在这种形式的PKD的发病机理中起作用（Myc基因在小鼠15号染色体上。）Davisson等（1991）通过研究这种小鼠突变的遗传来将cpk基因座分配给小鼠12号染色体，该杂交将12号和14号染色体之间的罗伯逊易位分离。从同源性上看，他们建议人类中的同源基因可能位于2p25-p23中或7q22-q31。西蒙等（1994）在小鼠中将表型相似的cpk / cpk突变定位到与人2p25-p24区同源的12号染色体区域。小鼠突变引起肾脏收集管的双侧囊性扩张，并导致受影响的纯合子迅速进行性肾功能不全。

B6 cpk / cpk纯合小鼠不表达胆管板畸形（DPM）作为cpk表型的一部分。但是，从杂种到其他菌株的纯合突变体，例如DBA / 2J（D2），CD-1，BALB / c和，鼠（CAST），表达DPM。Guay-Woodford等（2000年）研究发现，尽管严重程度差异很大，但所有B6与CAST或D2交配的F2代cpk / cpk幼犬均表达典型的肾囊性疾病和DPM。年龄D2 + / cpk和F1杂合子中局灶性胆囊肿的遗传分析表明，在cpk间隔处杂合性丧失，从而支持了胆囊肿功能丧失模型。作者得出的结论是，cpk等位基因包含一个失活的突变，该突变破坏了肾脏和胆道中的肾小管上皮细胞分化。胆道病变的表达受遗传背景调节；胆汁的具体表型取决于cpk基因功能丧失是作为种系还是体细胞事件发生。

在人类（Kaplan等，1989）中记载的PKD表型的变异性也在该病症的小鼠模型中是明显的。Moyer等（1994）产生了一系列的转基因小鼠，这些小鼠包含一个插入突变，该突变引起类似于人常染色体隐性隐性多囊肾疾病的表型。纯合子表现出复杂的表型，包括双侧多囊肾和不寻常的肝脏病变，类似于人类疾病，主要累及胆管和小管。通过使用转基因作为分子标记，Moyer等（1994）克隆并表征了突变基因座。鉴定了候选多囊肾疾病基因，其结构和表达与突变基因座直接相关。源自该基因的cDNA预测了一种肽，该肽含有一个基序，该基序最初在参与细胞周期控制的几个基因中被鉴定出。该蛋白质包含10个拷贝的内部重复的34个氨基酸序列，称为四三肽重复序列（TPR）。通过研究体细胞杂种和种间回交分析，突变基因座被定位到T细胞受体α（见186880）和Rb（614041）基因座之间的小鼠染色体14上。染色体的分配排除了与pcy的等位性（Nagao等，1995）和cpk，多囊肾突变分别对应到9号和12号染色体。用bpk小鼠进行的互补性测试也排除了该位点的等位基因。因此，似乎转基因小鼠中的插入突变代表了以前未表征的PKD突变。

Atala等（1993年）描述了小鼠突变“少年囊性肾脏”（jck），其相对于cpk和pcy具有中间表型。在jck纯合子小鼠中，可在5至7周龄之间触及扩大的肾脏。出生后第3天通过组织学分析可明显发现局灶性肾囊肿，此后囊性变化逐渐进行。在包括肝脏在内的任何其他器官中均未发现组织学异常。通过连锁研究，Iakoubova等（1995）将jck基因座定位到小鼠11号染色体，从而证实它与cpk和pcy无关。C57BL / 6J和DBA / 2J之间的子代交配中的多囊肾疾病的严重程度比亲本C57BL / 6J株中发现的多得多，其可变性更大，表明从DBA / 2J引入的修饰位点或基因座影响jck的表达。发现两个区域，一个来自10号染色体上的DBA / 2J，另一个来自1号染色体上的C57BL / 6J，与更严重的PKD表型的遗传相关。与严重疾病相关的C57BL / 6J相关基因座的遗传显示最大数量性状基因座（QTL）分析lod得分为16.8。

刘等（2002年）表明，Nek8基因的突变（609799）引起了小鼠的jck表型。

在C57BL小鼠品系中已经广泛研究了常染色体隐性PKD的cpk / cpk小鼠模型。肾外病理的缺乏似乎使其对于人类婴儿PKD的模型不完全令人满意。Gattone等（1996）将cpk基因重新育种到CD1小鼠上。在cpk基因纯合子的CD1小鼠中PKD的发育似乎稍微快一些，但与在近交C57BL / 6J小鼠中观察到的相当。cpk基因的肾外表现在CD1菌株中很明显，包括胰腺，胆总管和主要肝管的囊肿。肝内胆管也显示局灶性扩张。较老的杂合子CD1-cpk / +小鼠出现肾（近端管状）囊肿和明显的肝囊肿。因此，Gattone等（1996）结论认为遗传背景似乎会影响cpk基因的表达，而CD1株中的表达与人类中的相似。应该检查人杂合子中囊性病变的发生。

Omran等（2001）显示小鼠第9号染色体上的pcy基因座与人类NPHP3基因座之间具有同源性（参见608002）。Woo等（1997）确定了有pcy突变的小鼠多囊性疾病进展的2个主要修饰位点。这项研究是由以下事实推动的，即与近交动物中疾病的统一发展不同，人类家庭中的多囊肾疾病的发展变化很大。通过研究DBA / 2-pcy / pcy和Mus m之间的交叉来鉴定修饰基因。卡斯塔努斯。研究人员观察到杂交中PKD严重性差异很大。另外，在800只表型正常的小鼠中，有23只为pcy / pcy基因型。一个修饰位点MOP1位于小鼠染色体4上，第二个修饰位点MOP2在小鼠染色体16上。

人和小鼠中ARPKD发育的一个共同特征是由局部增殖和上皮细胞异常分泌引起的肾收集小管扩张。扩展结构发展成囊肿，囊肿中充满了含有表皮生长因子受体（EGFR; 131550）的生物活性配体的液体），例如EGF和TGF-α。EGFR通常位于收集小管上皮的基底外侧表面，而在位于囊性结构衬里的细胞的顶端表面位置不正确。EGFR的这种错误定位是与几种不同形式的多囊肾疾病相关的常见终点，这些疾病是由不同基因的突变引发的。为了确定受累肾脏中EGFR活性的增加是否是功能事件，而该事件是肾囊肿形成疾病途径的直接组成部分，Richards等人（1998）使用遗传方法将酪氨酸激酶活性降低的突变型EGFR引入ARPKD鼠模型。他们发现，修饰形式的EGFR可以阻止正常情况下伴随肾囊肿发展的EGFR特异性酪氨酸激酶活性的增加，这与肾功能的改善和收集管囊肿形成的显着减少有关。结果表明，靶向EGFR酪氨酸激酶活性的药物可能在ARPKD中具有治疗潜力。

Bukanov等（2006）认为，细胞周期失调可能是常染色体隐性隐性多囊性肾脏疾病的小鼠模型中引起囊肿发生的最接近原因，针对这一点的干预措施可能为多囊性肾脏疾病提供重要的治疗益处。Bukanov等（2006年）表明用细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK；参见116953）抑制剂R-roscovitine确实确实可以有效抑制PKD的jck和cpk小鼠模型中的囊性疾病。不需要每天连续给药以达到疗效。脉冲治疗提供了强大而持久的效果，表明终身治疗具有潜在的临床益处。作用机理的分子研究表明有效的细胞周期停滞，转录抑制和凋亡的衰减。Bukanov等（2006）发现roscovitine对源自肾单位不同部位的囊肿有活性，这是常染色体显性多囊肾疾病的理想特征，其中囊肿在多个肾单位段中形成。Bukanov等（2006年） 结论是，他们的结果表明，抑制CDK是治疗多囊肾的有效方法。

▼ 历史
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多囊肾的早期分类方案

Lundin和Olow（1961） 区分了新生儿，婴儿和儿童中三种类型的囊性肾脏。在I型中，肾脏过大且呈海绵状。肝和胰腺可能显示纤维化和/或囊性改变。大部分或全部都存在“ Potter的脸”（“压扁”的鼻子，微棘，大，松软，低落的耳朵）。波特的脸像孩子的脸，被压在窗玻璃上。伦丁和奥洛（1961）在21个同胞中发现9例I型病例。当用温伯格的方法处理这些指趾时，得出了在27个同胞中受影响的6个校正指趾（与隐性特征的预期比率令人满意的一致）。II型也具有较大的肾脏，但其结缔组织比I型更丰富。III型具有发育不良的肾脏。在II型中，已经观察到家族聚集，但是隐性遗传的证据并不完整。

Carter（1974）总结了Blyth和Ockenden（1969）的临床病理研究。根据发病年龄，临床病程，所涉肾小管比例和肝纤维化程度，儿童多囊性疾病分为四类。被认为是围产期，新生儿，婴儿和青少年的所有四个组都是隐性的。在任何一个家庭中，类型都是一致的。有时，“成人”主导形式出现在儿童时期。

Potter（1972）将I型囊性肾脏称为肾小管巨人症。在她的医院出生的110,000名婴儿中，只有2名婴儿（兄弟）被发现。她进一步指出：“这些婴儿既没有引起肾发育不全的婴儿经常死亡的肺发育不全，也没有发生宫内肾功能缺乏的特征性相。” Potter（1972）将II型囊性肾脏称为早期壶腹抑制，并指出它不是遗传性的。它可能是单方面的。陶器相和早死是双边的。波特（1972）称III型囊性肾脏为壶腹和间质异常。这是成年人中发生的变种（在儿童时期偶有症状），被称为“多囊肾”。波特IV型囊性肾脏是由宫内尿道梗阻产生的。显然，Potter的编号系统与此处引用的其他作家的编号系统有很大的不同。

Naveh等人在Druze夫妇的10个尚存的孩子中作为第二个表亲（1980）发现一个儿子患有先天性肝纤维化（CHF）和先天性心脏病，一个女儿只有先天性肝纤维化，第二个女儿只有先天性心脏病。其他三个同胞可能有一个小的室间隔缺损，另一个同胞可能有轻度的肺动脉瓣狭窄。在每个患CHF的同胞中进行分流，以减轻门静脉高压症和脾功能亢进。通过电子显微镜观察，肝细胞显示出巨大的线粒体，带有大的层状夹杂物。可以将其归类为多囊肾的形式是否恰当；仅约一半的CHF病例患有肾脏囊性疾病。当然，波特肾综合征是