研究发现癌细胞在淋巴中比在血液中更容易存活并转移

对于大多数癌症来说，在癌细胞转移到身体其他部位后才可能导致患者死亡。虽然科学家已经知道，很多癌症都是先发生淋巴转移，再通过血液散播到远处器官。但是之前的研究主要关注在癌细胞是如何通过血液转移的，对于通过血液转移的细胞与通过淋巴转移的细胞有什么不同知之甚少，也并不清楚在转移过程中发生了什么，所以很难研发出抑制转移的治疗方法。

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近日《自然》（Nature）杂志发表了一项关于癌症转移的最新研究结果；
研究发现黑色素瘤细胞在淋巴中比在血液中更易存活，且更易形成转移瘤，这可能与血液中存在氧化应激有关；
血液中的氧化应激会导致癌细胞经历“铁死亡”，而淋巴中的油酸可以保护癌细胞免受“铁死亡”影响而存活并转移；
这项研究结果提出了防治癌症转移的新思路。
近日，得克萨斯大学西南医学中心儿童研究所（Children’s Research Institute, University of Texas Southwestern Medical Center）的最新研究提供了癌症转移的新看法，为防止癌症转移和扩散开辟了新的研究方向。

这项研究结果被发表在顶级医学期刊《自然》（Nature）杂志上。研究人员发现，黑色素瘤细胞穿过淋巴结并吸收了一层保护性涂层，使它们能够在高水平的氧化应激中存活并继续形成远处的肿瘤（图1）

图1：上方为黑色素瘤细胞（图片来源：UT Southwestern Medical Center）

癌症扩散或者转移其实是一个低效的过程，许多癌细胞会在血液中死亡而“失去”远处转移的机会，一个主要的原因是血液中的氧化应激。先前就有研究发现，抗氧化治疗可以阻止这类应激发生，使得血液中的癌细胞数量增加，从而使更多癌细胞扩散到远处。

氧化应激可以导致多种形式的细胞死亡，而在这项研究中，研究人员发现人类或小鼠的黑色素瘤细胞在血液中经历的死亡形式叫“铁死亡”（ferroptosis），这是一种依赖于脂质氧化的细胞死亡机制。

研究人员设计了一组实验，他们将染色后的人黑色素瘤细胞注入小鼠的静脉或淋巴结中，然后观察细胞的行为。发现与直接注入血液的癌细胞相比，注入淋巴结的癌细胞有更多数量存活，形成转移瘤的机会也高出了几十倍。研究人员猜测这种差异存在的原因，认为可能是癌细胞在血液中迁移时所经历的高水平的氧化应激反应导致的。

进一步分析发现，血液中的氧化应激会导致癌细胞经历“铁死亡”。具体来说，因为血液中铁含量高，癌细胞表面的细胞膜磷脂成分容易发生氧化，造成结构受损，进而引起细胞死亡。相比之下，淋巴系统中的铁含量很少，癌细胞经历的氧化应激水平较低，不受“铁死亡”的影响。所以淋巴系统保护了黑色素瘤细胞，帮助其存活和扩散。

为了更好的解释为什么黑色素瘤细胞会在血液中而不是淋巴中经历“铁死亡”，研究人员分析了血液中和淋巴中癌细胞代谢的不同。他们发现淋巴中的癌细胞有较高水平的单不饱和脂肪酸，即油酸（oleic acid）。这种单不饱和脂肪酸掺入了癌细胞的细胞膜里，就像是保护涂层，可以让癌细胞细胞膜上原有的多不饱和脂肪酸不容易被氧化，从而抑制了“铁死亡”的化学反应。

图2：癌细胞通过淋巴管“穿上”保护膜（图片来源：参考文献[3]）

研究人员还从皮下肿瘤和淋巴结肿瘤中分离出了小鼠黑素瘤细胞，并将这些细胞注入小鼠的血液中。结果发现，与来自皮下肿瘤的细胞相比，来自淋巴结的黑色素瘤细胞更容易形成转移，而且对“铁死亡”诱导剂治疗的敏感性更低。这进一步说明了这种来自淋巴的油酸保护性涂层使癌细胞能够更加安全地进入血液，转移到其他位置，并形成转移性肿瘤。这就解释了为什么癌细胞通常先在淋巴结中形成肿瘤，然后才通过血液转移到远处：它们在淋巴中“装满”抗氧化剂，然后进入血液时可以无惧氧化应激环境，存活和转移能力显著增强。

这项研究结果提出了防治癌症转移的新思路，我们是否可以研制一类通过靶向淋巴中保护机制的药物，在癌症转移的早期进行治疗？比如抑制油酸掺入癌细胞细胞膜，亦或是提高癌细胞对“铁死亡”的敏感度等等。

《自然》杂志也为此项重大发现发表了新闻评论。专家在文中指出，上述结果为我们了解淋巴提供的保护性环境迈出了第一步，同时也带来了更多疑问：例如，其他饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸会在多大程度上保护淋巴中的黑色素瘤细胞？淋巴中含有油酸酯的脂质成分来源于什么？饮食、肥胖程度或临床治疗会不会引起淋巴中脂质成分的变化？