低钙血症；低钙尿高钙血症II型；鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，α-11

Strathmann和Simon（1991）在小鼠中描述了Gna11基因。人基因由Jiang等人克隆（1991），发现长359个氨基酸。小鼠Gna11和Gna15（139314）以头对尾的阵列串联复制。Davignon等（1996）表明上游基因，Gna11，无处不在的表达，而下游基因，Gna15的表达仅限于造血细胞。没有证据表明在任何一个基因的编码序列内都有其他剪接。

细胞遗传学位置：19p13.3
基因座标（GRCh38）：19：3,094,361-3,123,998

▼ 基因结构
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Strathmann和Simon（1991）发现，小鼠Gna11和Gna15（139314）以头对尾的阵列串联复制，全长约43 kb。Davignon等人，1996年进一步研究了小鼠Gna11和Gna15的基因组结构。Gna11和Gna15每个包含由6个内含子插入的7个外显子。Gna11在Gna15的上游，分隔这2个基因的区域长6 kb。系统发育树显示，Gna15的变化速率比Gna11大约高6倍。

▼ 测绘
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Wilkie等（1992年）证明GNA11基因位于小鼠10号染色体上（通过对种间回交的RFLV的研究）和人19p13基因（通过原位杂交）。

▼ 基因功能
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Wirth等人使用在平滑肌细胞中特异性缺乏G-α亚基的小鼠（2008年）发现G-α-q（GNAQ; 600998）和G-α-11是维持基础血压和发展盐诱导的高血压所必需的。相反，缺乏G-α-12（GNA12; 604394）和G-α-13（GNA13; 604406）及其效应物Larg（ARHGEF12; 604763）不会改变正常的血压调节，但会阻止盐的生成诱发的高血压。

▼ 分子遗传学
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Nesbit等人在来自4代的低钙血症性高钙血症的先证者中，对应到19p13号染色体（HHC2; 145981），而与HHC无关的先证者（2013）鉴定杂合为一个3-bp的框内缺失和错义突变，分别为（139313.0001 - 139313.0002）。此外，发现2名无关的低钙血症患者（HYPOC2; 615361）对GNA11的错义突变是杂合的（139313.0003和139313.0004）。所有4个GNA11突变都预测了蛋白质结构的破坏，并且对HEK293细胞的功能分析表明，家族低钙血症性高钙血症II型相关突变降低了表达钙敏感受体的细胞对细胞外钙浓度变化的敏感性，而常染色体显性低钙血症2相关突变。增加细胞敏感性。

Mannstadt等人在2个无关的4代家庭的患病成员中分离了常染色体显性低血钙症（2013年）确定了杂合的错义突变（139313.0005和139313.0006），这些突变与每个家庭的疾病分开。

Li等人在一个大的4代家庭中，孤立出常染色体显性遗传性低血钙症（2014年）在GNA11基因（R60L; 139313.0007）中发现了杂合错义突变，该突变与该家族的疾病隔离，并且在1200个内部全外显子组测序样品中未发现。

体细胞突变

通过对GNA11基因外显子5进行基因测序，Van Raamsdonk等人（2010年）确定了影响7％蓝痣（603670），32％原发葡萄膜黑色素瘤（155720）和57％葡萄膜黑色素转移的残基Q209的体细胞突变。旁系同源基因GNAQ（600998）的同一密码子（Q209）中的突变）在55％的蓝色痣，45％的原发性葡萄膜黑色素瘤和22％的葡萄膜黑色素瘤转移中被发现。样本组总共包括713个黑素细胞性肿瘤。这些基因的第4外显子的序列影响453个黑素细胞瘤中的R183残基，显示出较低的突变发生率：2.1％的蓝色痣和4.9％的原发性葡萄膜黑色素瘤。除单个肿瘤在GNA11中的Q209和R183处均携带突变外，这些突变是互斥的。总计，检查的所有葡萄膜黑色素瘤中有83％的GNAQ或GNA11具有致癌突变。注射转导了GNA11 Q209L突变的细胞的小鼠发展迅速的肿瘤和转移，而注射GNA11 R183C转导的细胞则显示出较低的效力。Q209L转导的黑素细胞的蛋白质印迹分析显示MAPK途径的组成性激活。尽管GNA11突变似乎比GNAQ突变对黑素细胞具有更强的作用，但与GNAQ突变相比，GNA11突变患者的患者生存率没有差异。

使用RNA 序列，然后进行过滤，Ayturk等（2016年）分析了来自8个个体的先天性血管瘤样本，并确定GNAQ是3个或更多样本中唯一在对照中没有发现变异的基因。对样品的重新分析显示，这8个中的6个具有体细胞GNAQ突变，都涉及209位氨基酸的谷氨酰胺：4位的Q209L，1位的Q309P和1位的Q209H；其余2个样品在相同的残基Q209L处具有GNA11突变。通过指趾液滴PCR（ddPCR）和/或分子倒置探针测序（MIP-seq）在6个样品中确认了突变，并通过ddPCR测试来自4名参与者的唾液或血液验证了变异体的体细胞性质。使用ddPCR和MIP-seq的组合，作者还测试了8份福尔马林固定档案，石蜡包埋的先天性血管瘤样品和4份胆管癌样品，Ayturk等（2016）指出，在快速消退的先天性血管瘤（RICH）样本和非消退的先天性血管瘤（NICH）样本中都发生了相同的GNAQ或GNA11突变（Q209L），这表明其他遗传，表观遗传和/或环境因素可能也是造成这种情况的原因这些肿瘤的不同产后行为。

▼ 基因型/表型的相关性
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Li等在转染的HEK293-CASR细胞中进行实验（2014年）观察到GNA11中原癌基因突变与低血钙相关基因之间存在明显的功能差异。致癌性的Q209L突变产生的ERK1 / 2（MAPK3; 601795 / MAPK1; 176948）的活性远高于低钙血症相关的R60L突变，并且Q209L也显示出p38（MAPK14; 600289）和JNK（MAPK8; 601158）的活化更大。此外，Q209L表现出SRE启动子-荧光素酶报告基因的组成性激活，表明通过MAPK途径增强的下游信号传导，而与野生型相比，R60L仅产生适度增加的配体依赖性激活。Li等（2014年）提出，与Q209L相比，R60L活性降低可能为种系中携带R60L突变的个体的存活提供了解释。

▼ 动物模型
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使用基因靶向，Offermanns等（1998）生成了Gna11缺陷型小鼠，它们存活且可育，没有明显的行为或形态缺陷。他们将Gnaq缺陷小鼠与Gna11缺陷小鼠进行了繁殖，并观察了Gnaq和Gna11之间的基因剂量效应。完全缺乏这两个基因的胚胎在子宫内死于心脏畸形。继承了任一基因的单拷贝的小鼠在出生后数小时内死亡，并伴有颅面部和/或心脏缺陷。Offermanns等（1998）结论是这些基因的至少2个活性等位基因是子宫外生活所必需的。遗传了这两个突变的不同组合的后代的遗传，形态和药理分析表明，Gnaq和Gna11在胚胎心肌细胞增殖和颅面发育中具有重叠的功能。

在大规模诱变研究中，在约30,000只小鼠的筛选中发现了一类新的显性“深色皮肤”（Dsk）突变。这些是由于皮肤黑色素增加。Van Raamsdonk等（2004年）确定了4个这样的突变中的3个，如Gnaq和Gna11的高变等位基因，它们编码广泛表达的G-α-q亚基，以累加和定量的方式起作用，并且需要内皮素受体B型（EDNRB；131244）。Gq和Kit受体酪氨酸激酶之间的相互作用（164920）信号可以介导皮肤或头发颜色的协调或孤立控制。结果提供了一种机制，可以解释人类色素变异的几个方面，并显示必需蛋白质和信号通路的多态性如何影响单个生理系统。

Wettschureck等（2006年）发现，具有前脑特异性G-α-q和G-α-11缺失的小鼠自3个月大时起会自发癫痫发作，随着衰老的频率增加。组织学和免疫组化分析显示，基因敲除小鼠海马CA1区神经元变性和反应性胶质增生。药理和电生理分析表明，内源性大麻素介导的保护机制在敲除小鼠中是完整的，但内源性大麻素的合成受到损害，导致癫痫发作敏感性增加和神经保护受损。

Kero等（2007）生成了具有甲状腺细胞特异性Gna11 / Gnaq缺乏症的小鼠，并观察到对TSH的反应，碘组织和甲状腺激素分泌严重降低，许多小鼠在出生后数月内就发展为甲状腺功能减退。此外，这些小鼠对TSH或甲状腺激素饮食缺乏正常的甲状腺增生反应。Kero等（2007年）得出结论，GNA11 / GNAQ途径在甲状腺的适应性生长中起着至关重要的作用。

▼ 等位基因变异体（7个示例）：
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.0001低钙高钙血症，家族，II型
GNA11，3-BP DEL，598ATC
在最初由Heath等人研究的第4代家庭的受影响成员中，常染色体显性遗传性低钙血症（HHC2; 145981）处于隔离状态（1992）（种类11675），Nesbit等（2013）确定了GNA11基因中3 bp缺失（c.598_600delATC）的杂合性，导致高度保守的ile200残基（ile200del）的读框内缺失。在NHLBI外显子组测序项目的55个对照或5400个外显子组中未发现该突变。在稳定表达钙敏感受体的HEK293细胞中的功能分析表明，GNA11 ile200del突变体引起对细胞外钙浓度变化的敏感性降低。

.0002低钙高钙血症，家族，II型
GNA11，LEU135GLN
Nesbit等在54岁时出现低钙血症性高钙血症（HHC2; 145981）的男性中（2013年）确定了GNA11基因中c.404T-A转化的杂合性，导致在螺旋结构域中高度保守的残基处出现leu135-gln（L135Q）取代。在NHLBI外显子组测序项目的55个对照或5400个外显子组中未发现该突变。在稳定表达钙敏感受体的HEK293细胞中的功能分析表明，GNA11 L135Q突变体引起对细胞外钙浓度变化的敏感性降低。

.0003低钙血症，常染色体显性基因2
GNA11，ARG181GLN
Nesbit等人在一名52岁以下被诊断为低血钙症（HYPOC2; 615361）的妇女中（2013年）确定了GNA11基因中c.542G-A过渡的杂合性，导致在螺旋结构域的α-F螺旋中高度保守的残基处出现arg181-gln（R181Q）取代。在NHLBI外显子组测序项目的55个对照或5400个外显子组中未发现该突变。在稳定表达钙敏感受体的HEK293细胞中的功能分析表明，GNA11 R181Q突变体诱导了对细胞外钙浓度变化的敏感性增加。该患者无症状，但在另一位家庭成员被诊断出血钙过低后被确定。

.0004低钙血症，常染色体显性基因2
GNA11，PHE341LEU
Nesbit等人在39岁时出现低钙血症（HYPOC2; 615361）的女性中（2013年）确定了GNA11基因中c.1023C-G转化的杂合性，导致在GTPase域中高度保守的残基处出现phe341-leu（F341L）取代。在NHLBI外显子组测序项目的55个对照或5400个外显子组中未发现该突变。在稳定表达钙敏感受体的HEK293细胞中的功能分析表明，GNA11 F341L突变体引起对细胞外钙浓度变化的敏感性增加。该患者报告偶发感觉异常，肌肉痉挛和手足痉挛有10年的病史。

.0005低钙血症，常染色体显性基因2
GNA11，ARG60CYS
Mannstadt等人在一个4代家族的6个受影响的成员中分离了常染色体显性遗传性低血钙症（HYPOC2; 615361）（2013年）确定了GNA11基因第2外显子中c.178C-T过渡的杂合性，导致在高度保守的残基处arg60-cys（R60C）取代。在未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0006低钙血症，常染色体显性基因2
GNA11，SER211TRP
在9个受影响的4代家庭成员中，常染色体显性低钙血症（HYPOC2; 615361）分离，Mannstadt等（2013）确定了GNA11基因外显子5中c.632C-G转化的杂合性，在高度保守的残基上导致ser211-to-trp（S211W）取代。在未受影响的家庭成员中未发现该突变。

.0007低钙血症，常染色体显性基因2
GNA11，ARG60LEU
最初由Hunter等人报道，在一个大的4代家族中，有6个受影响的成员分离了常染色体显性遗传性低血钙（HYPOC2; 615361）（1981），Li等（2014年）在GNA11基因中鉴定出c.179G-T颠换的杂合性，导致在α-1螺旋内的关键残基处发生arg60-leu（R60L）取代，该螺旋与稳定结构的螺旋域中的asp71形成盐桥接头1.该突变与家庭中的疾病隔离，并且在1200个内部全外显子组测序样品中未发现。表达R60L突变体的转染HEK293细胞显示浓度-响应曲线向左移动，表明对与功能获得性突变一致的细胞外钙浓度变化的敏感性增强。Li等（2014）指出，这个家庭的所有受影响的成员都出现了轻度的产后生长衰竭，并且明显短于未受影响的亲戚。