中央乳晕脉络膜营养不良1；锥细胞退化；夜盲症1I型；鸟苷酸环化酶2D

三伯，5-伯环鸟苷单磷酸酯（cGMP）是调节哺乳动物中光转导的细胞内第二信使。感光细胞中cGMP的水平由cGMP水解酶cGMP磷酸二酯酶和产生cGMP的鸟苷酸环化酶控制。公认的环化酶有两种主要形式，即微粒（膜）和可溶性形式。膜鸟苷酸环化酶由大的单个亚基组成，该亚基由结合配体的N末端片段，跨膜结构域，内部蛋白激酶同源性区域和C末端催化结构域组成。高度同源的膜鸟苷酸环化酶包括NPR1（利钠肽受体A；108960），NPR2（利钠肽受体B；108961）。）和NPR3（利钠肽受体C；108962）。Shyjan等（1992）克隆了一种人类光感受器鸟苷酸环化酶，称为retGC（GUCY2D）。预测的蛋白质序列与其他膜鸟苷酸环化酶密切相关，并且所有结构域都非常保守。但是，利钠肽不能激活表达的感光鸟苷鸟苷酸环化酶。

细胞遗传学位置：17p13.1
基因座标（GRCh38）：17：8,002,614-8,020,341

杨等（1995）克隆2个鸟苷酸环化酶，Gucy2e和Gucyf（300041），从大鼠眼cDNA文库。这两个大鼠基因在视网膜中表达。小鼠和大鼠的Gucy2e基因是人类GUCY2D的同源物（Scott，2009年）。

人GUCY2D蛋白与其小鼠对应物87％相同（Perrault等，1996）。

Duda等（1999）指出，GUCY2D，他们称为杆外节段膜鸟苷酸环化酶（ROS-GC1），是膜鸟苷酸环化酶亚家族的原始成员，带有2个Ca（2+）开关，称为钙调节模块（CRM）。 ），并指定为CRM1和CRM2。这些分别位于环化酶的细胞内结构域内。CRM1以纳摩尔浓度的钙离子打开酶，并与光转导相连。CRM2在微摩尔钙离子浓度下刺激，并预计与视网膜突触活性有关。

▼ 基因结构
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Perrault等（1996）确定人GUCY2D基因横跨16 kb并且包含20个外显子。

▼ 测绘
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Oliveira等（1994年）使用人类啮齿动物体细胞杂种的PCR分析将GUCY2D基因座定位到17号染色​​体。通过荧光原位杂交确认了该分配并将其定位于17p13.1号染色体。

通过种间回交分析，Yang等（1996年）将小鼠Gucy2e基因定位到与人类17p13同源的区域中的11号染色体上，该区域已知含有常染色体显性遗传性视网膜色素变性（600059）和Leber先天性黑（204000）的基因座。

▼ 基因功能
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通过共免疫沉淀小鼠视网膜提取物，阿扎迪等（2010）发现，RD3（180040）结合的鸟苷酸环化酶Gc1的和GC2，由GUCY2D和GUCY2F（编码300041分别地）。他们在转染的HEK293细胞中证实了Rd3与Gc1的相互作用。Rd3结合需要Gc1的短C端片段。当在COS-7细胞中单独表达时，Rd3与内体再循环标记Rab11共定位（请参阅RAB11A；605570））以细胞内小泡为特征的模式，而Gc1位于内质网（ER）的核周分布特征中。共表达时，Gc1从内质网出口到含有Rd3和Rab11的内体囊泡。与野生型相比，Rd3突变小鼠的视网膜提取物缺乏Gc1蛋白表达，并显示Gc2蛋白表达降低。GC激活蛋白Gcap1（GUCA1A; 600364）和Gcap2（GUCA1B; 602275）也显示在Rd3小鼠中表达减少，并且错位到感光细胞的内部。Azadi等（2010年） 提出RD3可能是囊泡从杆状和锥状细胞的内到外段的GC囊泡转移所需的辅助蛋白，并且它可以调节GC的酶活性。

▼ 分子遗传学
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莱伯先天性阿玛特病1

通过对来自北非血统的近亲家庭的纯合性作图，Camuzat等人（1995）映射为莱伯先天性黑蒙（LCA1;一个基因204000）至17p13.1。Camuzat等（1996）提供了遗传异质性的证据，发现LCA1占其系列中8/15 LCA家族。基于3个关键重组子，Perrault等人（1996年）能够将包含LCA1基因的间隔减少到小于1 cM的关键区域。从侧翼标记开始，他们在17p13.1上订购了12个YAC克隆。在视网膜中表达并位于17号染色​​体上的候选基因中，除了视网膜鸟苷酸环化酶的基因外，没有一个基因定位于这些YAC。Perrault等（1996）发现了2个与LCA1相关的错义突变（600179.0001 ; 600179.0004）和2个移码突变（600179.0002 ; 600179.0003）。由于特定的鸟苷酸环化酶激活蛋白（GCAPs）是视网膜鸟苷酸环化酶活性所必需的，因此Perrault等人的研究表明（1996年）提出了一个问题，即一些与17p13不相关的LCA病例是否可以由GCAP基因的突变来解释，这些基因包括6p21.1上的GUCA1基因（600364）。

Perrault等（2000年）筛选了118名Leber先天性黑ama病患者的RETGC1基因的完整编码序列。他们在来自不同国家的24个无关家庭中发现了22种不同的突变。所有RETGC1突变始终引起先天性视锥细胞营养不良。RETGC1是一种必需蛋白，与光转导级联有关，特别是在光刺激刺激感光细胞后恢复暗态时。Perrault等（2000）假定RETGC1突变阻碍视锥细胞和棒状光感受器细胞cGMP基础水平的恢复，导致相当于在光感受器发育期间持续暴露的情况，从而解释了出生时视觉障碍的严重性。

Khan等（2014年）对来自19个内婚和/或近亲沙特阿拉伯家庭的23位“严格定义”的LCA患者中的一组14个LCA基因进行了靶向的下一代测序，并在5个先证者中鉴定了GUCY2D基因突变，其中3个先证者神经发育迟缓。

锥杆营养不良6

莱伯先天性黑ama病是常染色体隐性遗传。Kelsell等（1998）证明了GUCY2D基因的突变也导致了显性形式的锥状营养不良，他们将其称为CORD6（601777）。

Payne等（2001）研究了40例患者：27例常染色体显性黄斑营养不良，13例常染色体显性黄斑或锥状杆营养不良。发现2例患者携带R838C突变（600179.0006）和1例R838H突变（600179.0008）。将这些结果与Kelsell等人的结果相结合（1998），Payne等（2001）估计常染色体显性遗传性黄斑锥或锥杆营养不良患者的GUCY2D基因第838密码子突变频率为6.7％。但是，如果仅考虑13名视锥或视锥杆营养不良的患者中的3个突变，则估计的突变频率为23％。

Perrault等人在一个3世代家族成员中分离出常染色体显性遗传性圆锥杆营养不良（1998年）确定了一个复杂的突变事件，涉及单个外显子中的3个连续错义突变（600179.0007）。

Ugur Iseri等人在一个土耳其近亲家庭的受影响成员中，将常染色体隐性CORD对应到17p13.3号染色体（2010）确定了GUCY2D基因的一个错义突变（600179.0010）的纯合性。

中央乳晕脉络膜营养不良1

休斯等人 在一个大型爱尔兰谱系中，其中央乳晕脉络膜营养不良定位于染色体17p13（CACD1; 215500）（2012年）确定了与疾病隔离的GUCY2D基因（V933A; 600179.0011）的错义突变的杂合性。作者指出，尽管CACD表型与视锥细胞营养不良和视锥细胞营养不良具有共同的特征，但它却具有独特性。

1I型先天性固定性夜盲症

在来自4个家庭的5名先天性固定性夜盲症患者中（CSNB1I; 618555），Stunkel等人（2018）鉴定的化合物的杂合在GUCY2D基因突变（参见，例如，600179.0012 - 600179.0016）。

▼ 基因型/表型的相关性
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Wilkie等（2000年）研究了RETGC1密码子838处各种突变的生化作用：3个引起疾病的替代（R838C，600179.0006； R838H，600179.0008和R838S，600179.0005）和4个人工突变（R838A，R838E，R838L和R838K）。体外GCAP1刺激的环化酶活性测定表明，与野生型相比，R838E，R838L和R838K仅具有低活性，而在低Ca（2+）下，R838A，R838C，R838H和R838S的活性等于或大于野生型。浓度以及对GCAP1的表观亲和力均高于野生型。GCAP1激活的Ca（2+）敏感性也随高Ca（2+）的显着残留活性而改变，其作用按此顺序增加：野生型，R838C，R838H，R838A，R838S。在感光器内，这将导致无法在高生理Ca（2+）浓度下灭活环化酶活性。在这3种与疾病相关的突变中，其影响与疾病的严重程度直接相关。野生型和R838H突变体在pH敏感性方面显示出差异，当pH大于6.0时，该突变体显示出更高的比活性。位点838在二聚化结构域中，其在活性蛋白中形成卷曲螺旋。该区域的计算机辅助结构预测表明，野生型的R838在4个螺旋圈处破坏了该结构，并且该结构以R838C的顺序继续旋转的趋势不断增加；R838H，S，K; R838E; R838A；R838L。并且，结构以R838C顺序继续转动的趋势越来越大。R838H，S，K; R838E; R838A；R838L。而且，这种结构有继续按照R838C顺序继续转动的趋势。R838H，S，K; R838E; R838A；R838L。

唐斯等人（2001年）他描述了4个英国家庭的表型和电生理反应，其中3个在GUCY2D基因中具有R838C突变，一个具有R838H突变。尽管受试者在明亮的光线下终生视力较差，但大多数人直到十几岁才出现视力的大幅度下降。眼底异常仅限于中央黄斑，并且随着年龄的增长，中央萎缩逐渐增加。电生理测试显示，即使在老年受试者中，仅在极少的杆受累下锥体功能明显丧失。作者得出结论，GUCY2D中与常染色体显性显性锥体杆营养不良相关的表型具有显着差异，主要涉及锥体系统，这种染色体表型在GUCY2D中具有R838C或R838H突变。在R838C突变的3个家族中，严重程度存在一定差异。600179.0005）在GUCY2D中。

沙龙等（2018）审查了报道的GUCY2D突变，指出LCA1相关的突变分布在整个蛋白质中，而CORD6相关的突变仅限于二聚体结构域。作者分析了已发表的GUCY2D错义突变的功能研究，发现了41个此类变异，包括21个与LCA1相关的变异和7个与CORD6相关的变异。明确的基因型-表型相关性得到证明，其中LCA1相关的突变显示出降低的能力或完全无法从GTP合成cGMP，而CORD6相关的突变起作用，但改变了Gc1-GCAP的Ca（2+）敏感性复杂。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
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.0001先天性先天性无脑1
GUCY2D，PHE565SER
在与莱伯先天性黑蒙的所有同胞（LCA1; 204000）在2近亲阿拉伯-阿尔及利亚家庭，Perrault等（1996年）发现在GUC2D基因核苷酸1767外显子8中从T到C的转变是纯合的。核苷酸变化将蛋白质中的苯丙氨酸转化为丝氨酸。激酶样结构域内的不带电荷的极性氨基酸取代了芳香族非极性氨基酸，从而显着改变了蛋白质的疏水性，预计会严重影响其稳定性。Perrault等（1996）报道了预测的氨基酸589（F589S）的变化，但是Duda等（1999）指出正确的位置是565。

Duda等（1999年）表明，牛F514S突变（对应于人类F565S突变）严重破坏了ROS-GC1的固有环化酶活性，并使其CRM1开关失活，但不影响CRM2开关。此外，基于已建立的ROS-GC1的调节特性，Duda等人（2002年）提出了新的方法（1999）预测在涉及核苷酸460C（600179.0002）或693C（600179.0003）缺失的其他2种形式的Leber先天性黑病中，GUCY2D基因发生移码，导致环化酶不表达。

Yzer等（2006年）报道了一名25岁的LCA患者（患者22597），有2个患病同胞。她在GUCY2D中的F565S突变（c.1694T-C）是纯合子。一个不相关的1岁LCA女孩（患者441）在GUCY2D中的F565S和R768W替代是复合杂合的（600179.0012）。

沙龙等（2018）指出F565S突变是由GUCY2D外显子8中的c.1694T-C转变（c.1694T-C，NM_000180.3）引起的。

.0002先天性先天性无脑症1
GUCY2D，1-BP DEL，460C
Perrault等人在突尼斯血统的犹太人Sephardi家族中（1996）发现莱伯先天性黑蒙（即成员204000）是纯合的一个1-bp缺失（460delC）外显子2在GUC2D的核苷酸460改性下游的氨基酸序列，废除一个SmaⅠ限制位点，并且导致了165号密码子过早终止翻译。

.0003天生先天性无脊椎动物1
GUCY2D，1-BP DEL，693C
Perrault等人在突尼斯血统的阿拉伯家庭成员中患了Leber先天性黑病（204000）（1996）等人观察到GUC2D核苷酸693（693delC）外显子2的纯合1 bp缺失，修饰了下游氨基酸序列，创建了BspMI限制位点，并导致215位密码子过早终止。

.0004 LEBER先天性失聪1
GUCY2D，ALA52SER
Perrault等人在一个近亲的阿拉伯突尼斯家庭中患有Leber先天性黑皮肤病的所有同胞（204000）（1996）发现GUC2D的核苷酸227的G到T转换的纯合性将丙氨酸转化成丝氨酸（A52S）。在巴斯克血统家庭的受影响成员中检测到同一突变的杂合性。由于在100个对照组中有2个检测到相同的碱基变化，因此很难确定这是致病突变还是罕见的多态性。

.0005锥杆营养不良6
GUCY2D，GLU837ASP和ARG838SER
Kelsell等人在一个带有锥体杆营养不良（CORD6; 601777）的4代英国家庭中（1997）显示了疾病和17p13-p12之间的联系。该家族的圆锥杆营养不良症起病较早，据报道在7岁之前中心视力丧失，到第四个十年时周围视野丧失。一个显着的特征是畏光，特别是在黑暗适应时。眼底镜检查在疾病早期显示“牛眼”黄斑病变，随后累及周围视网膜。视网膜电图显示在疾病早期没有可检测到的锥体反应，随后出现杆反应的进行性异常。Kelsell等（1998）研究了GUC2D基因，因为它对应到相同的染色体区域。基因的所有18个编码外显子的直接序列分析表明，外显子13：2584G-C发生了杂合性改变，预计会引起glu837-asp（E837D）氨基酸取代。

Gregory-Evans等（2000年）指出，最初由Kelsell等人研究的家庭的进一步分析（1997）导致对突变的重新评估，重新定义为glu837突变为asp / arg838突变为ser。他们描述了该家族的临床特征（见601777）。

.0006锥杆营养不良6
GUCY2D，ARG838CYS
Kelsell等（1998）中发现的基因GUC2D的另一杂合突变与锥-视杆营养不良（CORD6;一个家庭601777）与特征从所描述的原始CORD6家族的有些不同600179.0005。在3个携带第二个突变的家庭中（arg838突变为cys; R838C），受影响的个体虽然早就意识到在强光下视力较差，但在第二个或第三个十年中后期却失去了中央视力，比在第二个或第三个十年中晚。原始家族带有E837D突变。但是，这3个家庭的受影响成员的眼底外观与原始家庭的眼底外观非常相似。电生理学测试显示，青少年视力功能明显丧失，到后来，暗视功能受损。家谱研究未能显示这三个家族之间的关系。R838C氨基酸取代是由核苷酸2585处的C到T过渡引起的。该结构域中膜结合鸟苷酸环化酶部分的比对，以809至871密码子表示，

在田纳西州东部的一个大的多代家庭的38名受影响的成员常染色体显性遗传进步锥营养不良，最初由描述小和Gehrs（1996年），Udar等（2003年）确定了GUCY2D基因中的R838C突变。在2个未受影响的家庭成员中也检测到该突变，但在另外22个未受影响的家庭成员或200个对照染色体中未发现该突变。

.0007锥杆营养不良6
GUCY2D，GLU837ASP，ARG838CYS和THR839MET
Perrault等在来自3代常染色体显性遗传性圆锥杆营养不良（CORD6; 601777）的家族的6个患病成员中（1998）鉴定了涉及外显子13中的3个连续错义突变的复杂突变事件的杂合性：（1）在核苷酸2584上的G到C的转化，在密码子837上将谷氨酸改变为天冬氨酸（E837D）；（2）在核苷酸2585处从C到T的转变，在838密码子（R838C）处将精氨酸改变为半胱氨酸；（3）在核苷酸2589处由C到T的转变，在839位密码子（T839M）处将苏氨酸变为蛋氨酸。该三重突变被认为代表基因转化事件。

.0008锥杆营养不良6
GUCY2D，ARG838HIS
Weigell-Weber等人在患有锥状营养不良6（CORD6; 601777）的患者中发现了这种疾病（2000年）在GUCY2D基因第13外显子的2586位检测到GCGC片段由G到A的过渡，导致保守的arg838-his（R838H）取代。

Udar等人在一个患有锥状营养不良的高加索美国家庭的8个受影响的成员中（2003年）确定了GUCY2D基因中的R838H突变。在5个未受影响的家庭成员或200个对照染色体中未发现该突变。

.0009 LEBER先天性自发性痴呆1
GUCY2D，1-BP DEL，2943G
Hanein等（2002年）在3无关确定纯合2943G缺失（2943delG）在GUCY2D基因和nonconsanguineous莱伯先天性黑蒙（204000），芬兰的原生家庭，暗示创始人效果。使用位于GUCY2D基因侧翼的多态性标记未发现连锁不平衡，支持了该突变非常古老的观点。单倍型研究和贝叶斯计算指出创始人的突变有150代（即3000年前）。

.0010锥杆营养不良6
GUCY2D，ILE949THR
Ugur Iseri等在6个常染色体隐性锥杆营养不良6（CORD6; 601777）分离的近亲土耳其家庭的6个受影响家庭中（2010年）确定了GUCY2D基因第15外显子2846T-C过渡的纯合性，导致在催化域中高度保守的残基处发生ile949-thr（I949T）取代。在186个对照染色体中未检测到突变。Ugur Iseri等（2010）预测疏水性异亮氨酸在该区域被极性苏氨酸取代会干扰螺旋部分的正确折叠并影响催化结构域的功能，他们提出I949T突变不会消失，而只会降低酶的活性。

.0011中央动脉性脉络膜营养不良1（1家庭）
VAL933ALA GUCY2D
最初由Lotery等报道，在爱尔兰的一个大型的血统中枢性脉络膜营养不良1（CACD1; 215500）谱系中（1996），休斯等（2012年）确定了GUCY2D基因第15外显子的点突变（chr17.7,918,674TC，GRCh37）的杂合性，导致催化域内的val933-to-ala（V933A）取代。该突变与疾病隔离，在7个对照样本或1000个基因组计划数据库中未发现。没有进行功能研究。

.0012 LEBER先天性无脊椎动物1
先天性平稳型夜盲，包括1I型
GUCY2D，ARG768TRP
莱伯先天性阿玛特病1

在3例患者（指定20955，21557，22018和）与莱伯先天性黑蒙（LCA1; 204000）Yzer等（2006年）确定了GUCY2D基因第12外显子中c.2302C-T过渡的纯合性，导致arg768-trp（R768W）取代。另外两名LCA患者是R768W的复合杂合子，另外一个是GUCY2D的错义突变，包括其中1名患者的F565S突变（600179.0001）（患者441）。这3名纯合患者受到严重影响，在婴儿期初次检查时没有光线感知，在以后的生活中也没有改善的迹象。作者指出，这8个R768W等位基因起源于荷兰人或比利时人，暗示了在欧洲西北地区的创始人效应。

雅各布森等（2013年）报道了10名LCA患者，他们在GUCY2D基因中带有R768W突变，其中2个为纯合子，8个为复合杂合子。一种复合杂合子（患者2）也携带Q545X突变（600179.0015）。除1名希腊纯合子外，所有患者均为英国/爱尔兰或斯堪的纳维亚血统。

夜盲症，先天性固定型，I型

Stunkel等人 在一个哥哥和姐姐（病人1和4）中分别年龄为17岁和13，患有1I型先天性固定性夜盲（CSNB1I; 618555）（2018）确定了GUCY2D基因错义突变的复合杂合性：arg768到trp（R768W）取代和leu911到phe（L911F; 600179.0013）取代。这个男孩从婴儿期就患有夜盲症，而他的妹妹在12岁时开始出现症状。两者的视力都正常。另外，在一位无关的53岁CSNB女性患者（5名患者）中，作者鉴定了R768W突变和arg761-to-trp（R761W; 600179.0014）的复合杂合性。）在GUCY2D中替换。除夜盲症外，该老妇在视网膜周围显示狭窄的视野和骨针状色素沉着，但视力保持不变。Stunkel等（2018）报道说ExAC数据库中存在R761W变体，处于杂合状态。

沙龙等（2018）指出R768W突变是由GUCY2D外显子12中的c.2302C-T转变（c.2302C-T，NM_000180.3）引起的。

.0013先天性静止型夜盲，类型1I
GUCY2D，LEU911PHE
为了讨论leu911-phe（L911F）替代，该替代在Stunkel等人的先天性固定性夜盲症（CSNB1I; 618555）的同胞（患者1和4）的复合杂合状态下发现（2018），请参阅600179.0012。

.0014先天性静止型夜盲，类型1I
GUCY2D，ARG761TRP
为了讨论arg761到trp（R761W）取代的方法，该方法由Stunkel等在一名先天性固定性夜盲症（CSNB1I; 618555）的52岁女性（患者5）的复合杂合状态下发现（2018），请参阅600179.0012。

.0015天生先天性无脊椎动物1
先天性平稳型夜盲，包括1I型
GUCY2D，GLN545TER
莱伯先天性阿玛特病1

雅各布森等（2013）研究了一个7岁的男孩（患者2）莱伯先天性黑蒙-1（LCA1; 204000），谁是在GUCY2D基因（该R768W突变复合杂600179.0012）和gln545至之三（ Q545X）替代。作者指出，Q545X突变会截断环化酶细胞内片段的主要部分，从而消除其全部功能。先证者的视网膜电图（ERG）显示没有可检测的锥体功能，但有相当大的杆功能保留。除LCA外，该男孩还被诊断患有轻度自闭症。

夜盲症，先天性固定型，I型

Stunkel等人 在一名1I型先天性固定性夜盲（CSNB1I; 618555）的15岁男孩中（患者2）（2018）确定了无义突变（gln545-to-ter; Q545X）和错义突变（arg83-cys; R83C; 600179.0016）的化合物杂合性。沙龙等（2018）指出Q545X突变源自GUCY2D外显子7中的c.1633C-T过渡（c.1633C-T，NM_000180.3）。具有终生夜盲症的先证者对ERG没有显示杆反应，但是具有20/20视敏度的接近正常的30 Hz闪烁锥反应。随访5年，ERG振幅降低，他出现周围视野缺损，但视力保持稳定。

.0016先天性静止型夜盲，类型1I
GUCY2D，ARG83CYS
为了讨论arg83到cys（R83C）取代的方法，该方法由Stunkel等在15岁的先天性固定性夜盲症男孩（CSNB1I; 618555）的复合杂合状态下发现（2018），请参阅600179.0015。