子宫内膜癌；大肠癌；错配修复癌症综合症；MutS同系物 6

Drummond等（1995年）和Palombo等（1995）显示错配结合因子是100-kD MSH2（609309）和160-kD多肽GTBP 的异二聚体（G / T结合蛋白）。序列分析确定GTBP为MutS同源家族的新成员。两种蛋白质都是错配特异性结合所必需的，这一结果与以下发现相符：没有任何一种蛋白质的肿瘤来源的细胞系也没有错配结合活性。

Nicolaides等（1996年）描述了GTBP基因的5 -prime末端，从而允许整个编码区域的定义。

细胞遗传学位置：2p16.3
基因座标（GRCh38）：2：47,783,144-47,806,953

▼ 基因功能
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MutS蛋白的所有同源物均包含约150个氨基酸的高度保守区域，该区域包含与腺嘌呤核苷酸和镁结合基序（称为Walker-A基序）相关的螺旋-转-螺旋结构域。该分子的这一部分具有ATP酶活性。Gradia等（1997）发现此ATPase活性和相关的腺嘌呤核苷酸结合结构域的功能是作为分子开关调节失配结合。MSH2-MSH6复合物以ADP结合形式“打开”（结合错配的核苷酸），以ATP结合形式“关闭”。ATP的水解导致错配结合的恢复，而ADP与ATP的交换导致错配解离。这些结果提示了Gradia等（1997）错配修复过程中MutS蛋白功能的新模型，其中开关决定下游事件的发生时间。Gradia等（1999）表明，如果末端被封闭或DNA呈环状，则可以防止ATP诱导的MSH2-MSH6从错配的DNA中释放。作者证明，错配的DNA引起ADP到ATP的交换，导致构象转变，该构象转变将MSH2-MSH6转换成能够沿着DNA主链孤立于水解而扩散的滑动夹具。这些结果提示了Gradia等（1999年） 一种双向错配修复的模型，其中将多个ATP结合的MSH2-MSH6滑动夹随机加载到包含错配的DNA上，从而导致修复机制和/或类似于G蛋白开关的其他信号传导效应子的激活。

Wang等（2000）使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定BRCA1（113705）相关蛋白。他们发现BRCA1是肿瘤抑制因子，DNA损伤传感器和信号转导子的大型多亚基蛋白质复合物的一部分。他们将这个复合物BASC命名为“与BRCA1相关的基因组监视复合物”。在复合物中鉴定出的DNA修复蛋白包括ATM（607585），BLM（604610），MSH2，MSH6，MLH1，RAD50（604040）-MRE11（600814）-NBS1（602667）复合物和RFC1（102579）- RFC2（600404）-RFC 4（102577）复合体。Wang等（2000年）提示BASC可以用作异常DNA结构的传感器和/或复制后修复过程的调节剂。

Hombauer等（2011）酿酒酵母Msh6与细胞周期蛋白融合，以限制Msh2-Msh6错配识别复合物的可用性到细胞周期的S期或G2 / M期。Msh6-S细胞周期蛋白融合体熟练地抑制了在3个基因座在S期中期复制的突变，而Msh6-G2 / M细胞周期蛋白融合体是有缺陷的。但是，Msh6-G2 / M细胞周期蛋白融合在基因组的后期复制区域具有错配修复功能。相反，重组期间错配修复的异源双链体排斥功能在S期和G2 / M期均部分起作用。Hombauer等（2011年）得出的结论是，他们的结果表明错配修复与异源双链体排斥与DNA复制之间存在时间耦合。

▼ 测绘
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Papadopoulos等（1995）通过PCR评估一组含有2号染色体片段的体细胞杂种，将GTBP基因定位于2p16。他们发现GTBP与MSH2存在于同一YAC中。根据该YAC的大小，推断GTBP位于MSH2的1 Mb之内。通过荧光原位杂交证实了定位。从荧光信号的共定位，估计GTBP和MSH2的最大距离为0.5 Mb。因此，MSH2和GTBP可能是通过复制原始mutS修复基因而产生的。在哺乳动物基因组中，重复基因的邻接并不罕见。尽管MSH2和GTBP作为异二聚体存在于细胞中，但这两种蛋白的功能似乎是可区分的。

▼ 分子遗传学
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遗传性非息肉病结直肠癌5

Papadopoulos等（1995年）指出，尽管MSH2的种系突变约占遗传性非息肉病结肠癌（HNPCC；见120435）的所有病例的50％，但HNPCC中的种系GTBP突变（如果它们确实发生的话）很少。他们假设GTBP突变可能不会引起足够的遗传不稳定性，从而导致易患肿瘤形成。或者，GTBP可能参与错配修复以外的过程，与其种系突变相关的单倍体功能不足可能与正常的胚胎发生或发育不兼容。

Papadopoulos等（1995）发现GTBP基因在3个高变细胞系中被灭活。与在其他错配修复基因中有缺陷的细胞（在单核苷酸，二核苷酸和其他简单的重复序列中显示出广泛的变化）不同，GTBP缺陷型细胞主要在单核苷酸段中显示出变化。被发现带有GTBP突变的细胞系之一是HCT-15结肠直肠肿瘤细胞系，该细胞系在修复碱基碱基和单核苷酸插入-缺失错配方面具有选择性缺陷（Drummond等，1995）。Drummond等人的 GTBP已证明此类缺陷已得到纠正（1995）。Papadopoulos等（1995）观察到由于移码突变而导致两个等位基因均被截断：他们在222号密码子处检测到1 bp缺失，从而将亮氨酸变为终止密码子，并在1103密码子处检测到5 bp缺失/取代，从而创建了一个新的终止密码子9 -bp下游。MT1是一种耐生烷基化的，具有类似于HCT-15的生化缺陷的耐烷基化的淋巴母细胞细胞系，已显示在GTBP中具有2个突变：第1145位密码子由A到T转换，导致缬氨酸被天冬氨酸取代在高度保守的GTBP结构域中，密码子1192处由G到A的转变，导致异亮氨酸被缬氨酸取代。RT-PCR产物的克隆表明这两个突变位于单独的等位基因上。

Nicolaides等（1996年）确定了GTBP基因的5 -prime末端的几个多态性。

Risinger等（1996）证明子宫内膜癌细胞系MSH6基因有一个错义突变，其中MSH3基因也有突变（600887）。

Miyaki等（1997）指出，在HNPCC家族中已经鉴定出以下DNA错配修复基因的种系突变：MSH2（609309）中有50多个，MLH1（120436）中有近60 个，PMS1（600258）中有1个，PMS2（2中有2个）（600259）。他们已经确定了日本HNPCC家族的8个MSH2和MLH1种系突变，但是在其他5个HNPCC家族中找不到这些基因的突变。即使在尚未鉴定出种系突变的HNPCC病例中，肿瘤也显示出复制错误，RER（+）表型，表明这些病例在其他错配修复基因中也有种系突变。他们研究了5个日本HNPCC家族，其中无法检测到MSH2或MLH1的种系突变，发现其中1个在GTBP中具有种系突变（600678.0004）。

Wijnen等（1999年）发现，在不符合阿姆斯特丹标准的非典型HNPCC家庭中，已鉴定出MSH6的10个种系突变中的7个。

在没有显示微卫星不稳定性（MSI）即MSI-低表型的HNPCC或疑似HNPCC的家庭中，很少发现错配修复（MMR）基因中的种系突变。因此，MSI高表型通常被用作MMR基因突变测试的纳入标准。碱基-碱基不匹配的校正是MSH6的主要功能。由于错配存在MSI-低表型，Wu等人（1999年）假设HNPCC相关肿瘤患者的表型可能与MSH6种系突变有关。他们在怀疑HNPCC和MSI低肿瘤的18例患者中有4例（22％）检测到了MSH6基因的致病性突变。在怀疑HNPCC和MSI高肿瘤的18位患者中，发现1个MSH6错义突变，但同一位患者也有MLH1突变，这可能解释了MSI高表型。结果表明，MSH6可能参与了HNPCC或疑似HNPCC和MSI低度肿瘤的患者。此外，数据强调，一般而言，不能将MSI低表型视为MMR基因突变测试的排除标准。

Verma等（1999年）确定了患有早发性结肠直肠癌（年龄在50岁之前）的个体的子集，这些患者的肿瘤对单核苷酸重复标记而不是二核苷酸重复标记显示出微卫星不稳定性。这些肿瘤中的7个中有6个是左侧的。对患有该亚组肿瘤的5个人的血液中的DNA进行序列分析，发现在孤立的早期发病（43岁）大肠癌病例中，MSH6的生殖系无义突变。

Wagner等（2001年）报道了一个荷兰大家庭，他们的非典型HNPCC不符合阿姆斯特丹的标准，他们在MSH6中发现了移码突变（600678.0005）。

黄等（2001）筛选了90个HNPCC家族中MSH6和MSH3基因的突变，其中MSH2和MLH1的种系突变被排除在外。尽管MSH3不参与任何家族，但满足阿姆斯特丹I标准并患有晚发性HNPCC的大家族在MSH6中显示出新的种系突变（3052_3053delCT; 600678.0008）。黄等（2001年）还对整个MSH6基因外显子进行了测序，该序列是在肿瘤中（C）8道具有移码突变的家族中，通过外显子进行测序的，以前被认为是MSH6种系突变的预测因子。没有发现突变。他们得出结论，MSH6和MSH3很少参与HNPCC的遗传易感性。

Berends等（2002）在316名已知或怀疑患有HNPCC的个体中搜索MSH6种系突变。他们描述了25名索引患者和8名MSH6变异亲属的分子和临床特征。在12名索引患者中检测到5个截断的MSH6突变，其中7次被发现，在13名索引患者中发现了10种致病性未知的MSH6变异。基于这些发现和其他发现，Berends等人（2002年）得出结论，所有怀疑患有HNPCC的患者均应考虑MSH6突变分析。微卫星不稳定性或免疫组织化学都不应成为MSH6突变分析的明确选择标准。

为了确定MSH6突变是否以及如何引起对HNPCC的易感性，Kariola等人（2002年）研究人员在体外MMR分析中研究了4种MSH6变体与MSH2的异二聚化以及这些MutS配合物的功能。所有突变均发生在缺乏已知MSH2或MLH1突变的HNPCC假定患者中，并且在超过185个健康对照中均未发现。不管氨基酸取代的类型或位点如何，所有变体都将与野生型MSH6蛋白相当的GT错配修复为AT。但是，在MSH2 / MSH6相互作用区域携带突变的MSH6蛋白表达不佳，提示其稳定性存在问题。作者建议在解释那些不符合阿姆斯特丹标准的假定HNPCC家族的突变数据时要谨慎，并建议在假定HNPCC家族中突变的致病性可能与其他生化事件有关。

子宫内膜癌是美国最常见的妇科恶性肿瘤，也是遗传性非息肉病结直肠癌中最常见的结肠外肿瘤。偶发性子宫内膜癌表现出微卫星不稳定性（MSI），通常与MLH1启动子的甲基化有关。在HNPCC中很少见的生殖系MSH6突变已在几个成员中受到多个成员感染子宫内膜癌的报道（见600678.0005）。Goodfellow等（2003年）推测MSH6突变可能是MSI阳性子宫内膜癌MSI病因未知的MMR丢失的原因。因此，他们研究了441例子宫内膜癌患者的MSI和MLH1启动子甲基化情况，这些患者未选择年龄，癌症的个人和家族史。对MSH6缺陷进行了100例评估（占整个系列的23％）。在7名MSI阳性，MLH1启动子未甲基化的女性中鉴定出失活的种系MSH6突变。在这些情况下，大多数MSI均带有单核苷酸重复标记。MSH6突变携带者比其他人群显着年轻（平均年龄54.8 vs 64.6，P = 0.04）。在17个肿瘤中均发现了体细胞突变，所有肿瘤均具有MSI。子宫内膜癌中遗传性MSH6突变发生率的最低估计为1。

错配修复基因MLH1和MSH2中大部分种系突变代表基因组重排。参见例如，Alu介导的前者（120436.0004）和后者（609309.0017）的缺失。在2名HNPCC患者中，他们发展出了MSH6表达缺失的肿瘤（2003年）确定了Alu介导的缺失（600678.0010）和另一个4.9 kb的重复（600678.0011）。

没有预选，也没有家族史，Barnetson等人（2006年）在接受大肠癌诊断后不久，招募了870名55岁以下的患者。他们研究了这些患者的DNA失配修复基因MLH1，MSH2和MSH6中的种系突变，并通过多因素Logistic回归建立了一个两阶段模型，用于预测这些基因中突变的存在。该模型的第一阶段仅纳入临床变量；第二阶段包括通过免疫组织化学染色分析肿瘤并测试微卫星不稳定性。该模型在孤立的患者人群中得到验证。此外，他们分析了2938个患者-年的随访情况，以确定基因型是否影响生存。在870名参与者中，发现了38个突变：MLH1中为15个，MSH2中为16个，MSH6中为7个。男性（6％）和女性（3％）的载波频率有显着差异（P小于0.04）。携带者之间的生存与非携带者之间没有显着差异。

Cyr和Heinen（2008）显示5个HNPCC相关的MSH6错义突变，包括V878A突变（600678.0006），破坏了DNA错配刺激的ATP水解活性，提供了这些突变导致疾病的功能证据。R976H和H1248D突变影响错配识别。V878A，G566R和D803G突变可解除MSH2 / MSH6异二聚体的失配结合和ATP水解活性，并改变MSH2 / MSH6异二聚体的ATP依赖性构象变化。没有一个突变影响MSH2异源二聚体的形成，并且大多数显示出与错配DNA的正常结合。

为了研究MMR基因与乳腺癌的关系，Roberts等（2018）回顾性回顾了423名通过临床多基因遗传性癌症测试确定的MMR基因中有致病性或可能致病性种系变异的女性的个人和家族癌症史：MLH1（65436）（120436），MSH2（609309），140（140） MSH6和PMS2中的124（600259）。通过将研究人群与普通人群的乳腺癌发生频率进行比较，可以计算出乳腺癌的标准发病率（SIR）。通过基因评估时，MSH6（SIR = 2.11; 95％CI，1.56-2.86）和PMS2（SIR = 2.92; 95％CI，2.17-3.92）的年龄标准化乳腺癌风险与统计学上显着的风险相关乳腺癌，而MLH1和MSH2则没有。罗伯茨等（2018）得出结论，在订购具有乳腺癌个人和/或家族史的个体的基因检测时，应考虑分别导致HNPCC5和HNPCC4的MMR基因MSH6和PMS2（614334）。

错配修复癌症综合症

Ostergaard等人 在2个具有不匹配的同胞修复癌症综合症（276300）中，也称为脑瘤息肉病综合症1或Turcot综合症（2005）确定了MSH6基因中两个突变的化合物杂合性（600678.0012；600678.0013）。一个同胞在9.4岁时发展出间变性星形细胞瘤，后来又发展出T细胞淋巴瘤。他的姐姐在2岁时患有脊髓胶质母细胞瘤。两个孩子都具有多个咖啡色斑点，而没有I型神经纤维瘤病的其他特征（162200）。另外三个杂合子家族成员患有结肠癌和/或子宫内膜癌。

Menko等人在儿童期发作的结肠腺癌，淋巴瘤和脑瘤患者中（2004）和Hegde等（2005年）确定了MSH6基因的纯合突变（分别为600678.0014和600678.0015）。

▼ 动物模型
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Edelmann等（1997）使用基因靶向产生在小鼠错配修复基因Msh6中携带无效突变的小鼠。将PGKneo表达框插入该基因的第四个外显子。对突变纯合的细胞不产生任何可检测的MSH6蛋白，从这些细胞制备的提取物在修复单核苷酸错配方面存在缺陷。1-，2-和4-核苷酸插入/缺失错配的修复不受影响。突变纯合的小鼠寿命缩短。小鼠出现了一系列肿瘤，主要是胃肠道肿瘤以及B细胞和T细胞淋巴瘤。肿瘤未显示任何微卫星不稳定性。Edelmann等（1997）得出的结论是，MSH6突变与失配修复基因家族的其他成员一样，会导致癌症易感性，并且该基因的种系突变可能与不表现出微卫星不稳定性的癌症易感综合征有关。

De Wind等（1999）通过靶向破坏灭活了小鼠Msh3和Msh6基因。Msh6缺陷小鼠容易患癌症。大多数动物会从皮肤和子宫发展出淋巴瘤或上皮性肿瘤，但很少来自肠道。Msh3缺乏症没有引起癌症的倾向，但是在Msh6缺乏的背景下，Msh3的丧失促进了肠道肿瘤的发生。淋巴瘤的频率不受影响。此外，错配导向的抗重组和对甲基化剂的敏感性需要Msh2和Msh6，但不需要Msh3。因此，丧失Msh2 / Msh6特异的错配修复功能足以使小鼠淋巴瘤发展，而易患肠道癌则要求丧失Msh2 / Msh6和Msh2 / Msh3的功能。

DNA中G的氧化产生8-oxo-G（GO），这是一种致突变性病变，可导致A相对GO的错误掺入。Ni等人在酿酒酵母中（1999）发现MSH2或MSH6基因的突变与OGG1基因的突变相结合会引起突变率的协同增加（601982），导致G：C-to-G的增加140-218倍。 T：转化率。与此相一致，MSH2-MSH6复合物以高亲和力和特异性结合GO：A错配和GO：C碱基对。这些数据表明，在酿酒酵母中，依赖MSH2-MSH6的错配修复是纠正相对的GO的错误掺入的主要机制。

▼ 等位基因变异体（18个示例）：
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.0001大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6，1-BP DEL，LEU222TER
Papadopoulos等（1995）在HCT-15结直肠癌细胞系（HNPCC5；614350）中发现MSH6基因的1bp缺失突变，其密码子为222，其将亮氨酸改变为终止密码子。他们还发现在1103密码子处（TTGATAGAGT到TTTGT）有5 bp的缺失/取代，这在下游产生了9 bp的新终止密码子。

从数据库中删除.0002

从数据库中删除了.0003

.0004大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6、1-BP DEL，FS570TER
Miyaki等（1997）证明了在HNPCC家族（HNPCC5；614350）中的MHS6种系突变，其中在MSH2（609309）或MLH1（120436）基因中没有发现突变。该家族52岁成员的横结肠癌显示7个二核苷酸重复基因座中的5个和所有4个单核苷酸重复基因座发生了改变。突变也TGFBR2（标识190182），BAX（600040），以及APC（611731），但并没有表现出在5Q，8P，17P杂合性缺失，和18Q，或TP53（突变191170（）和KRAS2 190070）基因。该患者在53岁时还患有子宫内膜癌，在4个双核苷酸重复的3个和4个单核苷酸重复的3个中表现出RER（+）。结肠，子宫内膜癌和正常组织中DNA的PCR-SSCP分析检测到MSH6突变带。突变带的直接测序揭示了MSH6基因第534位密码子处的C缺失，预测570位密码子过早终止并截断了MSH6蛋白。在患者姐姐中也检测到相同的种系突变，该姐姐现年53，患有子宫内膜癌。假定患有子宫内膜癌或卵巢癌的其他姐妹具有与他们的后代相同的种系突变。除了种系突变外，该家族先证者的癌症中还检测到MSH6的体细胞突变，包括在结肠癌中128位密码子处的T缺失和在子宫内膜癌中1085位密码子处的C缺失，两者均导致终止密码子。这些体细胞突变大概是在没有种系突变的等位基因中，表明MSH6的两个等位基因的失活是RER（+）表型的原因和肿瘤形成的刺激。尽管这个家庭不符合阿姆斯特丹的标准，但该家庭的患者患有结肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌和胰腺癌。提示MSH6两个等位基因的失活是RER（+）表型和瘤形成刺激的原因。尽管这个家庭不符合阿姆斯特丹的标准，但该家庭的患者患有结肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌和胰腺癌。提示MSH6两个等位基因的失活是RER（+）表型和瘤形成刺激的原因。尽管这个家庭不符合阿姆斯特丹的标准，但该家庭的患者患有结肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌和胰腺癌。Miyaki等（1997）认为值得注意的是，子宫内膜癌和卵巢癌在该家族中占主导地位，而在MSH2或MLH1种系突变家族中，结直肠癌占主导地位。该家族中癌症形成的平均年龄为58，这比具有MSH2或MLH1种系突变的普通HNPCC家族中首次出现癌症的平均年龄41岁要晚一些。

.0005大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6，1-BP DEL，594T
Wijnen等人在10个非典型HNPCC家庭中，子宫内膜癌为主要特征（HNPCC5；614350）（1999年）确定了MSH6基因的种系突变；一个家族的一个核苷酸594的T缺失，导致移码并终止于609密码子。该家族中发现了卵巢，子宫内膜和尿道上皮肿瘤，但只有一个直肠癌和一个结肠癌。

Wagner等（2001）报道了在一个非典型HNPCC的荷兰家庭中的这种突变。大肠肿瘤不常见，而子宫内膜肿瘤和尿路肿瘤更为普遍。发病年龄推迟了。

.0006重新分类-未知的变量
MSH6，VAL878ALA
此变体（以前称为大肠癌，非遗传性遗传性5型）已根据Hamosh（2016）在2016年12月7日对ClinVar的评论进行了重新分类。

在遗传性患者的非息肉性大肠癌（见HNPCC5，614350）谁曾在MLH3基因（E1451K;突变604395.0005），吴等人（2001年）还发现了MSH6基因的杂合性val878-to-ala（V878A）突变。

.0007大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6、1-BP INS，650吨
Wu等（2001年）确定了遗传性非息肉病性结直肠癌患者MSH6基因（650insT）的1 bp插入（参见HNPCC5，614350）。该患者的MLH3基因也有突变（E1451K; 604395.0005）。

.0008大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6，2-BP DEL，3052CT
黄等（2001）描述了在一个大家庭中，符合阿姆斯特丹I标准并且具有迟发性HNPCC的MSH6基因的外显子4的核苷酸3052的2-bp缺失（CT）（参见HNPCC5，614350）。

.0009大肠癌，遗传性非多发性，5型
MSH6，2-BP DEL，3311TT
在波兰的一个家庭中，Suchy等人（2002年）描述了一名妇女，该妇女在49岁时被诊断出子宫内膜样类型的双侧卵巢癌，并且其结肠癌（614350）和子宫内膜癌（608089）的家族史均为阳性。3311_3312delTT突变在1106年创建了一个终止密码子，并去除了C端MSH2（609309）相互作用区域和核苷酸结合区域。

.0010大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6，13 KB DEL
在患有遗传性非息肉病的结肠癌（HNPCC5; 614350）患者中，MSH6在肿瘤中的表达缺失并且没有种系突变，Plaschke等人（2003）确定了Alu重复介导的13 kb的缺失，影响了MSH6基因的启动子区域，外显子1和外显子2。

.0011大肠癌，遗传性非息肉样，类型5
MSH6，4.9 KB DUP
在具有遗传性的患者非息肉性结肠直肠癌（HNPCC5; 614350），在肿瘤MSH6表达的损失和无种系突变，Plaschke等（2003年）确定重复4.9 kb的MSH6基因，其中包含1.6 kb的外显子4和外显子5的3-prime末端，并整合到内含子5中。

.0012不匹配维修癌症综合征
大肠癌，遗传性非息肉性，类型5，包括
MSH6，TRP1024TER
Ostergaard等人在2个患有错配修复癌症综合症（MMRCS; 276300）的同胞中（2005）鉴定了MSH6基因中2个突变的化合物杂合性：3073G-A过渡导致trp1024-to-ter（W1024X）取代和3bp缺失（3609_3612del；600678.0013）。一个同胞在9.4岁时发展出间变性星形细胞瘤，后来又发展出T细胞淋巴瘤。他的姐姐在2岁时患有脊髓胶质母细胞瘤。两个孩子都具有多个咖啡色斑点，而没有I型神经纤维瘤病的其他特征（162200）。另外三个杂合的家庭成员患有结肠癌和/或子宫内膜癌（参见614350）。

.0013不匹配维修癌症综合征
MSH6，3-BP DEL，NT3609
为了讨论MSH6基因中的3 bp缺失，Ostergaard等人在两个错配修复癌症综合症（MMRCS; 276300）的同胞中以复合杂合状态发现了MSH6基因的3 bp缺失（2005），参见600678.0012。

.0014不匹配维修癌症综合征
MSH6，3-BP DEL，3386GTG
Menko等人在一个患有错配修复癌症综合症（MMRCS; 276300）的男孩中出生，该父母来自健康的近亲父母（2004年）确定了MSH6基因外显子5的纯合3 bp缺失（3386_3388delGTG），导致移码。该男孩在10岁时发展为恶性少突胶质细胞瘤，在12岁时发展为结肠腺癌。直肠癌组织显示没有MSH6染色且微卫星不稳定性高，而脑肿瘤组织显示MSH6阳性细胞和微卫星稳定，表明了不同的致癌途径。尽管对该患者进行的身体检查显示有多个咖啡色斑点，但未鉴定到NF1基因的种系突变（613113）。

.0015不匹配维修癌症综合征
MSH6、1-BP INS，3436T
Hegde等人在一名童年时期患有多形性胶质母细胞瘤的巴基斯坦女孩中早逝（2005）确定了MSH6基因的外显子7的纯合的1个bp插入（3436insT），导致截短的蛋白质丢失最后179个氨基酸。她的哥哥9岁时去世，患有结肠腺癌和淋巴瘤，与错配修复癌症综合症（MMRCS; 276300）相符。两个孩子都出现了咖啡色斑点和腋窝雀斑。该女孩的肿瘤组织显示微卫星不稳定性增加。未受影响的父母是该突变的杂合子，并且没有血缘关系。

.0016不匹配维修癌症综合症
MSH6、1-BP INS，1596T
在一个有多个结肠息肉和咖啡色斑点（MMRCS；276300）的女孩中，Auclair等人（2007年）确定了MSH6基因2个突变的化合物杂合性：外显子4中有1 bp插入（1596insT）和外显子5中有1 bp缺失（3261delC; 600678.0017），均导致移码和蛋白质过早截短。一名姐姐死于胶质母细胞瘤，享年7岁。她也有咖啡馆的景点。每个未受影响的亲本均是其中一种突变的杂合子。

.0017不匹配维修癌症综合症
MSH6，1-BP DEL，3261C
对于在MSH6基因（3261delC）1-bp缺失这是在复合杂合状态中发现与透克氏症（患者的讨论276300通过）奥克莱尔等（2007），请参阅600678.0016。

.0018大肠癌，遗传性非息肉样，5型
MSH6，GLN4TER
Castellsague等在魁北克省的11名法裔加拿大血统先天性遗传性非息肉性结直肠癌患者中发现了5型（HNPCC5; 614350）（2015年）在MSH6基因中发现了杂合的c.10C-T过渡，导致gln4-to-ter（Q4X）取代。对另外27个家庭成员的分析表明，该突变与23个携带者中的15个携带者共同分离出癌症，这与外显率不完全一致。杂合子携带者的平均癌症诊断年龄为44.2岁。1个纯合子携带者在10岁时发病。单倍型分析表明在该群体中有创始效应，据估计该突变发生在513年前。据估计，该人群中的携带者比率约为400：1。所有可评估的肿瘤均显示MSH6蛋白丢失和微卫星不稳定性（MSI）；在任何评估的肿瘤中均未发现杂合性丧失（LOH），但作者认为该基因可能因点突变或缺失而失活。在所有家庭中，受影响的11位女性携带者中有8位（73％）患有子宫内膜癌，这表明这是女性中典型的MSH6相关癌症。对一大批以人口为基础的法裔加拿大人中的这种突变进行的分析表明，在187例结直肠癌患者中，只有1例发生了突变，而381例子宫内膜癌患者中有7例发生了突变，比值比（OR）为7.5（ p小于0.0001）。