2B2型远端关节病；快速骨骼肌钙蛋白T3

通过分析体细胞杂种，然后进行荧光原位杂交，毛等人（1996）将TNNT3基因定位到11p15.5染色体上。Koch等（1997）克隆了小鼠同源物，并将其定位到小鼠染色体7的远端区域，该染色体与人11p15-q13具有同源性。

细胞遗传学位置：11p15.5
基因座标（GRCh38）：11：1,919,550-1,938,703

▼ 分子遗传学
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Sung等人在一名妇女和她的两个女儿患有2B2型远端关节病（618435）（2003）确定了TNNI3基因的一个错义突变（R63H; 600692.0001）。

在体外研究中，Robinson等人（2007年）证明，在肌节蛋白激活的肌球蛋白ATPase检测中，TNNT3 R63H突变导致功能增强，ATPase活性增强，反映了钙敏感性增加和收缩力增加。罗宾逊等（2007年）得出的结论是，这种突变会导致发育中的肌肉压力增加，从而通过主动过程而非被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现暗示了作为DA2B潜在的致病机制的肌肉功能受到了干扰。

在中国家庭的所有受影响成员中，DA2B分别定位于11p15号染色体，Zhao等人（2011）确定了TNNT3基因的一个错义突变（R63C; 600692.0002）的杂合性。在该家族的一个未受影响成员或100个对照中未发现该突变。在TNNI2基因中未发现任何致病突变，该突变也对应到11p15。

Daly等人在隔离DA2B2的印度家庭的受灾成员中（2014年）在TNNT3基因中鉴定出一个杂合的错义突变（R63S；600692.0003），这表明TNNT3基因中的R63是突变的热点。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001关节盂，2B2型
TNNT3，ARG63HIS
Sung等人在一名患有远侧多发性先天性2B2型（DA2B2; 618435）的妇女和她的2个受影响的女儿中（2003）在TNNT3 cDNA的外显子9中鉴定出一个c.188G-A转移（c.188G-A，NM_006757），导致了一个从arg63到his（R63H）的取代。人们认为该突变是由疾病引起的，原因有几个：在先证者中已经发现，并且在所有受影响的家庭成员中都存在；在种族匹配的对照组的488条染色体中未发现该基因。它导致了肌钙蛋白T（TnT）所有同工型中保守的氨基酸残基的取代，这暗示这种差异可能具有结构和/或功能后果；和Varnava等（1999年）发现以心脏特异性形式的TnT（TNNT2; 191045）取代同源氨基酸残基会引起心肌病。

Gurnett等（2009年）确定R63H突变为4肢型关节病但无面部受累的婴儿从头发生。作者们指出，尽管他们将这个孩子的疾病分类为远侧关节软化症 1（108120），但公认很难诊断出轻度形式的面部无力，尤其是在婴儿期。

Daly等人在隔离远端关节置换的4代印度家庭的受灾成员中（2014年）确定了TNNT3基因中R63H突变的杂合性。通过Sanger测序证实了通过外显子组测序发现的突变。戴利等（2014年）将该表型分类为“ DA1或DA2B的轻度变体”。

.0002关节盂，远端，2B2型
TNNT3，ARG63CYS
Zhao等人在对应到11p15染色体的中国家庭隔离的所有5个受影响成员中（DA2B2; 618435）（2011）确定了TNNT3基因的一个错义突变（R63C; 600692.0002）的杂合性。该突变与之前在DA2B2患者中报告的相同密码子（600692.0001）相同，但在该家族的未受影响成员或100位对照中均未发现。