RAS激酶抑制剂1

KSR1是RAS 信号通路的一个组成部分（见190020），它参与细胞的生长，增殖，运动和分化（Bell等人，1999年总结）。

细胞遗传学位置：17q11.2
基因座标（GRCh38）：17：27,456,440-27,626,437

▼ 克隆和表达
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Therrien等（1995年）描述了激活的RAS蛋白正常信号传导所必需的蛋白激酶（请参阅190020）。在果蝇中通过光感受器发育途径的遗传研究分离出了由KSR命名的基因。在果蝇中，激活的RAS1导致视锥细胞转化为R7感光细胞。多余的R7细胞会使眼睛的外表面变得粗糙，并且激活突变越强，观察到的粗糙度越大。使用该系统，作者筛选了经甲磺酸乙酯处理和X射线照射的果蝇，以寻找可减少或增加粗糙度的突变。涉及调节该表型的基因之一被定位，克隆并显示出与突变互补。然后在线虫，小鼠和人类等其他物种中鉴定出KSR的同系物。311010）。人类蛋白质在其大部分序列上与小鼠约有95％相似。Downward（1995）根据果蝇和哺乳动物中KSR的发现，回顾了RAS信号通路的分子组成（1995）。

▼ 测绘
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Hartz（2004）根据KSR1序列（GenBank U43586）与基因组序列的比对，将KSR1基因定位于染色体17q11.2 。

▼ 生化特征
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穆勒等（2001）显示KSR1响应生长因子治疗从细胞质易位到细胞表面，并且此过程由CDC25C相关激酶-1（CTAK1; 602678）调节。CTAK1与哺乳动物KSR1组成性结合，并使ser392磷酸化，从而在未刺激的细胞中赋予14-3-3结合和KSR1的细胞质隔离。响应于信号的激活，ser392磷酸化状态被减小，从而允许KSR1络合物共定位与活化的RAS和RAF1（164760在质膜处），从而有利于对MEK和MAPK（见的活化所需的磷酸化反应176872）。

▼ 基因功能
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Rajakulendran等人使用果蝇Schneider S2细胞（2009）证明，RAF的催化功能受其激酶结构域二聚化的特定模式的响应而调节，他们称其为侧对侧二聚体。此外，他们发现与RAF相关的假激酶KSR也参与与RAF形成侧向异源二聚体，从而触发RAF活化。这种机制为有关RAF催化活化的长期难题提供了很好的解释，也为KSR（尽管缺乏催化功能）直接介导RAF活化的能力提供了解释。

使用酵母2杂交检测，Bell等（1999）发现，小鼠Ksr1 通过其CA3结构域与G蛋白γ亚基（例如，GNG3；608941）相互作用，所述CA3结构域包含富含半胱氨酸的锌指样结构域。体外关联实验和体内共免疫沉淀试验表明，Ksr1与G蛋白β-γ亚基结合。差速离心和免疫印迹分析表明，溶血磷脂酸对COS-7细胞的处理导致Ksr1从胞质级分到膜级分的重新分布。全长小鼠Ksr1在COS-7细胞中的表达抑制了β-1（GNB1; 139380）-γ-3诱导的MAP激酶激活，而不会影响β-1蛋白的水平。

▼ 动物模型
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为了分析Ksr作为Ras / MAPK信号通路的潜在支架，Nguyen等（2002）开发了Ksr缺陷小鼠。即使Mek和Erk（参见601795）的激活减弱到足以阻断T细胞激活并抑制肿瘤发展的程度，突变小鼠也基本上是正常的。根据其作为支架的作用，在不存在Ksr的情况下会丢失包含Ksr，Mek和Erk的高分子复合物。

严等（2004年）证明KSR1及其靶信号通路在KSR1缺陷小鼠发炎的结肠粘膜中被激活。KSR1的丢失增加了对慢性结肠炎和TNF（191160）诱导的肠上皮细胞凋亡的敏感性。破坏KSR1表达可增强TNF诱导的小鼠结肠上皮细胞凋亡，并与激活抗凋亡信号失败相关。这些作用被野生型（而非激酶失活的）KSR1逆转。严等（2004）得出结论，KSR1在炎症过程中通过激活细胞存活途径在肠道上皮细胞中具有重要的保护作用。

张等（2011）发现Ksr1-/-小鼠对肺铜绿假单胞菌感染高度敏感，并伴有不受控制的肺细胞因子释放，败血症和死亡，而野生型小鼠则清除了感染。Ksr1募集并组装了iNos（NOS2A; 163730）和Hsp90（HSP90AA1; 140571）以增强iNos活性并在感染后释放一氧化氮（NO）。Ksr1-/-小鼠的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞不能激活iNos，产生NO并杀死细菌。NO产生的恢复恢复了杀菌能力，并从铜绿假单胞菌感染中拯救了Ksr1-/-小鼠。张等（2011年）有人提出，KSR1可以起到增强iNOS活性的作用，并且对铜绿假单胞菌感染的肺部反应至关重要。