甘油醛-3-磷酸脱氢酶

甘油醛-3-磷酸脱氢酶（EC 1.2.1.12）催化碳水化合物代谢中重要的增能步骤，在无机磷酸盐和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）存在下，甘油醛-3-磷酸的可逆氧化磷酸化作用（Dayhoff，1972））。

细胞遗传学位置：12p13.31
基因座标（GRCh38）：12：6,534,516-6,538,370

▼ 克隆和表达
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GAPD的序列数据发表在Dayhoff（1972）地图集中。该酶以人类，龙虾和大肠杆菌等广泛分离的形式存在。它的进化变化速率是已知的最慢的速率之一。GAPDH主要存在于细胞质中，是由4个相同的37-kD亚基组成的四聚体同工型。GAPDH还存在于颗粒部分，如细胞核，线粒体和小水泡部分（Tristan等人，2011年综述）。

在许多种类繁多的生物中都发现了变异体（Lebherz和Rutter，1967）。如乳酸脱氢酶。查尔斯沃思（1972）在人类中发现了变体。

▼ 基因功能
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伯克（Burke）等人（1996）证明，来自具有正常大小的聚谷氨酰胺片段的未受影响个体的合成的聚谷氨酰胺肽，DRPLA蛋白（607462）和亨廷顿蛋白（HTT；613004）与GAPD结合。他们指出，GAPD还显示与RNA，ATP，钙环蛋白（114110），肌节蛋白（见102610），微管蛋白（见191130）和淀粉样前体蛋白（104760）结合。根据他们的发现，Burke等人（1996）假定以扩展的CAG重复序列为特征的疾病可能共享涉及GAPD作为功能成分的常见代谢病。玫瑰（1996）和Barinaga（1996）回顾了这些发现。

Bae等人使用人类胚胎肾脏和小鼠神经母细胞瘤细胞系（2006）显示突变亨廷顿蛋白的核转运和相关的神经毒性是由亨廷顿蛋白，GAPDH和SIAH1（602212）的三元复合物介导的，泛素E3连接酶提供了核转运信号。GAPDH或SIAH1的过表达增强了亨廷顿突变体的核易位和细胞毒性，而无法结合SIAH1的GAPDH突变体阻止了易位。RNA干扰对GAPDH或SIAH1的耗竭减少了突变亨廷顿蛋白的核易位。

郑等（2003）分离并在功能上表征了多组分OCT1（164175）共激活剂OCAS，这对于S相依赖的组蛋白H2B（参见609904）转录至关重要。作者将其鉴定为GADPH，将OCAS的p38成分直接结合到OCT1上，表现出强大的反式激活潜能，在S期选择性地募集到H2B启动子，并且对于体内和体外S期特异性H2B转录都是必不可少的。NAD +刺激与OCT1的结合以及OCAS功能，但NADH抑制。OCAS还与NPAT（601448），细胞周期蛋白E（123837）/ CDK2（116953）相互作用）广泛参与组蛋白基因转录的底物。这些研究将H2B转录机制与细胞周期调节剂联系起来，并可能与细胞代谢状态（氧化还原状态）联系起来，并为研究潜在的机制和协调的组蛋白基因表达以及与DNA复制的耦合奠定了基础。

Meyer-Siegler等（1991）分离出尿嘧啶-DNA糖基化酶的cDNA（见UNG；191525），令他们惊讶的是，它与GAPD的37-kD亚基完全同源。他们表明，商业获得的红细胞GAPD的37 kD亚基具有与纯化的人胎盘酶相当的尿嘧啶DNA糖基化酶活性。但是，Caradonna等（1996年）无法复制Meyer-Siegler等人的工作（1991）。他们发现，市售的人红细胞GAPDH没有尿嘧啶DNA糖基化酶活性。

Laschet等（2007年）表明，GAPDH还作为一种激酶，参与GABA-A受体（GABRA1；137160）的α-1亚基的糖酵解依赖性内源性磷酸化，这是维持GABA-A受体功能所必需的机制。

在凋亡细胞中，线粒体外膜通透性（MOMP）随后由释放的细胞色素c促进半胱天冬酶活化（请参见CYCS；123970）。胱天蛋白酶抑制通常不足以使MOMP存活下来，相反，细胞会经历胱天蛋白酶非依赖性细胞死亡（CICD）。Colell等（2007年）发现，如果半胱天冬酶激活也被阻断，则表达GAPDH的细胞在MOMP后保留了其克隆形成的潜力。GAPDH介导的CICD保护作用伴随糖酵解升高和ATG12升高（609608）表达。电子和共聚焦显微镜以及流式细胞术分析表明，对CICD的保护与自噬的增加和依赖性有关，以及线粒体质量的短暂减少。Colell等（2007年）得出结论，GAPDH介导糖酵解和自噬增强，共同保护细胞免受CICD侵害。

Mookherjee等人使用蛋白质组学技术，ELISA和Western blot分析（2009年）确定GAPDH是人类单核细胞中阳离子宿主防御肽LL37（CAMP；600474）的直接结合伴侣。酶动力学和迁移率迁移研究还表明，LL37及其合成对端IDR1与GAPDH结合。GAPDH沉默会削弱p38 MAPK（MAPK14; 600289）信号传导以及p38 MAPK依赖性趋化因子和细胞因子的应答。Mookherjee等（2009年）得出结论，GAPDH是LL37的单核细胞受体，并参与阳离子宿主防御肽的功能。

啮齿动物小脑颗粒神经元的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）刺激引起一氧化氮的产生，接着是Gapdh的S-亚硝基化，Gapdh与Siah之间的结合，Siah介导的Gapdh核易位以及神经毒性。Sen等（2009）发现老鼠福音（RILPL1; 614092） bound the N-terminal region of Gapdh and competed with Siah for Gapdh binding, thereby preventing Gapdh nuclear translocation. S-nitrosylation of Gospel was required for binding to Gapdh, as a Gospel mutant unable to be S-nitrosylated was not neuroprotective. Overexpression of Gospel reduced nuclear accumulation of Gapdh in HEK293 and 小鼠 cortical neuron cultures and reduced NMDA-glutamate neuronal excitotoxicity. Conversely, depletion of Gospel by RNA interference enhanced Gapdh nuclear accumulation and cell death in primary neuron cultures.

活化的免疫细胞经历类似于Warburg效应的代谢转换为有氧糖酵解，从而在自身免疫性疾病中提供了潜在的治疗靶点。富马酸二甲酯（DMF）是Krebs循环富马酸酯的衍生物，是一种免疫调节药物，用于治疗多发性硬化症和牛皮癣。DMF在称为琥珀酸的过程中共价修饰半胱氨酸残基。Kornberg等（2018）发现DMF在小鼠和人类体内和体外都可琥珀酸琥珀酸并使其糖酵解酶GAPDH的催化半胱氨酸失活。因此，它在激活的髓样和淋巴样细胞中下调有氧糖酵解，介导其抗炎作用。Kornberg等（2018）结论是，他们的研究结果为DMF的免疫调节提供了机械原理，并代表了有氧糖酵解是自身免疫性治疗靶点的概念证明。

杨等（2018）显示GAPDH 通过将GTPase激活蛋白靶向ADP-核糖基化因子-1（ARF1; 103180）抑制COPI囊泡裂变，从而抑制了外壳蛋白I（COPI;参见601924）的转移。GAPDH还通过靶向ARF GAP抑制了多种其他转运途径。进一步的特征表明，这种广泛的抑制作用在饥饿期间被细胞激活，以减少能量消耗。杨等（2018）得出的结论是，他们的发现揭示了细胞内转运途径之间的显着协调水平，这是细胞能量稳态的关键机制的基础。

▼ 分子遗传学
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包括Myers等在内的几个小组（2002），报道了晚发的阿尔茨海默病（LOAD；104300）家庭的第12号染色体上的连锁。为了跟踪这些结果，李等人（2004）在他们的研究小组先前确定的连锁峰下对282个单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型，研究了多个病例对照系列，共1,089个AD受试者和1,196个非痴呆对照。在一个包含GAPD基因的小区域12号染色体上观察到强关联，这促使他们检查了该基因及其在其他染色体上的旁系同源物。这些研究显示了与其他2个旁系同源物的关联：19号染色体上的GAPD2（609169），以及第12q号染色体上的GAPD假基因。在所有3个样本集中都观察到LOAD与3个GAPD基因的复合基因型之间的显着关联。在每个病例对照系列中，这些SNP各自对疾病风险的贡献不同，这表明功能相似的基因变异可能导致疾病风险的系列间异质性。总的来说，这些发现增加了GAPD基因是AD危险因素的可能性，这一假设与GAPD在神经元凋亡中的作用一致。

Lin等（2006年）发现在235个AD家庭中，GAPD基因中的12个SNP与它的旁系同源物和基于家族的阿尔茨海默氏病之间没有关联。

▼ 测绘
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通过对体细胞杂种的研究，Bruns和Gerald（1976）发现，指定GAPD的基因与指定TPI（190450）和LDHB（150100）的基因同义，因此位于12号染色体上。因此，有3个基因指定了与Embden-Meyerhof糖酵解途径位于同一条染色体上。该途径的其他六种酶已分配给其他染色体。爱德华兹等（1976）讨论了GAPD多个基因座的不确定性证据。Rethore等人研究了2例部分三体性和1号染色体12短臂的部分单体性中的酶水平（1976）结论是GAPD位于12p12.2和12pter之间的12p远端，而LDHB基因座位于12p12.1和12p12.2之间的中间三分之一。TPI的结果与GAPD的结果相似，表明远端定位相同。

受基因剂量影响，Serville等（1978）将TPI和GAPD分配给12p（12p13）的远端。Law和Kao（1978）总结了数据，表明12号染色体上的12pter-TPI-GAPD-SHMT顺序。SHMT位于着丝粒和PEPB之间12q的近端部分。通过在缺失情况下的剂量效应，Rivas等人（1985）将任务范围缩小到12p13.1-12p13.31。Benham和Povey（1989）证实了该主要糖酵解酶在12p13上存在一个单一表达的基因座。他们还确认了对应到Xp21-p11的假基因的存在，并通过减少严格性鉴定出15个GAPD样基因座。

假体

像GLUDP1（参见138130）一样，孤立的第一个针对3-磷酸甘油醛脱氢酶（符号化的GAPDP1）的探针在X染色体上代表了一个假基因。功能基因GAPD位于12p13带。在HGM8，根据几个实验室的原位杂交研究，将假基因分配给Xp21-p11（Goodfellow等，1985）。

Li等（2004年）定位GAPD假基因在12q号染色体上。