血纤维蛋白溶酶血症；纤溶酶缺乏症I型；血纤维蛋白溶酶

纤溶酶原（PLG）是一种循环酶原，通过切割arg560和val561之间的肽键而转化为活性酶纤溶酶，该酶由尿激酶（PLAU; 191840）和组织纤溶酶原激活剂（PLAT; 173370）介导。纤溶酶的主要功能是溶解血纤蛋白（参见，例如，FGA，134820）凝块。像胰蛋白酶一样，纤溶酶也属于丝氨酸蛋白酶家族（Miyata等，1982；Forsgren等，1987）。

细胞遗传学位置：6q26
基因组坐标（GRCh38）：6：160,702,192-160,754,096

▼ 克隆和表达
------
Forsgren等（1987）从人肝脏cDNA文库分离了对应于PLG基因的全长cDNA。推导的791个残基的非糖基化蛋白的分子量为88.4 kD。转化后，活性纤溶酶由重链（A）和轻链（B）组成，分子量分别为63.2和25.2 kD。纤溶酶原的N末端对应于重链，并包含5个称为kringles的串联重复序列，可能介导血纤蛋白的结合。纤溶酶的蛋白水解活性中心位于C末端轻链内。

McLean等（1987）发现人载脂蛋白（a）基因（LPA；152200）与人PLG基因显示出惊人的相似性。此外，两个基因都位于染色体6q27上。

Degen等（1990）分离了小鼠Plg基因的cDNA。

血管抑素

O'Reilly等（1994）从肺癌小鼠的尿液和血浆中分离出一种新型的血管生成抑制剂，称为“血管抑制素”。发现它是小鼠纤溶酶原的38 kD内部片段，其中包含前4个kringle结构。循环蛋白通过抑制毛细血管内皮细胞的生长来介导小鼠远处肿瘤转移的抑制。人血管抑素对小鼠肿瘤具有相同的作用。曹等（1996）证明，血管抑制素的重组片段在体外对毛细血管内皮细胞增殖具有抑制活性。

Gately等（1996）显示血管生成抑制素是由几种人前列腺癌细胞系产生的丝氨酸蛋白酶通过纤溶酶原的蛋白水解切割产生的。

微纤溶酶

Wu等（1987）描述了从天然纤溶酶衍生的全功能人微纤溶酶的制备和纯化。微纤溶酶由纤溶酶在碱性溶液中的自溶裂解形成。微纤溶酶主要由天然人纤溶酶的轻链组成，分子量约为29 kD。

Wu等（1987）确定微纤溶酶由通过二硫键连接的2个多肽组成。一个多肽是纤溶酶的230个残基的轻链，另一个是重链C末端的31个残基的片段。计算的分子量为28.6 kD。

▼ 基因结构
------
彼得森等（1990）报道，人纤溶酶原基因跨越约52.5kb的DNA，并含有19个外显子。他们得出的结论是，除LPA外，人类基因组中还存在至少一种其他与纤溶酶原相关的基因。

Kida等（1997年）对人纤溶酶原基因的5个启动子侧翼区域进行了表征，发现了3个TATA框，位于转录起始位点上游550至600 bp，TATA样序列（TGTAA）在-16位，以及几个结合位点转录因子。1.1kb的5引物侧翼序列指导HepG2细胞中基础肝特异性表达，并且缺失分析鉴定了PLG启动子中的2个负性元件。

▼ 测绘
------
Eiberg等（1984）发现男性FUCA2（136820）和PLG 连锁的lod得分在theta = 0.12时为7.37 。通过体细胞杂交，Murray等（1985）将PLG基因定位到6号染色体。Swisshelm等人使用DNA探针进行原位定位（1985）将该基因定位于6q25-q27。Murray等（1987）通过研究体细胞杂种和原位杂交将PLG基因座定位于6q26-q27。通过荧光原位杂交，饶等（1994）将该基因定位到6q26。

Magnaghi等（1995年）说明了LPA和PLG基因以及apo（a）样和纤溶酶原样基因的方向和相对位置。PLG和LPA基因以相反的方向转录。

Degen等（1990）将小鼠Plg基因定位于17号染色​​体。在3套重组自交系中2种等位基因形式的分离允许在t复合物中定位。发现该基因在半显性缺失突变体“发尾”中被缺失。

映射历史

霍巴特（1978年，1979年）确定大约0.7和0.3纤溶酶原一对等位基因多态性与基因的频率。发现具有HLA，C3，C6和ABO的重组体。

Bissbort等（1983）发现PLG和35个其他标记基因之间没有联系。尽管对于PLG：GC（138200）连锁，女性发现lod分数为正（在theta = 0.20时最高为1.52），而男性的lod分数为负则建议谨慎接受这种联系。GC位于染色体4q上。结果基于18个家庭。一些研究给出了关于PLG基因座可能的第4号染色体定位的负面证据，或者至多为弱阳性证据（Falk和Huss，1985；Buetow等，1985；Marazita等，1985）。

▼ 基因功能
------
Fischer等（2000）鉴定纤溶酶原，一种牵涉神经元兴奋性毒性的蛋白酶，是PrPsc（176640）结合蛋白。如果PrPsc的构象被6摩尔尿素或胍破坏，则结合被取消。纤溶酶原的分离的赖氨酸结合位点-1（kringles I-III）保留了这种结合活性，并且结合可以与赖氨酸竞争。纤溶酶原不与PrPc结合；因此，纤溶酶原代表了区分正常和病理性pr病毒蛋白的第一个内源性因子。Fischer等（2000年）建议可以将这种意外的属性用于诊断目的。

Nguyen等（2007年）指出，纤溶酶原的kringle-5（K5）是血管生成的抑制剂，并发现它可诱导内皮细胞自噬和凋亡。他们显示，人类细胞系暴露于重组K5会在数小时内导致beclin-1（604378）的水平上调，并且逐渐增加的抗凋亡BCL2（151430）的量与beclin-1形成复合。长时间暴露于K5会最终通过内皮细胞中的线粒体膜去极化和半胱天冬酶激活（导致CASP1，147678）导致细胞凋亡。RNA干扰抑制beclin-1减少K5诱导的自噬，但加速K5诱导的细胞凋亡。

通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Kunert等（2007）发现，因子H（CFH; 134370）;和H因子相关蛋白-1（CFHR1 134371结合到表面表达的铜绿假单胞菌延伸因子的Tuf并且还重组TUF）。因子H和纤溶酶原同时与Tuf结合，并通过蛋白水解激活纤溶酶原。没有H因子的血浆不支持铜绿假单胞菌的存活，并且存活以H因子剂量依赖性方式增加。Kunert等（2007年）提出，Tuf可以通过获取病原体表面的宿主蛋白，控制补体并可能促进组织入侵来作为一种毒力因子。

▼ 分子遗传学
------
纤溶酶原等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

I型纤溶酶缺乏症

Schuster等人 在2名不相关的I型纤溶酶原缺乏症的土耳其女孩中（217090）表现为木质部结膜炎（1997）在PLG基因中分别鉴定出2个不同的纯合突变（173350.0004；173350.0005）。

在最初由Bateman等人报道的2个具有纤溶酶原缺陷的同胞中（1986），Schuster等（1999）确定了PLG基因中的两个突变的复合杂合性（173350.0008；173350.0009）。

Tefs等（2006年）在50例I型纤溶酶原缺乏症患者中，有31例在PLG基因中发现了复合杂合或纯合突变。在7例患者中，只能检测到杂合突变。在12例土耳其血统的患者中未发现PLG基因突变，但其中9例具有3种常见PLG多态性的纯合组合，提示有创始效应。最常见的突变是K19E（173350.0010），在50位患者中有17位（34％）存在。在COS-7细胞中对9种不同的I型突变PLG变体进行功能性表达研究表明，纤溶酶抗原水平降低，突变蛋白的不稳定性和降解增加，并且细胞分泌受损。

PLG基因中的杂合突变

最初的研究表明，PLG基因的杂合性变化导致功能降低的纤溶酶原活性降低（“纤溶酶原血血症”）可能是血栓形成的诱因（Aoki等，1978；Dolan等，1988）。然而，进一步的研究（Shigekiyo等，1992；Tait等，1996）表明，杂合子不会经历过多的血栓形成事件。

功能失调的纤溶酶原变体由Wohl等人（2002年）描述（1982），宫田等（1984），风间等（1981）和Soria等（1983）。尽管在大多数情况下，纤溶酶原变异体与先证者中的血栓形成有关，但也被发现是杂合的家庭成员并未经历血栓形成事件。

青木等（1978年）报道了一名日本男子复发性血栓形成，其血浆纤溶酶原活性降低，免疫反应性纤溶酶原水平正常。Miyata等（1982）发现这名患者是chi木纤溶酶原变异体的杂合子（173350.0001）。有该变异的其他多个家庭成员没有血栓形成事件。Hach-Wunderle等（1988）在一名53岁的妇女中发现纤溶酶原缺乏，该妇女在腿部受伤后左大腿和小腿发生深静脉血栓形成。在没有血栓发作的患者母亲和姐妹中发现了类似的纤溶酶原缺乏症。该患者是435名有血栓栓塞病史的德国人中纤溶酶原缺乏的唯一例子。多兰等（1988）报道了3个无关的个体，其纤溶酶原活性和与血栓形成有关的抗原降低。对家庭成员的调查显示，其他纤溶酶原水平较低的亲属无症状。在1位女性中，Dolan等人（1988）观察到纤溶酶原水平在怀孕期间上升到正常范围内，并在分娩后恢复到较低水平。在总共8次怀孕中，未发生血栓形成事件。

重清代等（1992）研究了2个无关家庭中21个杂合子血纤维蛋白溶酶原缺乏的血栓形成频率。21个人中只有3个人有血栓形成。通过Kaplan-Meier方法进行的分析表明，与对照相比血栓形成事件的频率没有差异。

Patrassi等（1993）报道了一个17岁的男人，患有血栓样视网膜病，伴有杂合型纤溶酶原缺乏症。13个父系亲戚中有5个具有相同的减少量，其中2个有腿反复发作的病史。但是，另一个具有纤溶酶原正常的家庭成员也有浅表静脉炎。没有其他家庭成员显示视网膜异常。

Magnaghi等（1995年）报道了一名37岁的意大利男子，他在一场车祸中髋部骨折后出现了深静脉血​​栓形成和肺栓塞。他的纤溶酶原活性和抗原降低（分别为63％和65％）。对该家族的分析确定了与异常纤溶酶原相关的单倍型，其以常染色体显性遗传。携带相同单倍型的兄弟在41岁时发生了致命的缺血性中风。然而，另一名没有纤溶酶原缺乏症的家庭成员因创伤后肺栓塞死亡，享年39，并且有多个没有血栓形成事件的家庭成员，对于异常的纤溶酶原单倍型是杂合的，甚至是纯合的。

饭岛等（1998年）报道了一名49岁的女性，其单侧视网膜中央静脉阻塞和同侧睫状视网膜动脉阻塞，表现出家族性血纤维蛋白原性血症与脂蛋白升高相关（a）。在患者，她的两个同胞和两个孩子中发现纤溶酶原活性降低而纤溶酶原抗原未降低。

▼ 动物模型
------
Bugge等（1995）报道了缺乏Plg的小鼠完成了胚胎发育，存活到成年，并且能够繁殖。然而，小鼠发展出多种自发性血栓形成病变，导致严重的器官损伤和高发病率或高死亡率。尿激酶型纤溶酶原激活物的尿液水平正常。

Ploplis等（1995）发现，与野生型小鼠相比，Plg-null小鼠由于溶栓作用受损而产生自发性纤维蛋白沉积，并表现出生长迟缓，生育力和存活率降低。

罗默等（1996）分析了Plg敲除小鼠的皮肤伤口修复，并证明了Plg是皮肤伤口正常修复所必需的。

德鲁等（1998）和Kao等（1998）发现，针对纤溶酶原基因的靶向破坏的小鼠发展为木质结膜炎，其特征是富含纤维蛋白的粘性或膜性物质的形成。

大量研究表明，革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌可以与宿主纤溶酶原激活系统相互作用，从而增加其侵袭性并增强其穿越组织屏障的能力（Boyle and Lottenberg，1997）。Gebbia等（1999年）研究了纤溶酶原激活系统在纤溶酶原基因敲除小鼠（Plg-/-）感染由某种疏螺旋体引起的复发性发热过程中的作用。皮下注射螺旋体在对照小鼠和缺陷小鼠中达到了类似的螺旋体血峰，表明纤溶酶原激活系统对感染这一阶段的发展没有影响。高峰期和之后，所有小鼠均出现贫血，血小板减少，肝炎，心脏炎和脾肿大。在Plg-/-小鼠中注意到了纤维蛋白在器官中的沉积，但在对照中却没有。在感染后28至30天，在对照组小鼠的心脏和大脑中始终观察到明显更大的螺旋DNA负担。此外，Plg-/-小鼠大脑中螺旋体负荷的降低与这些小鼠中软脑膜炎的程度明显降低有关。这些发现表明纤溶酶原激活系统在复发性发烧博氏疏螺旋体引起的心脏和脑部侵袭中起作用，导致器官损伤。

Swaisgood等（2002）评价了血浆羧肽酶B（CPB2; 603101）对纤溶酶原功能的体内作用。通过同源重组产生的Cpb2缺陷小鼠是健康的，并且没有表现出Plg缺陷小鼠的不良健康特征。在肺凝块溶解模型中，与野生型对应物（Cpb2 + / +）相比，部分（Cpb2 +/-）或完全（Cpb2-//）缺少Cpb2的小鼠的血纤蛋白溶解显着增加。在腹膜炎症的巯基乙酸盐模型中，与野生型对应物相比，Plg + /-/ Cpb2 +/-和Plg + /-/ Cpb2-/-在72小时时白细胞迁移显着增加。研究表明，Cpb2调节Plg在体内纤维蛋白溶解和细胞迁移中的主要功能。

龚等（2008）发现，PLG - / -小鼠显示的减少巨噬细胞的反式外基质（ECM）的迁移和降低的MMP9（120361）活化以下腹膜炎的诱导。注射有活性的Mmp9可挽救Plg-/-小鼠的巨噬细胞迁移。在被诱导经历腹主动脉瘤（AAA）的Plg-/-小鼠中，巨噬细胞迁移和动脉瘤的形成也减少了。向Plg-/-小鼠施用活性Mmp9促进了巨噬细胞浸润和AAA的发展。龚等（2008年）得出结论，PLG通过激活MMP9调节炎症反应中的巨噬细胞迁移，进而调节巨噬细胞跨ECM迁移的能力。

血管抑素

曹等（1998）证明了将编码鼠血管抑素的cDNA基因转移到鼠T241纤维肉瘤细胞中，抑制了体内原发性和转移性肿瘤的生长。在C57B16 / J小鼠中实施表达小鼠血管抑制素的稳定克隆，可将原发性肿瘤生长平均抑制77％。去除原发性肿瘤后，约70％的小鼠的肺微转移在2到5个月内处于微观休眠和无血管状态。休眠的微转移中的肿瘤细胞表现出高的凋亡率和高的增殖率。这些研究表明，切除原发肿瘤后肺转移瘤的生长减少，这表明转移瘤通过停止血管生成而具有自我抑制作用。

Drixler等（2001）研究了血管生成抑制素对病理和生理性视网膜血管生成的生物学作用及其对新生小鼠生长发育的影响。他们发现，血管生成抑制素可以成功抑制氧诱导的玻璃体内病理性血管生成，而不会影响生理性视网膜血管化，发育和生长的发展。

隆德等（2006）观察到，Plat-null或Plau-null小鼠的伤口愈合与野生型小鼠相似，但是Plat和Plau均缺乏的小鼠的伤口愈合显着延迟。这些发现表明两种纤溶酶原激活剂之间的功能重叠。但是，Plat / Plau缺陷型小鼠的伤口愈合不如无纤溶酶原的小鼠受损，表明存在其他纤溶酶原激活剂。在Plat / Plau-null小鼠中对激肽释放酶（KLK1 ; 147910）的药理抑制作用导致伤口愈合延迟，与Plg-null小鼠相似。隆德等（2006年）得出结论，激肽释放酶可能在纤溶酶的产生中起作用。

▼ 等位基因变异体（10个示例）：
------

.0001纤溶异常
PLG，ALA601THR
Miyata等（1982年）确定了一种纤溶酶原的变体，具有纤溶酶原，具有ALA600THR（A600T）取代，是由PLG基因第15外显子在酶的活性位点由G到A过渡引起的（Ala600相当于胰凝乳蛋白酶编号系统中的ala55。）作者将此变​​体称为纤溶酶原To木。A600T替代是在Aoki等人最初报道的一名具有15年复发血栓形成史的日本31岁男子中鉴定的（1978）。血清纤溶酶原活性降低了约50％，但纤溶酶原抗原水平正常。参见217090。Aoki等人报道了详细的家庭研究（1978年）确定了另外12个具有纤溶酶原活性一半正常的成员，可能是杂合子，还有1个没有纤溶酶原活性的女孩，可能是纯合子。没有一个家庭成员有血栓发作。纯化的纤溶酶原的凝胶电聚焦证实了该家族的异常。青木等（1978）指出，由于其他受影响的家庭成员均未发生血栓事件，因此该患者中纤溶酶原活性的低下并不是血栓形成的唯一原因。Miyata等（1982年）建议A600T取代可能会扰乱蛋白质，使得与正常催化过程相关的质子转移不会在异常酶中发生。Miyata等（1984） 发现纤溶酶原To木II和名古屋都显示出降低的酶活性，这也是由于A600T的替代。

一之濑等（1991年）描述了相同的变体，他们称之为ala601-thr。

通过等电聚焦电泳，几名工人鉴定出功能失活的PLG变体，称为纤溶酶原M5，存在于2％至4％的日本受试者中（Kikuchi等人，1992年综述）。菊池等（1992）证明纤溶酶原To木和纤溶酶原名古屋II与PLG M5相同。与A601T替代相关的免疫反应性纤溶酶原的血浆水平正常，但活性降低。尽管有青木等人的报道（1978），尚不清楚A601T取代在血栓形成事件中的作用。许多杂合子甚至纯合子个体都没有血栓形成史。菊池等（1992年）估计日本人群的等位基因频率为0.011至0.023。

村田等（1997年）研究了3例脉络膜脉络膜血管疾病的患者，发现每例患者均携带A601T突变。他们认为，由于功能性纤溶酶原水平降低，导致纤溶活性降低，这种缺陷可能在局部小血管循环障碍的发病机理中起作用。

该变体也被称为纤溶酶原鹿儿岛。

.0002纤溶异常
PLG，VAL355PHE
一之濑等（1991）描述了PLG基因的外显子10的G-T转化，导致在kringle 4的第一个二硫键之前有一个val355-phe（V355F）取代。V355F取代与纤溶酶原减少有关活性和抗原水平（参见217090）。该突变通过AvaII核酸内切酶消化得到证实，该酶识别正常的GGTCC，但不能识别GTTCC。

这种变异被称为纤溶酶原名古屋I.

.0003纤溶异常
PLG，SER572PRO
Azuma等人在一名43岁的日本妇女因脑梗塞而患有迟发性癫痫（1993）在PLG基因的外显子14鉴定了杂合的Tto到C转换，导致从ser572到pro（S572P）替换。生化分析显示PLG抗原水平和活性降低至正常水平的约50％，与血纤维蛋白溶酶原血症一致（见217090）。携带突变的患者的母亲和女儿，PLG抗原和活性均下降。母亲在56岁时发生股骨动脉血栓形成。

.0004 I型纤维蛋白原缺乏症
PLG，ARG216HIS
Schuster等在土耳其女孩中出现严重的纤溶酶原缺乏症（217090），表现为木质部结膜炎和闭塞性脑积水（1997）在PLG基因的外显子7鉴定了纯合的780G-A过渡，导致arg216对his（R216H）替换。使用PCR，SSCP分析和DNA测序鉴定突变。患者的未受影响的父母和姐姐是该突变的杂合子。

Schuster等人在先前健康的71岁女性中，该女性最初在69岁时发展为单侧木质结膜炎（1999）确定了PLG基因的两个突变的化合物杂合性：R216H和K19E（173350.0010）。

.0005 I型纤溶酶缺乏症
PLG，TRP597TER
Schuster等在土耳其女孩中出现严重的纤溶酶原缺乏症（217090），表现为木质部结膜炎和闭塞性脑积水（1997）确定在PLG基因的外显子15的纯合的1924G-A过渡，导致trp597对ter（W597X）替换。健康的父母对于突变是杂合的。

.0006 I型纤维蛋白原缺乏症
PLG，GLU460TER
Schott等人在一名土耳其近亲夫妇的儿童中出现纤溶酶原缺乏症（217090），表现为木质部结膜炎和闭塞性脑积水（1998）确定纯合的1511G-T颠倒，导致glu460对ter（E460X）替换。该突变取消了纤溶酶的催化结构域。一个健康的兄弟和未受影响的父母对该突变是杂合的。

.0007纤溶异常
PLG，GLY732ARG
gu口等（1998年）在健康的20岁男性中没有血栓形成或出血的既往史，发现了一种新的血纤维蛋白溶酶原，神奈川I型。在出于教学目的自愿献血后，发现他患有血纤维蛋白溶酶原血症（见217090）。他的血浆纤溶酶原活性约为正常合并血浆的50％。核苷酸测序显示外显子18中发生了杂合的G到A过渡，这导致了gly732到arg（G732R）取代。先证者的父亲和祖父都是这种突变的杂合子。祖父是纤溶酶原神奈川一号和To木县的复合杂合子（173350.0001）; 其纤溶酶原活性和抗原水平分别为正常合并血浆的7.7％和87.2％。他从未发生过严重的血栓形成。

.0008 I型纤维蛋白原缺乏症
PLG，LYS212DEL
Schuster等人在一个纤溶酶原缺乏症的兄弟姐妹中（217090）（1999）确定了PLG基因中2个突变的化合物杂合性：从母亲遗传的lys212的缺失，以及从父亲遗传的外显子17（173350.0009）之后内含子Q的第一个核苷酸的1bp缺失。两个同胞均具有低于检测极限的纤溶酶原抗原和功能活性水平。同胞最初是由Bateman等报道的（1986）。

.0009 I型纤溶酶缺乏症
PLG，1-BP DEL，IVS17，G，+ 1
为了讨论PLG基因第17外显子内含子Q的第一个核苷酸的1 bp缺失，Schuster等人在伴有纤溶酶原缺陷的兄弟姐妹中以复合杂合态（217090）发现了PLG基因中第17外显子（1999），请参阅173350.0008。

.0010 I型纤溶酶缺乏症
PLG，LYS19GLU
Schuster等在3名血纤维蛋白溶酶原缺乏的无关个体中（217090）（1999）在PLG基因的外显子2鉴定了118A-G转折导致lys19到glu（K19E）替换。所有患者对于K19E和另一个致病性PLG突变都是复合杂合的（参见，例如173350.0004）。

Schuster和Seregard（2003）指出，K19E突变是纤溶酶原缺乏症患者中最常见的PLG突变。

Tefs等（2006年）在50名纤溶酶原缺乏症患者中，有17名（占34％）发现了K19E突变。与具有其他PLG突变的患者相比，有6个纯合子突变患者的临床病程较轻，PLG残留抗原和活性更高。