THIMET寡肽酶1

参与淀粉样蛋白前体蛋白的淀粉样蛋白加工的蛋白酶（APP；104760）代表家族性阿尔茨海默病（AD2；104310）形式的突变位点的可能候选者。在脑实质中形成有毒的淀粉样蛋白，在阿尔茨海默氏病中形成脑血管，需要从其前体APP上蛋白水解释放39至43个氨基酸的淀粉样β肽。酵母菌等（1994）从人阿尔茨海默氏病脑中纯化并鉴定了金属蛋白酶，该酶能够切割包含淀粉样β肽氨基端的合成肽，并从重组人APP中产生淀粉样蛋白片段。序列比较显示，该酶THOP1与先前描述的大鼠金属内肽酶24.15（EC 3.4.24.15）具有高度同源性。人体酶的β-分泌酶样活性与其在神经元中的定位及其在从兔视神经纯化的转移小泡中与APP的共定位相结合，使得该酶成为APP的淀粉样蛋白加工的有趣候选物。

细胞遗传学位置：19p13.3
基因座标（GRCh38）：19：2,785,465-2,815,806

通过对小鼠垂体皮质营养细胞的免疫细胞化学和蛋白质印迹分析，Garrido等人（1999年）观察到内源性Thop1的点状分布和可变的强核染色。Thop1与突触融合蛋白-6（STX6; 603944）共同定位在近核区域，并在整个细胞体内的小水泡细胞器中发现，在某些细胞器中与ACTH一起共定位。

▼ 基因功能
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存在于主要组织相容性复合体（MHC）I类分子上的大多数抗原性肽是由蛋白酶体在蛋白质加工过程中产生的。为了确定胞质肽酶是否破坏了这些肽，York等人（J.Med.Chem。），1993，pp.10-29（2003）在细胞中过表达TOP。他们发现，TOP的过表达减少了I类MHC分子而不是II类分子对抗原肽的呈递，II类MHC分子呈递了在内质网和内体中产生的肽，而TOP不表达。通过小的干扰RNA防止TOP表达增强了I类抗原肽的呈递。York等（2003年）得出结论，TOP参与降解从蛋白酶体释放的肽，并限制了抗原呈递的程度。

诺曼（Norman）等人（2003）显示神经溶素（NLN; 611530）和THOP1具有内肽酶活性，并证明它们存在于绵羊主动脉和人脐静脉内皮细胞中。膜和可溶性THOP1都催化了缓激肽在phe5-ser6键处的裂解，尽管在该肽键处还有其他激肽酶活性。

▼ 测绘
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Meckelein等人使用一种编码大鼠Thop1酶的cDNA（1996年）通过与人类/啮齿动物体细胞杂种的DNA杂交，将人类THOP1基因分配给了19号染色体。通过荧光原位杂交，他们将基因定位于19q13.3。但是，在将THOP1基因定位于人19号染色体的高分辨率粘粒重叠群图谱之后，Torres等人就发现了这一点（1998年）发现，Meckelein等人将FISH对应到19q13.3（1996）是不正确的。阳性克隆的杂交和FISH定位结果表明THOP1定位于19p13.3，因此排除THOP1作为AD2的候选基因。