甲苯磺丁脲代谢不良；华法林过敏；细胞色素P450，亚族IIC，多肽9

CYP2C9是主要的药物代谢CYP450同工型之一。有关更多信息，请参见124020。

细胞遗传学位置：10q23.33
基因座标（GRCh38）：10：94,938,657-94,990,090

▼ 生化特征
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晶体结构

威廉姆斯等（2003）描述了人CYP2C9的晶体结构，既未配位又与抗凝药物华法林复合（见122700）。该结构定义了CYP2C9和华法林之间的意外相互作用，并揭示了一个新的结合口袋。华法林的结合模式提示CYP2C9在其功能过程中可能经历变构机制。新发现的结合口袋还暗示CYP2C9在其生物学功能期间可能同时容纳多个配体，并为理解复杂的药物相互作用提供了可能的分子基础。

▼ 基因功能
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Fichtlscherer等在16名患有冠状动脉疾病的患者和5名健康对照中进行了研究（2004年）研究了CYP2C9的选择性抑制剂磺胺苯并唑对内皮依赖性（乙酰胆碱）和内皮依赖性（硝普钠）前臂血流反应的影响。在冠心病患者中，磺胺苯吡唑显着且剂量依赖性地增强了对乙酰胆碱而不是对硝普钠的前臂血流反应；对健康对照者均无影响。Fichtlscherer等（2004年） 指出CYP2C9抑制剂增强冠状动脉疾病患者内皮依赖性血管舒张反应似乎与NO的生物利用度增加有关，他们认为这是由于CYP2C9减少了内皮中活性氧的产生细胞。

▼ 测绘
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CYP2C9是簇集在近端10q24上500 kb区域中的几个CYP2C基因之一（Gray等，1995）。Kohn和Pelz（2000）研究了大鼠的抗华法林抗性基因座Rw，并通过同源性的同源性得出结论，该同源物位于小鼠7号染色体和3条人类染色体中的1条，包括10q25.3-q26。

使用FISH，BAC末端测序和基因组数据库分析，Gough等人（2003）确定染色体10q24上从着丝粒到端粒的选定基因的顺序是CYP2C9，PAX2（167409），HOX11（TLX1; 186770）和NFKB2（164012）。

▼ 分子遗传学
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CYP2C9是负责甲苯磺丁酰胺羟化的主要P450同工酶之一，甲苯磺丁脲是一种口服磺酰降血糖药，用于治疗II型糖尿病（NIDDM; 125853）。人口研究表明存在甲苯磺丁酰胺的稀有（约500个中的1个）慢代谢者。Sullivan-Klose等（1996年）对CYP2C9的编码区，内含子-外显子连接和上游区进行了测序，检测了2种甲苯磺丁酰胺的慢代谢者。一个个体是ile359到leu（601130.0001）是纯合子，另一个个体是arg144到cys（601130.0002）是纯合子。）和ile359到leu。在这些个体中未检测到CYP2C9的其他遗传变异。PCR-RFLP测试显示arg144 / tyr358 / ile359 / gly417是主要的CYP2C9等位基因。重组酵母表达系统的研究表明，CYP2C9的leu359等位基因变异是甲苯磺丁酰胺不良代谢产物的发生的原因。研究还表明，与野生型ile359变体相比，leu359等位基因变体对S-华法林7-羟基化的亲和力和内在清除率较低。

Thum和Borlak（2000）研究了6例扩张型心肌病患者和1例经主干移位的患者以及2例正常心脏样本在离体心脏各区域中主要人类细胞色素P450基因的基因表达。细胞色素2C9的mRNA主要在右心室中表达。发现组织特异性基因表达与酶活性之间有很强的相关性。Thum and Borlak（2000）得出结论，主要在心脏的右侧发现了细胞色素P450单加氧酶基因和维拉帕米代谢的基因表达，并表明这一观察结果可以解释某些心脏选择性药物缺乏疗效的原因。

双氯芬酸是一种非甾体类抗炎药，可引起罕见但潜在的严重肝毒性。Aithal等（2000）没有发现CYP2C9的多态性是双氯芬酸诱导的肝毒性的决定因素。

Wood（2001）讨论了对药物反应中种族差异背后的遗传差异的指示。CYP2C9是负责华法林异构体代谢的细胞色素P450酶（见122700），其主要负责药物的抗凝作用。产生不良代谢表型的两个CYP2C9等位基因发生在11％和8％的白人中，但仅3％和0.8％的黑人中发生（Xie等，2001）。这些人损害了华法林的代谢，因此增加了药物的血浆浓度。基因型受损的人需要较低剂量的华法林才能达到与正常基因型患者相似的抗凝作用（Aithal等，1999）），并且更有可能产生过度的抗凝反应。此外，在代谢型基因型受损的人中，出血发作往往更为常见。

CYP2C9 * 2等位基因R144C（601130.0002）和CYP2C9 * 3等位基因I359L（601130.0001）患者需要降低华法林维持剂量，因为这些常见变体的活性降低。东等（2002年）在一项回顾性队列研究中研究了这些变体与华法林治疗期间过度抗凝和出血事件的相关性。结果表明，在华法林抗凝临床机构中，这两种多态性与患者过度抗凝和出血事件的风险增加相关，尽管在某些情况下，少量这种现象提示在解释时需要谨慎。

Kirchheiner等（2003）研究了CYP2C9对celecoxib的影响，celecoxib是一种非甾体类抗炎药（NSAID），用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，并通过选择性抑制环氧合酶2（COX2; 600262）表现出抗炎，镇痛和解热活性。他们发现CYP2C9 * 3的纯合子携带者的口腔清除率降低了2倍以上。1个CYP2C9 * 3等位基因的杂合子携带者位于中间，而CYP2C9 * 2对celecoxib的药代动力学没有显着影响。Kirchheiner等（2003年）结论是，CYP2C9 * 3基因纯合型的高加索人中约有0.5％的人内部暴露于celecoxib会大大增加。目前尚不清楚这是否与更高的疗效或不良事件的发生率和严重性增加有关。

前川等（2006年）对263位日本人（134位糖尿病患者和129位健康志愿者）中的CYP2C9基因进行了测序，确定了62个变异，其中32个是新颖的。只有5种单倍型占推断的单倍型的87％以上，并且与日本人CYP2C19的单倍型密切相关。作者指出，尽管在日本人中CYP2C9的单倍型结构相当简单，但其单倍型分布与以前在高加索人和非洲人中报道过的却大不相同。

桑德森等（2005）提出了对CYP2C9 * 2（601130.0002）和CYP2C9 * 3（601130.0001）等位基因研究的荟萃分析。

在国际华法林遗传药理学联合会（2009）发现，华法林基于在VKORC1基因型遗传药理学剂量算法（608547）和CYP2C9能够比单独的临床算法准确地识别出更大比例的每周需要21 mg华法林或更少的患者和每周需要49 mg或更多的患者来达到目标​​国际标准化比例（49.4％vs 33.3％，p在每周需要21 mg或更少的患者中，低于0.001；在每周需要49 mg或更多的患者中，低于24.8％vs 7.2％，p低于0.001）。作者得出的结论是，使用药物遗传算法来估算华法林的适当初始剂量，所产生的建议比从临床算法或固定剂量方法获得的建议显着更接近所需的稳定治疗剂量。在46个中观察到最大的好处。

速度等（2009）发现跨越染色体10q23-q24上的CYP2C8（601129）和CYP2C9基因座的单倍型频率有相当大的地理差异。分析了来自全球45个人群的2500多个个体的10个SNP，包括CYP2C8中的8个和CYP2C9中的2个：其中5个SNP是基因编码区的变化。作者讨论了对药物遗传学研究的意义。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001甲苯甲酰胺不良转化剂
WARFARIN
敏感性，包括苯妥英钠不良代谢物，包括
格列吡嗪不良代谢物，包括
CYP2C9，ILE359LEU（rs1057910）
ile359到leu（I359L）取代是由CYP2C9基因中的1075A-C 转化产生的，也称为rs1057910和CYP2C9 * 3。该变体导致华法林代谢降低和出血风险增加（Ross等，2010）。

个体间对给定剂量反应的广泛变化Sullivan-Klose等（1996）证明CYP2C9的形式（其中ile359被亮氨酸替代）是甲苯磺丁脲（磺酰脲降血糖药，用于治疗糖尿病）的新陈代谢不良的基础（NIDDM；125853）。发现leu359等位基因的频率在高加索裔美国人中为0.06，在非裔美国人中为0.005。汉语-台湾人中leu359等位基因的频率为0.026。他们发现，与ile359变体相比，CYP2C9的leu359等位基因变体对S-华法林7-羟基化的亲和力和内在清除率也较低。推测7-羟基化在终止华法林体外抗凝活性中起重要作用，而leu359变异体纯合的个体可能需要更低剂量的这种抗凝剂。

Steward等人在对华法林治疗异常敏感的患者中（见122700）（1997）确定了I359L的纯合性，即所谓的CYP2C9 * 3等位基因。每天服用0.5 mg华法林的患者的S对R对映体比率为3.9：1，而对照组每天服用4至8 mg华法林的对映体比率为0.5：1。管家等（1997）得出结论，CYP2C9 * 3的表达与更有效的S-华法林的清除率降低有关，血浆S-R-华法林比的分析可能是基因分型的一种有用的替代测试。

基德等（1999）描述了一个29岁的男性高加索人，他参加了6年的生物等效性研究。该患者单次使用格列吡嗪后会出现严重的低血糖，格列吡嗪是一种结构上与甲苯磺丁酰胺相似的第二代磺酰脲类药物，并用作口服降糖药。他的苯妥英钠的口服清除率是其他11个人平均值的21％，他的格列吡嗪的口服清除率仅为其他10个人的平均值的18％。他的硝苯地平（一种CYP3A4（124010）底物）和氯苯那敏（一种CYP2D6的口服清除率（参见124030））底物）与其他研究个体没有差异。基因型测试表明该个体是leu359等位基因纯合子，不具有任何已知的缺陷CYP2C19（124020）等位基因。这些研究表明，leu359等位基因与苯妥英钠和格列吡嗪/甲苯磺丁酰胺不良代谢者表型有关。

在一项对281名使用苯妥英治疗的癫痫患者的研究中，Tate等人进行了研究（2005）发现最大所需剂量和CYP2C9 * 3等位基因（I359L）之间存在显着关联。具有0、1，或2个* 3等位基因拷贝的个体的苯妥英钠平均剂量分别为354、309和250 mg，这表明控制症状所需的最大剂量呈下降趋势。

罗斯等（2010）对来自7个地理区域的CYP2C9 * 3变异个体进行了基因分型（963 ）。在欧洲（4至21％），中东（3至11％）和中亚/南亚（5至15％）中观察到最高频率。除皮马（7％）外，在非洲或美洲大多数人群中未观察到等位基因。在大洋洲，美拉尼西亚人不存在等位基因，但在巴布亚新几内亚，该频率为12％。东亚的许多人口中没有等位基因，但在某些人口中，例如土族，土家族和锡伯族，等位基因的频率达到或超过10％。在欧洲，东亚和南亚血统的316个人的加拿大队列中发现了相似的频率。

.0002 WARFARIN灵敏度
CYP2C9，ARG144CYS（rs1799853）
arg144到cys（R144C）取代是由CYP2C9基因中的430C -T过渡产生的，也称为rs1799853和CYP2C9 * 2。该变体导致华法林代谢降低和出血风险增加（Ross等，2010）。

对给定剂量的华法林（香豆素）的反应中个体之间的广泛差异使准确维持剂量的预测变得困难，有效日剂量为0.5至60 mg。华法林（C9）的不对称碳产生2种对映体形式，即R-华法林和S-华法林，它们通过不同程度的代谢。当以消旋体形式给药时，S-华法林的效力约为R-华法林的3倍。CYP2C9是催化S-华法林转化为非活性6-羟基和7-羟基代谢物的主要酶，而R-华法林的氧化代谢主要由CYP1A2（124060）和CYP3A4（124010）催化）。除野生型CYP2C9 * 1等位基因外，CYP2C9基因的点突变还导致2个等位基因变体：CYP2C9 * 2，其中半胱氨酸在144位氨基酸处取代精氨酸; CYP2C9 * 3，其中亮氨酸在359位残基处取代异亮氨酸（601130.0001）。当在体外表达时，两个等位基因变体均损害了S-华法林的羟化作用。CYP2C9 * 3变体的效率不到野生型酶的5％，而CYP2C9 * 2却显示出野生型活性的约12％，这显然是由于氨基酸取代改变了该酶与细胞色素P450氧化还原酶的相互作用所致。Aithal等（1999年）研究了华法林剂量要求低的个体中2个变异等位基因的频率。见122700。小剂量组的患者在接受华法林治疗时更有可能出现困难，并且发生重大出血并发症的风险增加。

金等（2004）得出结论，与CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3（601130.0001）等位基因相关的编码区非同义多态性是影响英国高加索人华法林剂量的主要CYP2C9相关因素。上游CYP2C9多态性似乎不是剂量需求的重要孤立决定因素。

在对CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3（601130.0001）等位基因的研究的荟萃分析中，Sanderson等人（2005）发现携带这些等位基因的患者平均每日华法林剂量较低，出血风险更高。然而，李等（2006）只能部分证实这一点。他们发现VKORC1基因（608547）的多态性与华法林的剂量需求密切相关。他们发现与所研究的两种CYP2C9多态性CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3均不相关。调整VKORC1 * 1173多态性后，CYP2C9 * 3与华法林平均剂量显着相关（p = 0.05）。

罗斯等（2010）对来自7个地理区域的CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3变体进行了基因分型（963 ）。CYP2C9 * 2等位基因主要限于欧洲（2％至29％），中东（11％至20％）和中亚/南亚人群（2％至16％），并且在非洲等其他人群中大多不存在和中东。例外情况包括来自非洲的东北班图人（4％），来自东亚的雅库特人（2％）和玛雅人（2％）。在欧洲，东亚和南亚血统的316个人的加拿大队列中发现了相似的频率。

.0003 WARFARIN灵敏度
CYP2C9，LEU208VAL
CYP2C9（601130.0002）的arg144至cys多态性与白种人受试者中的华法林敏感性有关，在中国非常罕见。梁等（2001）研究了89名接受华法令的中国患者的CYP2C9多态性。他们在第4外显子和第208位密码子处发现了遗传多态性。大部分是杂合的leu208-to-val和纯合的val208。纯合子leu208是高加索人的常见等位基因，在该队列中并不常见。leu208至val杂合的受试者或val208纯合的受试者的华法林剂量要求似乎低于携带纯合leu208的受试者。作者指出，“在第208位密码子处，多态性等位基因以高频率存在，并且似乎具有较低的华法林剂量要求”。