心律失常性右室发育不良 1

心律失常性右室发育不良（ARVD）是一种临床和病理学实体，其诊断取决于心电图和血管造影标准；病理发现，用脂肪和纤维成分替代心室心肌，优先累及右心室游离壁。它以常染色体显性遗传，外显率降低，是少年猝死的主要遗传原因之一。当不典型增生广泛时，它可能代表Uhl异常（“羊皮纸右心室”）。目前的发现通常是复发性持续性室性心动过速，伴左束支传导阻滞。巴索等（2009）提供了对ARVD的详细综述，包括诊断，发病机制，治疗选择和遗传学。

有证据表明家族性心律失常性右心室发育异常1（ARVD1）是由14q24染色体上TGFB3基因（190230）的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

家族性心律失常性右心室发育不良的遗传异质性

其他形式的ARVD包括ARVD2（600996），它是由1q42-q43染色体上RYR2基因（180902）的突变引起的；ARVD3（602086），对应到染色体14q12-q22; ARVD4（602087），对应到染色体2q32.1-q32.3; ARVD5（604400），由3p23号染色体上的TMEM43基因（612048）突变引起；ARVD6（604401），对应到染色体10p14-p12；ARVD8（607450），是由6p24染色体上的DSP基因（125647）突变引起的；ARVD9（609040），是由12p11染色体上的PKP2基因（602861）突变引起的；ARVD10（610193），是由第18q12 号染色体上的DSG2（125671）突变引起的；ARVD11（610476），由在DSC2基因（突变125645）在染色体18q12.1; ARVD12（611528），由在JUP基因（突变173325）染色体17q21上; ARVD13（615616），由染色体10q21上的CTNNA3基因（607667）突变引起；和ARVD14（618920），是由18q12号染色体上的CDH2基因（114020）突变引起的。

ARVD7是以前指定的一种肌病形式，且ARVD对应到10q22染色体，后来被发现是一种肌原纤维肌病（MFM1; 601419）形式，由2q35染色体上的DES基因（125660）突变引起。

Christensen等（2010年）筛选了65个ARVD先证者中5个桥粒基因以及TGFB3基因（190230）的突变，并在12个家族的桥粒基因中鉴定出19个不同的突变，其中7个突变超过1个。在6个家庭中，鉴定出双基因突变携带者，而对照组中至少有1个突变不存在。作者指出，尽管表型变异很大，但他们的发现部分支持了基因剂量效应。

Nitoiu等（2014年）回顾了心脏皮肤综合征和遗传性皮肤病中的桥粒生物学，包括关于DSP，PKP2，DSG2，DSC2和JUP基因参与的讨论。

▼ 临床特征
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ARVD的主要临床特征是具有左分支阻滞模式的不同类型的心律不齐。自然病史很少以心力衰竭为特征，这种心力衰竭仅在少数患有心脏肥大症的患者中出现。可能会因心室纤颤而引起鼻cop发作和猝死，但通常对心律不齐的耐受性良好。受影响的个体通常具有良好的运动耐受性，并且没有既往的心肌炎病史（Nava等，1992））。最重要的心电图异常是右心前导联中的T波倒置以及平均ECG信号中存在晚电位。在没有瓣膜病，分流，活动性心肌炎和冠状动脉疾病的情况下，右心室心肌病的诊断是基于超声心动图和血管造影术记录的局部或广泛的结构和动态异常，这些异常或异常主要或仅涉及右心室（McKenna等， 1994）。心内膜活检（Angelini等，1993）可用于鉴别诊断。

Laurent等（1987）描述了一个家庭，其中有4例确诊病例和7例强烈提示病例。Laurent等（1987年）提到了家族性ARVD的早期报道（Marcus等，1982）或文献记载（Ruder等，1985）。他们还指出了家族性右心室扩张型心肌病的发生（Ibsen等，1985），这可能代表了同一疾病。易卜生等（1985）报道了3例（共6例）同胞患上心肌病，其特征是危及生命的室上和室性心律不齐，窦房传导阻滞，房室传导阻滞，其中1例患者发生栓塞。右心室扩张为主。死亡发生在两个同胞中，分别为32岁和48岁。对3代中33位其他家庭成员的调查没有发现更多病例。

Pinamonti等（1996）描述了一对右心室发育不良的父亲和女儿。两者均表现为室性心律失常，分别在28岁和12岁时进行了评估。父亲随后患有“流感样”综合征，心力衰竭和双心室功能障碍。在心肌内膜活检中发现“活动性”心肌炎。他突然去世，享年35岁。女儿在呼吸困难和周围水肿缓慢逐渐增加后去世，享年18岁。在这两名患者中，尸检均显示严重的右心室萎缩和纤维脂肪替代与双心室纤维化相关。在父亲中，也有炎症浸润。

在分析尸检时从8例心律失常性右室发育不良患者的右心室心肌中获得的标本中，Mallat等人（1996）发现在6个年龄匹配的正常对照中有6个检测到凋亡的证据，而在所有4个年龄匹配的正常对照中都没有。细胞凋亡蛋白的高水平表达（600636）与片段化DNA的阳性原位末端标记有关。他们得出结论，在这种疾病中，凋亡的心肌细胞死亡可能导致心肌细胞的丢失。

为了确定ARVC中是否存在凋亡以解释心肌的进行性丧失，Valente等人（1998）通过电子显微镜和末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP-生物素缺口末端标记法（TUNEL）检查了20例ARVC患者的右室心肌内膜活检。将细胞凋亡指数计算为通过TUNEL染色的切片中阳性细胞核的百分比。在监测心脏移植过程中从患者身上取的20份活检样本作为对照，无排斥迹象。电镜和TUNEL显示7例（35％）凋亡细胞的存在，平均凋亡指数为24.4。其余的13名患者和所有20名对照均通过电子显微镜和TUNEL均为阴性。细胞凋亡的出现似乎与少于6个月的临床病史持续时间以及急性症状和体征（如心绞痛，发热，基础心电图显示红细胞沉降率和肌酸磷酸激酶升高，ST段升高。这表明用脂肪替代的心肌破坏可能是偶发性的，而不是逐渐的和连续的。

Kearney等（1995年）描述了3个同胞右室发育不良。一名兄弟在13岁时死亡。两个双胞胎姐妹均在11岁时接受了心脏移植。组织学切片显示右心室有明显的脂肪浸润，伴有局灶性完全透壁脂肪瘤病。在心脏移植后4.5年，其中一位姐妹的移植后活检中也发现右心室心肌有大量脂肪浸润。科尔尼等人报道了3个同胞的双亲的超声心动图（1995）是正常的，暗示这个家庭常染色体隐性遗传。

Corrado等（1996）报道了一个家庭，其中家族性心肌病（主要累及右心室心肌和专门的传导系统）被认为是导致心电图改变和电不稳定的原因。先证者突然去世，享年35岁。5年前，他在发生心脏骤停后接受了详细的临床评估。尸检显示右心室心肌病变伴心肌萎缩和右心室游离壁的脂肪置换。在存活的7名心电图变化的家庭成员中，有4名在平均信号心电图上显示出结构和右心室异常的心电信号以及晚期电位。一名患者在右心内膜活检和原发性右心室刺激期间具有左束支传导阻滞的可诱导性室性心动过速进行了原纤维脂肪替代。所描述的疾病Corrado等（1996）可能与致心律失常性右心室发育不良1相同。

在临床病理学会议上，Huhta等人（2002年）讨论了一个15岁男孩因压力引起的心律不齐和猝死的病例，并提供了有用的鉴别诊断。

方丹等（1999）提供了广泛的回顾性心律失常性右室发育不良。

▼ 人口遗传学
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Rampazzo（1993）指出，在意大利北部，ARVD异常频繁。帕多瓦大学心脏病系诊断出14个家庭。来自共同祖先的南皮亚佐拉广场（Piazzola sul Brenta）的四个家庭被分为一个大的4代血统，其中的特殊研究允许对19人进行ARVD诊断。Rampazzo等（1994年）估计，威尼托地区的ARVD患病率为每10,000人中有6例，而布伦塔广场（Piazzola sul Brenta ）的患病率为每千人中有4.4例。

▼ 测绘
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Rampazzo等（1994年）对2个意大利大家庭进行了连锁研究，其中1个家庭的4个世代有19个受影响的成员。与位于14q23-q24的标记D14S42连锁获得的最高lod得分（theta = 0.0）。Rampazzo等（2003年）对来自意大利北部ARVD的另一个家庭进行了连锁分析，并确认分配给14q23-q24。使用标记D14S254（lod = 4.41）和D14S983（lod = 4.06）获得了最高lod分数。

Severini等（1996年）研究了3个不同血统的ARVD家庭的联系：意大利，斯洛文尼亚和比利时。他们发现与标记物的连锁关系被认为在14q的更近端部分，即14q12-q22。没有重组的D14S252累积2点lod得分为3.26。通过多点链接分析，在D14S252和D14S257之间的区域中获得的最高累积lod得分为4.7。他们将其解释为表明第14号染色体上两个不同基因座中任一处的突变均可引起ARVD。他们建议将近端形式指定为ARVD2。但是，对于远端基因座，该名称已被优先使用，而近端基因座被命名为ARVD3。

▼ 分子遗传学
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Rampazzo等人先前报道，在一个带有ARVD1的4代意大利家庭中，有9个患病家庭和3个未患病家庭（2003），Beffagna等（2005）在TGFB3基因的5- primer UTR 鉴定了杂合突变（190230.0001）。随后筛查了30名与ARVD1无关的个体，导致在1例患者中鉴定了TGFB3基因的3 引物 UTR中的另一个突变（190230.0002）。在转染研究中，与野生型相比，这两种突变均显示出显着更高的荧光素酶报道分子活性（约2.5倍，p小于0.01）。意大利家庭的所有受临床影响的成员都有该突变；Beffagna等（2005年）指出，在ARVD2（600996）和ARVD8（607450）的家庭中观察到，在3个貌似健康的个体中检测到突变与外pen减少相一致。在另一个意大利家庭和来自德国南部的家庭的受影响成员中未检测到TGFB3突变（之前分别由Rampazzo等人（1994）和Rampazzo等人（2003）与ARVD1基因座相关联）。

Campuzano等（2013年）回顾了ARVD的遗传学，指出在35％至40％的患者中，未发现因果突变。他们指出，不完整的外在表现和可变的表达能力是ARVD的标志，这使得临床医生很难评估患上这种疾病的风险。

排除研究

在2个患有ARVD的家庭中，Rampazzo等人（2003）筛选包含在所在心脏中表达14q23-Q24的临界区域4个的候选基因的外显子序列（POMT2，607439 ; TGFB3，190230 ; KIAA1036，609011 ;和KIAA0759），并没有发现致病突变。

▼ 动物模型
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巴索等（2004年）研究了23只拳击手狗，它们患有心室性异位或晕厥，并且已经死亡或被安乐死。所有的狗都患有严重的右心室心肌细胞丢失，并伴有脂肪或纤维脂肪替代（分别为65％和35％），这在对照组中没有发现。家族遗传在23个中的10个中很明显（2004年）得出的结论是，这代表了与拳击手突然死亡相关的ARVD的遗传传递动物模型。在这种ARVD犬模型中，Meurs等人（2010年）确定了STRN基因的杂合突变（614765）。