对某些药物代谢不良；细胞色素P450，亚族IIC，多肽19

CYP2C19是一种临床上重要的酶（EC 1.14.13.80），它能代谢多种药物，包括抗惊厥性甲妥英，抗溃疡药物如奥美拉唑，某些抗抑郁药和抗疟疾药物鸟嘌呤。CYP2C19基因的突变会导致这些药物的代谢不良（请参见609535）（Blaisdell等，2002）。

细胞遗传学位置：10q23.33
基因座标（GRCh38）：10：94,762,680-94,855,546

▼ 克隆和表达
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Shephard等（1989）分离了编码CYP2C19的cDNA，CYP2C19是人P450IIC亚家族的新成员。从人肝脏分离的RNA的RNA印迹杂交显示该基因表达的个体差异为10倍，这表明该表达可能是组成性的，不受环境因素的影响很大。该发现与CYP2A亚家族（见122720）相反，在CYP2A亚家族中，成员在表达水平上表现出1,000倍的个体差异。

▼ 基因家族
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根据Nebert等人的说法，到1986年夏天（1987），已收集了来自1个原核生物和8个真核生物的56种P450基因产物的全长cDNA核苷酸序列和/或氨基酸序列形式的信息。Nebert等（1987）对命名法提出了建议。根据氨基酸的相似性和差异，他们识别了至少8个哺乳动物P450基因家族，其中P450II家族至少5个亚家族，P450 XI家族至少2个亚家族。Nebert等人指出的基因家族（1987）带有罗马指趾的分别是I，II，III，IV，XI，XVII，XIX和XXI。涉及类固醇代谢的最后4个指趾的选择来自先前的酶名称：XIB是线粒体11-β-羟化酶（610613）；XIA是由15号染色体编码的线粒体胆固醇侧链裂解酶（118485）；XVII是由10号染色体编码的类固醇17-α-羟化酶（609300）；XIX是由15号染色体编码的芳香酶（107910）；XXI是21-羟化酶（613815）由6p号染色体编码。IIC亚家族包括CYP2C19，由一组“组成型表达”基因，一些苯巴比妥诱导的基因以及一些与性别特异性表达相关的基因组成。这个亚科对应到人类的10q染色体。同源基因座在小鼠19号染色体上（Nebert等，1987）。

▼ 基因功能
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研究Wrighton等（1993）和Goldstein等（1994）证明人肝脏中CYP2C19蛋白水平与微粒体S-甲氧苯妥英4-prime羟化酶活性之间存在相关性。

Thum和Borlak（2000）研究了6例扩张型心肌病患者和1例经主干移位的患者以及2例正常心脏样本在离体心脏各区域中主要人类细胞色素P450基因的基因表达。细胞色素2C19的mRNA主要在右心室中表达。发现组织特异性基因表达与酶活性之间有很强的相关性。Thum and Borlak（2000）的结论是，他们的发现表明，细胞色素P450单加氧酶和维拉帕米代谢的基因表达主要在心脏的右侧发现，并表明该观察结果可以解释某些心脏选择性药物缺乏疗效的原因。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交和原位杂交，Riddell等（1987）和Spurr等（1987）分配了一个具有甲基苯丙氨酸4-prime-羟化酶活性（CYP2C）的细胞色素P450基因到染色体10q24.1-q24.3。Meehan等（1988）将小鼠的基因簇对应到19号染色体的一个区域，该区域似乎与包含CYP2C基因座的人类10号染色体的区域同源。七个或八个基因聚集在1 cM的小区域中。Meehan等（1988）发现小鼠中的CYP2C基因家族在一个控制基因座的组成型芳基烃羟化酶活性的1-2 cM之内分离。尽管明显的重组可能表明AHH活性的控制是由一个不同但紧密联系的基因位点介导的，Meehan等（1988年）认为AHH活性由P450-2C基因编码。与小鼠和大鼠相比，人类在这个簇中包含的基因更少。序列比较表明，人cDNA克隆与酶的大鼠序列呈非正构关系，这提出了一个重要问题，例如，啮齿类动物模型对人P450功能在致癌性中的适用性。

通过使用来自9个孤立的人类-啮齿类动物体细胞杂种的一组DNA的Southern杂交技术进行分析，Shephard等人（1989）证明CYP2C基因位于人的10号染色体上。

Inoue等人使用荧光原位杂交技术（1994）将CYP2C亚家族的3个基因CYP2C8（601129），CYP2C9（601130）和CYP2C10定位于染色体10q24.1。Gray等人结合使用STS和限制性酶切图谱表征YAC克隆（1995）建立了一个2.4-Mb的物理图谱，其中包含了CYP2C基因簇。他们发现该簇在近端10q24上跨越约500 kb，并包含4个基因，这些基因按以下顺序和方向排列：Cen--RBP4（180250）-CYP2C18（601131））-CYP2C19--CYP2C9--CYP2C8--tel。CYP2C10特异的引物未从YAC或人类基因组DNA产生PCR产物，提示PCR失败或CYP2C10经常缺失或在基因组中不存在，并且是克隆假象。随后的Southern印迹分析暗示后者。假定CYP2C9和CYP2C10序列在编码区中仅显示2个碱基差异，而在3个引物非翻译序列中显示出明显差异，则CYP2C10似乎是源自CYP2C9的克隆伪像。格雷等（1995年）得出的结论是，在10q24簇中没有其他CYP2C基因，除了提到的4个。血清视黄醇结合蛋白基因RBP4非常接近，在小鼠中与之对应，这些基因在19号染色体上相连。

▼ 分子遗传学
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药物代谢

CYP2C19是细胞色素P450酶，是苯甲妥英和许多其他药物代谢缺陷的位点。研究Wrighton等（1993）和Goldstein等（1994）已证明CYP2C19蛋白水平与人肝中微粒体S-甲氧苯妥英4-prime-羟化酶活性之间存在相关性。CYP2C19的分子缺陷是代谢物表型不良的原因，已由de Morais等人鉴定（1994），并称为CYP2C19 * 2等位基因（124020.0001）。

De Morais等（1994）在CYP2C19基因CYP2C19 * 3中发现了一个新突变，该突变导致了提前终止密码子（W212X; 124020.0003）。对CYP2C19 * 2不纯合的7个日本弱代谢者对CYP2C19 * 3纯合或对2个缺陷等位基因是杂合的。CYP2C19 * 2和CYP2C19 * 3占可用的日本弱代谢者（34个等位基因）的100％，其中CYP2C19 * 2代表25个等位基因，而CYP2C19 * 3代表其余9个等位基因。在9位白种人弱代谢者中未检测到CYP2C19 * 3等位基因。

使用直接测序和亚克隆，Ohkubo等（2006年）在CYP2C19基因中发现了一个新突变，即639C-G颠倒，与BamHI识别位点重叠，因此被PCR-RFLP认为是CYP2C19 * 3。Ohkubo等（2006）指出，许多人群研究仅使用PCR-RFLP，并建议已被鉴定为CYP2Y19 * 3的等位基因可能包括其他突变，应通过序列分析加以确认。

建议在肝脏中代谢为活性形式的环鸟嘌呤，以应对恶性疟原虫对氯喹的耐药性，从而对疟疾进行化学预防。Kaneko等（1997）指出，鸟嘌呤和甲妥英的代谢是共分离的，这表明不良的甲妥英代谢者也将表现出差的丙胍的治疗功效。Kaneko等人使用PCR技术（1997）研究人员确定了CYP2C19 * 2和CYP2C19 * 3突变在瓦努阿图80个岛屿中2个岛屿的493个个体中的分布，那里疟疾很流行。CYP2C19 * 2等位基因代表986个等位基因中的698个（70.6％），而CYP2C19 * 3等位基因代表986个等位基因中的131个（13.3％）。只有145个人具有至少1个野生型等位基因。通过分析血清中的鸟嘌呤和环鸟嘌呤浓度，Kaneko等人（1997）发现CYP2C19基因型预测了所有检查的20位患者的鸟嘌呤代谢表型。数据表明，在研究的493位个体中，有348位（70.6％）具有较弱的代谢物表型，这一发现对该人群中鸟嘌呤的功效具有重要意义。

抗惊厥药甲妥英的代谢中的遗传多态性表现出显着的种族异质性，不良代谢者（PM）表型占东方人口的13％至23％，但仅占白种人人口的2％至5％。CYP2C19等位基因有两个缺陷，CYP2C19 * 2和CYP2C19 * 3，占东方PM等位基因的99％以上，但仅占白种人PM等位基因的87％。弗格森等（1998年）确定了起始密码子CYP2C19 * 4（124020.0004）的缺陷，占白种人中等位基因缺陷的3％。

Ibeanu等（1998）报道了CYP2C19 * 5等位基因，这是由血红素结合区中的一个arg433-trp突变（R433W; 124020.0002）引起的。据估计，中国人和高加索人的等位基因频率很低。该突变消除了重组酶对S-苯妥英和甲苯磺丁酰胺的活性。Ibeanu等人使用的CYP2C19等位基因的命名法（1998年）是基于Daly等人的建议（1996）。Romkes等报道的野生型等位基因（1991）被指定为CYP2C19 * 1A。第二个野生型等位基因，由Richardson等描述（1995）命名为CYP2C19 * 1B。其他等位基因命名为CYP2C19 * 2，CYP2C19 * 3和CYP2C19 * 4。CYP2CP19 * 5等位基因的两个等位基因称为5A和5B。编号为2、3、4、5A和5B的等位基因产生了无活性的酶。

Blaisdell等（2002年）分析了从92个健康个体的细胞系中获得的基因组DNA，这些个体来自3个种族背景不同的种族群体，包括白种人，亚洲人和非洲人，并在CYP2C19基因中鉴定出39个SNP。那些在细菌表达系统中产生编码变化的SNP的表达，然后进行S-甲基苯妥英羟化试验，发现仅在非洲人后裔中存在3个潜在的缺陷等位基因。

Liou等（2006）研究了台湾180名汉族志愿者中5种细胞色素P450基因的不良和超快速代谢者相关等位基因的频率，发现超过50％的CYP2C19和CYP2D6（124030）基因型与中间代谢者表型有关。。Liou等（2006年）表明，这也许可以解释为什么在东亚参加者的临床试验中使用的药物剂量通常低于西方参加者的试验中使用的药物剂量。

氯吡格雷用于抑制二磷酸腺苷诱导的血小板凝集，是一种前体药物，必须在肝脏中通过几种CYP蛋白进行代谢才能发挥作用。兆丰等（2009年）测试了162名健康受试者的CYP基因功能性遗传变异，活性药物代谢物的血浆浓度和对氯吡格雷的血小板抑制之间的关联。然后，作者在一个单独的队列中的1,477名患有急性冠脉综合征的受试者中研究了这些基因变异与心血管结果之间的关联，这些受试者在试验中接受氯吡格雷治疗，以通过普拉格雷-溶栓治疗对血小板的抑制作用来优化血小板抑制作用，从而评估治疗效果的改善（ TRITON-TIMI）38. Mega等（2009年）发现在接受氯吡格雷治疗的健康受试者中，与氯吡格雷的活性代谢产物相比，至少1个CYP2C19降低功能等位基因的携带者（约占研究人群的30％）的血浆暴露相对减少32.4％非载波（P小于0.001）。在使用TRITON-TIMI 38进行氯吡格雷治疗的受试者中，与非携带者相比，携带者因心血管原因，心肌梗塞或中风死亡的风险的复合主要功效结果相对增加了53％（12.1％比8.0％；携带者的危险比为1.53； 95％的置信区间为1.07至2.19； p = 0.01），支架内血栓形成的风险增加了3倍（2.6％比0.8％；危险比为3.09； 95％的置信度区间为1.19到8.00； p = 0.02）。兆丰等（2009年）结论是在接受氯吡格雷治疗的人中，功能降低的CYP2C19等位基因携带者的氯吡格雷活性代谢物水平显着低于非携带者，而氯吡格雷的活性代谢产物水平降低，血小板抑制作用降低，并且主要的不良心血管事件（包括支架血栓形成）发生率更高。

西蒙等（2009年）研究了2208名连续登记在法国全国登记处的患者，他们患有急性心肌梗塞并接受了氯吡格雷治疗。然后他们评估了调节氯吡格雷吸收（ABCB1; 171050），代谢激活（CYP3A5、605325和CYP2C19）的基因的等位基因变异与生物学活性（P2RY12、600515和ITGB3、173470）的关系）在随访的1年内，由于任何原因，非致命性中风或心肌梗塞有死亡危险。在随访期间，有225例患者死亡，94例非致命性心肌梗塞或中风。CYP3A5，P2RY12或ITGB3中所选的SNP均无不良反应风险。具有ABCB1的2个变异等位基因（核苷酸3435处的核苷酸）的患者在1年时的心血管事件发生率高于具有ABCB1的野生型基因型（CC处3435核苷酸的患者）（15.5％vs 10.7％；调整后的危险比，1.72； 95）％置信区间，1.20至2.47）。携带任何2个CYP2C19功能丧失等位基因（* 2，* 3，* 4或* 5）的患者的事件发生率高于无CYP2C19等位基因的患者（21.5％对13.3％;调整后的危险比为1.98; 95％置信区间为1.10到3.58）。在1中西蒙等（2009）得出结论，在接受氯吡格雷的急性心肌梗死患者中，携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者随后发生心血管事件的发生率高于未接受氯吡格雷的患者。

陶伯特等（2009年）发现氯吡格雷与CYP2C19在人微粒体中温育后不会被生物转化为活性的2-氧-氯吡格雷。相反，奥美拉唑在同一系统中被转化成其活性形式。陶伯特等（2009年）得出的结论是，CYP2C19基因中的SNP可能仅代表参与氯吡格雷激活的真正因果基因变异的标签。

在一项基于人口的研究中，他们对359名无关的中国大陆居民（包括103名汉族，107名哈萨克人和149名维吾尔族人）进行了研究（2009）发现3种组合基因型的频率分别为1个预测的CYP2C19弱代谢者（CYP2C19 * 2 / CYP2C19 * 3）和2个预测的高水平CYP2E1（124040）（CYP2E1 * 5B和CYP2E1 * 6）转录，与中国汉族人口（16.5％，35.9％和44.7％）相比，中国的哈萨克族（分别为7.5％，19.6％和28.0％）和维吾尔族（分别为8.1％，22.8％和33.6％）显着较低）。研究结果表明，CYP2C19和CYP2E1酶活性相关疾病的易感性或药物反应在中国大陆各民族之间可能有所不同。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001苯妥英钠，代谢不良
普罗瓜尼尔，代谢
不良，包括环磷酰胺，代谢不良，包括
CYP2C19、681G-A（rs4244285）
该等位基因变体也称为CYP2C19 * 2和CYP2C19m1。

CYP2C19的主要缺陷是S-甲妥英代谢不良（PM）表型（609535），由de Morais等人发现（1994）是外显子5核苷酸681的G到A突变，产生异常的剪接位点。这种变化改变了以215位氨基酸为起始点的mRNA的阅读框，并在下游产生了20个氨基酸的终止密码子，从而形成了截短的无功能蛋白。De Morais等（1994年）证明10个高加索人中有7个和日本17个不良代谢者中有10个是这种缺陷的纯合子。发现缺陷等位基因的遗传与PM性状的遗传一致。为了确定缺陷的性质，由于尚不知道CYP2C19的基因组序列，de Morais等（1994）凭经验开发了内含子4 /外显子5连接的引物。这涉及基于CYP2C9中该区域的序列使用多个内含子4引物，一个与CYP2C19上游区域和几个外显子有95％相似性的密切相关基因和一个CYP2C19外显子5的特异性反向引物。由于异常的剪接位点，在外显子5的开头发生了40 bp的缺失（从bp 643到bp 682），导致第215至227位氨基酸缺失。截短的蛋白质有234个氨基酸，具有催化活性。因为它缺少血红素结合区。De Morais等（1994年）开发了一种基于PCR的简单CYP2C19等位基因缺陷检测方法。

Kaneko等人使用PCR技术（1997年）确定了CYP2C19 * 2和CYP2C19 * 3（124020.0003）突变的分布，这些突变来自瓦努阿图的80个岛屿中2个岛屿的493个个体，疟疾是地方病。CYP2C19 * 2等位基因代表986个等位基因中的698个（70.6％），而CYP2C19 * 3等位基因代表986个等位基因中的131个（13.3％）。只有145个人具有至少1个野生型等位基因。进一步的研究表明，突变的纯合性或复合杂合性与氯胍的代谢不良有关，建议用于疟疾的化学预防。数据表明，在研究的493位个体中，有348位（70.6％）具有较弱的代谢物表型，这一发现对该人群中鸟嘌呤的功效具有重要意义。

在1,419例接受双重抗血小板治疗的急性冠脉综合征患者中，包括氯吡格雷和阿司匹林，Giusti等人（2007年）发现，CYP2C19 * 2多态性的携带者与残留血小板反应性增加之间存在关联，这是通过血小板聚集研究进行评估的。氯吡格雷的活性代谢产物由涉及多种P450亚型（包括CYP2C19）的复杂生物化学反应产生。

在一项基于人口的研究中，他们对359名无关的中国大陆居民（包括103名汉族，107名哈萨克人和149名维吾尔族人）进行了研究（2009年）发现，与汉族（28.8％）相比，哈萨克族和维吾尔族人群中CYP2C19 * 2等位基因的频率显着降低（分别为15.4％和16.1％）。

.0002苯妥英钠，新陈代谢不良
CYP2C19，ARG433TRP
该等位基因变体也称为CYP2C19 * 5。

Xiao等人在一个表现出较弱的甲妥因素代谢者表型的白族华人中（609535）（1997）确定了CYP2C19m1等位基因的复合杂合性（124020.0001）和CYP2C19基因外显子9的核苷酸1297处的新的C到T突变，导致血红素结合中的arg433到trp（R433W）取代地区。

Ibeanu等（1998）也报道了CYP2C19 * 5变异并且估计了等位基因的频率在中国和白种人中是低的。该突变消除了重组酶对S-甲吩妥英和甲苯磺丁酰胺的活性。

.0003苯妥英钠，代谢不良
普罗瓜尼尔，代谢不良，包括
CYP2C19，TRP212TER（rs4986893）
该等位基因变体也称为CYP2C19 * 3和CYP2C19m2。

De Morais等（1994）在日本弱代谢（CYP2C19的基因的外显子4识别的核苷酸636的G到A突变609535）。突变导致过早的终止密码子（trp212至ter； W212X）。

Kaneko等人使用PCR技术（1997年）确定了CYP2C19 * 2（124020.0001）和CYP2C19 * 3突变在来自瓦努阿图的80个岛屿中2个岛屿的493个个体中的分布，其中疟疾是地方病。CYP2C19 * 2等位基因代表986个等位基因中的698个（70.6％），而CYP2C19 * 3等位基因代表986个等位基因中的131个（13.3％）。只有145个人具有至少1个野生型等位基因。进一步的研究表明，突变的纯合性或复合杂合性与氯胍的代谢不良有关，建议用于疟疾的化学预防。数据表明，在研究的493位个体中，有348位（70.6％）具有较弱的代谢物表型，这一发现对该人群中鸟嘌呤的功效具有重要意义。

在一项基于人口的研究中，他们对359名无关的中国大陆居民（包括103名汉族，107名哈萨克人和149名维吾尔族人）进行了研究（2009年）发现CYP2C19 * 3等位基因的频率在3个组中相似（分别为7.2％，8.0％和9.4％），高于白种人的报告频率（0％）。

.0004苯妥英钠，新陈代谢不良
CYP2C19，MET1VAL（rs28399504）
该等位基因变体也称为CYP2C19 * 4。

弗格森等（1998）在白种人弱代谢者中发现了CYP2C19起始密码子中的A到G突变，导致了从met1到val的取代（609535）。高加索人的等位基因频率为0.6％。表达研究和体外转录/翻译测定法证实CYP2C19 * 4代表缺陷等位基因。