椭圆形红细胞增多症1；红细胞膜蛋白带4.1

Conboy等（1986）报道了人类红细胞蛋白4.1 cDNA的分子克隆和特征以及该蛋白的完整氨基酸序列。由克隆的红血球蛋白4.1 cDNA制备的探针与来自多种非红血球组织（包括脑，肝，胎盘，胰腺和肠）的不同mRNA物种杂交，这暗示了红血球与非红血球蛋白4.1之间存在实质同源性。脑蛋白4.1，也称为突触素I（313440），是非红系形式的最佳特征。

细胞遗传学位置：1p35.3
基因座标（GRCh38）：1：28,887,099-29,120,040

唐等（1988）比较了编码红系和淋巴蛋白4.1同工型的mRNA的核苷酸序列。淋巴样蛋白4.1同工型表现出几个核苷酸序列基序，这些序列似乎是通过普通mRNA前体的可变剪接插入mRNA中或从mRNA中缺失的。位于血影蛋白-肌节蛋白结合域内的基序之一仅在类红细胞中发现，并且是在类红细胞成熟过程中特异性产生的。Conboy等（1988）证明了替代剪接解释红细胞中4.1蛋白的多种同工型。在他的图2中，Conboy（1993）提供了蛋白质4.1 mRNA选择性剪接的图谱，强调了EPB41基因外显子中相对于许多组合剪接可能性的总染色体。此外，还有2个AUG起始密码子，其中1个占80-kD基因产物的N端延伸。

通过组织筛选，Baklouti等（1997年）审查了蛋白质4.1基因的可变剪接变体的复杂模式。他们指出，许多剪接变异发生在血影蛋白/肌节蛋白结合（SAB）域中。特别是，他们发现了一个51 bp的外显子，几乎只在肌肉中表达。

▼ 基因结构
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通过基因组序列分析，Baklouti等（1997）确定22个大约200 kb的外显子包含人类蛋白4.1基因的整个红系和非红系编码序列。

▼ 测绘
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蛋白质4.1基因被定位于染色体1pter-P32（孔博伊等人（1985，1986年通过杂交）），以染色体排序到使用荧光激活细胞分选仪的硝酸纤维素滤膜。对易位的研究也将该基因定位于Rh基因的1pter-p32染色体上（Kan，1986）。因此，似乎可以确定蛋白4.1基因在Rh-连锁的elliptocytosis-1（EL1；611804）中是突变的。

Tang and Tang（1991）得出结论，根据FLpter值（总染色体相对于短臂末端的分数长度），EL1基因位于1p34.2-p33带中。

帕拉等（1998）指出，EPB41基因位于染色体1p33-p32。

Bahary等（1991）将小鼠Epb41基因分配给4号染色体。

▼ 基因功能
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红细胞膜细胞骨架网络由血影蛋白（带1和2；见182860和182870），肌节蛋白（带5；见102630）和蛋白质4.1组成。肌节蛋白和蛋白质4.1在血影蛋白异四聚体的交界处与血影蛋白相互作用。所得复合物在红细胞形状和可变形性中起关键作用（此处给出的蛋白质条带命名法是Fairbanks等人，1971年。）Correas等人（1986）确定了参与血影蛋白-肌节蛋白缔合的4.1蛋白功能位点的完整一级结构。针对蛋白质此部分的2种不同合成肽的抗体可抑制蛋白质4.1，血影蛋白和肌节蛋白之间的缔合。

Ponthier等（2006年）指出，早期红系祖细胞中的4.1R蛋白衍生自跳过外显子16的转录本，对血影蛋白和肌节蛋白的亲和力很低。相反，晚期成血红细胞包括外显子16并表达高亲和力亚型。外显子16包含的这一阶段特异性抑制部分是由HNRNPA / B（602688）蛋白与位于外显子内的外显子剪接沉默元件的结合介导的。Ponthier等（2006）还发现FOX1（A2BP1; 605104）和FOX2（RBM9; 612149）通过与外显子16下游的UGCAUG剪接增强子基序的特异性结合，刺激外显子16剪接成4.1R pre-mRNA小基因。

▼ 分子遗传学
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Conboy等（1986）通过对来自阿尔及利亚家族的基因组DNA的Southern印迹分析显示，在受影响的成员中，突变蛋白4.1基因在用于翻译的起始密码子上游具有DNA重排。来自突变基因的mRNA被异常剪接。

兰伯特等（1988）报道了一个elliptocytosis家族，其中当使用包含基因编码区的cDNA片段测试DNA时，蛋白质4.1基因编码区的明显重排导致限制性片段长度多态性。

McGuire等（1988）描述了在3个家族中的每一个家族中都有一个明显的蛋白质4.1变异体。受影响的意大利血统的C族成员的红细胞中正常分子量（约80 kD）的蛋白质4.1含量降低。

▼ 演变
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Tan等（2005）发现来自鱼类，鸟类，两栖动物和哺乳动物基因组的EPB41和EPB41L3（605331）基因具有共同特征，包括第2外显子的替代第一个外显子和不同的剪接受体。外显子1A仅与外显子2中较弱的内部受体位点剪接，跳过了一个名为外显子2-prime的片段。相反，替代的第一个外显子1B和1C始终剪接至较强的第一个受体位点，保留第2个外显子。这些相关性与细胞类型或来源物种无关。由于第2外显子包含一个翻译起始位点，因此剪接变体产生具有不同N末端的蛋白同工型。Tan等（2005年） 据计算，EPB41和EBP41L3中上游启动子与下游剪接之间的偶联至少保留了5亿年。

▼ 动物模型
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人染色体1p上的复杂EPB41基因编码4.1R亚型的蛋白质家族。成熟红细胞中的原型80-kD 4.1R是类红细胞膜骨架的关键组成部分，可调节红细胞的形态和机械稳定性。为了研究4.1R在有核细胞中的功能，Shi等人（1999）生成了所有4.1R蛋白亚型完全缺乏的小鼠。这些4.1R-null小鼠存活，患有中度溶血性贫血，但无明显异常。血小板形态和功能基本正常。非类胡萝卜素4.1R表达模式揭示了大脑和其他主要器官的特定细胞中特定神经元的焦点表达，这挑战了4.1R表达在非类红细胞中广泛分布的观点。

敲除Epb41的小鼠的红细胞破碎，缺乏糖蛋白C（GPC；请参阅110750）。Salomao 等人在Epb41无效的鼠类成血红细胞中（2010年）发现GPC仅分布于细胞核，而从野生型骨髓摘出的成核细胞中，GPC几乎只分配给新生的网状细胞，在挤出细胞核的质膜中几乎没有或没有GPC。相反，糖蛋白A（GPA; 617922）分配不会受到干扰，GPA在空Epb41和野生型去核成红细胞中均分选为新生的网状细胞。这些发现表明，在去核过程中，Ebb41-null的成红细胞中的GPC缺乏明显归因于异常的蛋白质分配，并表明遗传性椭圆细胞增多症中的网状细胞在膜黏附或膜变形性的生物物理特性方面可能不同于正常的网状细胞。结果还表明，细胞骨架附着是调节跨膜蛋白向网织红细胞分类的重要因素。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001卵磷脂
EPB41，318-BP DEL
Feo等人首先报道了这种突变（1980）和Tchernia等（1981）在纯合子和杂合子和由阿洛西奥等（1985）在杂合子中。在这种形式的elliptocytosis（EL1; 611804），高桑等人（1986）证明了通过交换溶血将纯化的蛋白质4.1掺入缺陷的红细胞中恢复正常的膜稳定性。

在阿尔及利亚家庭中，由于红系蛋白4.1的缺乏而导致遗传性细胞增多症（Tchernia等人，1981年描述；缺陷部分由Conboy等人，1986年描述），Conboy等人（1993）通过研究纯合患病同胞中的1个中的类红细胞和非类红细胞来描述缺陷。结果表明，分子损伤涉及4.1 mRNA中下游AUG起始密码子的缺失，从而导致红细胞中蛋白质4.1的缺失。相反，在非红系细胞中检测到使用上游AUG的同工型，从而解释了在其他器官系统中没有表现形式。病变由一个318个核苷酸的缺失组成，该缺失涵盖了下游AUG，但完整保留了上游AUG。通常，多种蛋白4.1同工型通过复杂的替代性前mRNA剪接事件在多种组织中表达，其功能之一是调节2种替代翻译起始信号的使用。晚期红系细胞主要表达下游的起始位点，用于合成原型80-kD亚型。此外，非类红细胞使用上游位点编码较高分子量的同工型。

从数据库中删除.0002

.0003卵磷脂1
EPB41、369-BP DUP
McGuire等人在苏格兰-爱尔兰裔N族的受影响成员中说。等人（1988）发现高分子量形式的蛋白4.1在约95kD的杂合性，称为蛋白4.1（95）。Marchesi等（1990）描述了导致蛋白质4.1（95）的插入的位点和性质以及突变的功能后果。脂肪细胞增多症（EL1; 611804）轻微，无贫血。发现蛋白4.1（95）在与蛋白的血影蛋白/肌节蛋白结构域相邻的位置包含约15kD的插入，该插入至少部分地包含重复序列。Conboy等（1990）使用了聚合酶链反应（PCR）技术来克隆突变体网织红细胞mRNA并对其进行测序，并将复制终点与该基因的外显子边界相关联。由于从lys407的密码子到gln529的密码子有369个核苷酸的重复，发现蛋白4.1（95）mRNA编码具有2个血影蛋白/肌节蛋白结合结构域的蛋白。

.0004卵磷脂1
EPB41，240-BP DEL
McGuire等人在意大利血统的G族受影响家庭中（1988）发现正常的4.1（80）和2种低分子量形式的蛋白4.1在约68和65kD时杂合，称为蛋白4.1（68/65）。该突变与中等程度的细胞增多症（EL1; 611804）和贫血有关。发现蛋白4.1（68/65）缺乏整个血影蛋白/肌节蛋白结合域。Conboy等（1990）证明蛋白质4.1（68/65）mRNA缺乏编码功能上重要的血影蛋白-肌节蛋白结合结构域的序列，这是由于240个核苷酸的缺失跨越了lys407至gly486的密码子。Marchesi等（1990） 描述了导致蛋白质4.1（68/65）的缺失的位点和性质以及这些突变的功能后果。

.0005卵磷脂1
EPB41，MET1ARG
Dalla Venezia等（1992）研究了一位父母是第二堂兄弟的西班牙患者的纯合性遗传性椭圆细胞增多症（EL1；611804）。自出生以来，他患有间歇性黄疸和面色苍白。在31岁的再生障碍性危机中，脾脏很大且被切除，并进行了胆囊结石的胆囊切除术。随后血液学显着改善。尽管血迹涂片显示出了红细胞增多症，但该母亲还是健康的。父亲去世了。糖蛋白C急剧减少。与其他纯合性卵白细胞增多症病例一样，该发现表明蛋白4.1稳定了膜中的糖蛋白C（110750）。血影蛋白和肌节蛋白略有减少，但显着减少。Dalla Venezia等（1992）在4.1 cDNA中发现异常，特别是在下游翻译起始密码子中从AUG到AGG的转化，将蛋氨酸变为精氨酸。除红细胞或可能的精子细胞外，在其他类型的细胞中均未发现明显的疾病。出生于1948年的男性不育症与无精子症和右输尿管膨出有关。Dalla Venezia等人认为，杂合子4.1（-）HE占白种人所有HE的四分之一至三分之一，而纯合子4.1（-）HE的发生率则是（1992），低于预期。他们认为，一些4.1（-）HE等位基因可能由于影响蛋白质的所有同工型而使所有细胞缺乏蛋白质4.1而在纯合状态下不可行。这是对特定点突变的首次鉴定，该突变被称为蛋白质4.1马德里。

.0006卵磷脂1
EPB41，MET1THR
Garbarz等（1995年）确定了下游翻译起始位点（ATG到ACG; MET1到THR）的杂合突变的基因EPB41在一个家庭中的受影响的成员elliptocytosis的（EL1; 611804）。将该突变命名为蛋白4.1里尔。