血小板减少症6；结肠癌；V-SRC病毒性肉瘤（SCHMIDT-RUPPIN A-2）病毒致癌物

SRC基因编码非受体酪氨酸激酶，常与癌症有关（Turro等人，2016年摘要）。

细胞遗传学位置：20q11.23
基因座标（GRCh38）：20：37,344,689-37,406,049

▼ 克隆和表达
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SRC基因在序列上与劳斯肉瘤病毒（也称为禽肉瘤病毒，ASV）的v-src基因同源（Le Beau等，1984）。

▼ 基因功能
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Azarnia等（1988年）发现SRC基因在NIH 3T3细胞中的过度表达会导致400到700道尔顿范围内的分子在细胞间的传递减少。酪氨酸-527的点突变增强了下调，而酪氨酸-416的突变既抑制了tyr-527突变对通信的下调，又抑制了基因过表达的通信下调。SRC对通讯的调节在控制胚胎发育和细胞生长中可能很重要。

在从哺乳动物中枢神经元切除的膜片中，Yu等人（1997年）发现Src调节突触中NMDA通道的活性，并与NMDA受体（NMDAR）蛋白共沉淀。这些发现表明，Src对NMDA受体的调控可能对CNS的发育，可塑性和病理学很重要。

Luttrell等（1999）证明，c-src结合β-arrestin-1（107940）的氨基末端，该复合物是由β-2肾上腺素能受体的刺激产生的（参见109690）。活化的β-2-肾上腺素受体结合β-arrestin-1，然后结合c-src。这种相互作用将复合物靶向网格蛋白包被的凹坑，并允许MAP激酶ERK1（601795）和ERK2（176948）的β-2-肾上腺素能激活。

TNF家族成员TRANCE（602642）及其受体RANK（603499）是树突状细胞和破骨细胞功能的关键调节剂。Wong等（1999）证明，TRANCE激活的抗凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶PKB（AKT1; 164730）通过一个信号传导复合物涉及SRC和TRAF6（602355）。SRC缺乏或添加SRC家族激酶抑制剂可阻断破骨细胞中TRANCE介导的PKB活化。SRC和TRAF6在受体结合后彼此相互作用，并与RANK相互作用。反过来，TRAF6增强了SRC的激酶活性，导致下游信号分子（例如CBL）的酪氨酸磷酸化（165360）。这些结果定义了TRANCE激活SRC家族激酶和PKB的机制，并提供了TRAF蛋白与SRC家族激酶之间串扰的证据。

使用结肠癌细胞系，Avizienyte等（2002）研究了SRC在细胞粘附和转移中的作用。组成型活性SRC突变体的转染和过表达减少了细胞间的接触，并导致粘附连接成分重新分布到膜突起尖端的离散粘附样结构。活性SRC的表达也损害了E-钙粘蛋白（192090）从高钙暴露后从细胞内部到质膜的运动。Avizienyte等（2002）提供的证据表明，所述α-V（193210）和β-1（135630）整合素和FAK（600758）中所需要的粘合力变化由SRC诱导。

Sandilands等（2004）发现RhoB（165370）与活性Src在小鼠胚胎成纤维细胞的细胞质中共定位，并且他们提供了证据证明RhoB是``外部-内部''信号传导途径的一个组成部分，该信号途径协调Src的激活与跨膜受体的转运。

Yeung等（2006）设计了基因编码的探针，以评估完整细胞中的表面电位。这些探针揭示了在吞噬过程中巨噬细胞质膜内表面变化的明显局部变化。磷酸肌醇的水解和磷脂酰丝氨酸的置换解释了吞噬杯表面电位的变化。通过静电相互作用靶向到膜的信号分子，例如KRAS（190070），RAC1（602048）和c-SRC，从吞噬过程中通过脂质重塑改变表面电荷的膜亚域迅速释放。

介导NMDAR酪氨酸磷酸化的主要酪氨酸激酶为SRC，可增强NMDAR通道活性。NMDAR功能低下被认为是精神分裂症患者中过度NRG1（142445）-ErbB4（600543）信号转导的关键有害结果（181500）。Pitcher等人使用小鼠海马切片的全细胞记录（2011年）发现Nrg1-β-ErbB4信号传导阻断Src激酶诱导的NMDAR兴奋性电流增强。但是，Nrg1-ErbB4信号通路不影响基础NMDAR功能。在前额叶皮层的锥体细胞中观察到了相似的结果。Nrg1-β还阻止了theta-burst刺激诱导的突触传递的长期增强。这项研究确定Src为Nrg1-β-ErbB4信号通路的下游目标，并指出Src活性是调节突触可塑性的重要步骤。

谷口等（2015）在小鼠和人类细胞中显示，GP130（600694）是IL6（147620）细胞因子的共受体，可触发YAP（606608）和Notch（190198）的激活，后者是孤立于GP130的控制组织生长和再生的转录调节因子。效应子STAT3（102582）。通过YAP和Notch，肠道GP130信号传导刺激上皮细胞增殖，引起异常分化，并赋予对粘膜侵蚀的抗性。GP130与相关的酪氨酸激酶SRC和YES相关联（164880），在受体参与时被激活以磷酸化YAP并诱导其稳定和核易位。该信号传导模块在粘膜损伤时被强烈激活，以促进愈合并维持屏障功能。

Lievens等（2016）报道了小鼠Zdhhc3（617150）催化了Ncam1（116930），Ncam140和Ncam180 跨膜同工型的S-棕榈酰化。使用定点突变和抑制剂的研究，他们发现，FGF2（134920）诱导Zdhhc3的磷酸化在通过其受体，FGFR1的酪氨酸激酶活性tyr18（136350）。Src将tyr295和tyr297上的Zdhhc3直接磷酸化。这两种激酶对Zdhhc3活性具有相反的作用，其中Fgfr1依赖性磷酸化增强Zdhhc3活性，而Src依赖性磷酸化抑制Zdhhc3活性。在Zdhhc3中不存在所有5种酪氨酸，棕榈酸酯转移到棕榈酸酯转移到目标蛋白中的中间反应状态被增强，并在Zdhhc3的活性位点被显性负性cys157-to-ser（C157S）突变所废除。在培养的大鼠海马神经元中酪氨酸突变型Zdhhc3的过表达增加了神经突的数量，并倾向于增加神经突的长度。Lievens等（2016年） 结论认为，FGF2-FGFR1信号传导促进ZDHHC3酪氨酸磷酸化并触发NCAM1棕榈酰化神经突延伸，而SRC介导的ZDHHC3磷酸化抑制NCAM1棕榈酰化和神经突延伸。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交研究将人类SRC原癌基因分配给了20号染色体（Sakaguchi等，1982）。Le Beau等（1984）通过原位杂交将SRC基因分配给20q12-q13。Lebo等（1984）和Parker等（1985年）通过双束染色体分选和斑点印迹DNA分析证实了这一任务。

通过原位杂交，Morris等（1989年）将SRC基因置于20q11.2。他们在20q13.2-qter区域观察到晶粒的次高峰，这是先前的原位研究表明的SRC的定位。新的分配20q11.2与HCK（142370）的分配一致，该HCK 可能属于同一基因家族，起源于共同的祖先基因。

▼ 分子遗传学
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癌症的体细胞变化

Le Beau等（1985年）发现，尽管髓样疾病中的20q缺失似乎是终末期，但实际上是间质性的。

莫里斯等（1989）发现2名白血病患者丢失了1个SRC基因等位基因，并在20q中缺失了一个等位基因。他们建议删除是间质性的。

在结肠癌中，特别是在转移到肝脏的癌中，发现了c-src酪氨酸激酶活性升高。对SRC调控机制的研究表明，关键的C端酪氨酸（人SRC中的tyr530，相当于鸡Src中的tyr527）的磷酸化可下调SRC激酶的活性，并暗示该C端调控因子中存在激活突变地区。Irby等（1999）报告了SRC中截短突变的鉴定（Q531X; 190090.0001）在12％的晚期人类结肠癌病例中进行了测试，并证明该突变正在激活，转化，致瘤和促进转移。该结果首次提供了遗传证据，表明激活SRC突变可能在人类结肠癌的恶性进展中起作用。

血小板减少症6

Turro等人在 患有血小板减少症6（THC6; 616937）的3代家庭的受影响成员中（2016）在SRC基因（E527K; 190090.0002）中鉴定出一个杂合错义突变。该突变是通过外显子组测序发现的，并与该家族的疾病隔离开来。对患者血小板的研究和体外转染研究表明，该突变导致SRC激酶以显性方式组成性激活。这些变化与缺陷性巨核细胞生成和血小板形成异常有关。

▼ 动物模型
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通过在小鼠胚胎干（ES）细胞中的同源重组，Soriano等人（1991）产生了在SRC基因中带有无效突变的小鼠。使用两个孤立靶向的克隆产生嵌合体，将突变的等位基因传递给它们的后代。杂合子的交叉产生了活产的纯合子，但是这些小鼠中的大多数在出生的最初几周内死亡。对纯合突变体的组织学和血液学检查未显示出在SRC高度表达的大脑或血小板中可检测到的异常。然而，发现骨重塑不足，表明破骨细胞功能受损并导致骨质疏松症。这些结果表明，一般细胞活力不需要SRC，这可能是因为其与其他相关酪氨酸激酶的功能重叠，例如YES（164880），HCK，FGR（164940））和LYN（165120）揭示了SRC在骨骼形成中的重要作用。

劳等（1993）使用体外方法和胎儿肝移植到辐照的SRC缺陷小鼠中，证明导致骨质疏松的固有缺陷是在破骨细胞中，并且在骨髓微环境中是自主的。他们确定了SRC功能至关重要且不能被其他相关激酶替代的细胞类型。劳等（1993年）建议应该有可能隔离特定于SRC的底物。

邢等（2001）发现，缺失激酶结构域的截短的Src突变体的表达在野生型和Src +/-小鼠中引起骨质疏松症，并通过增加破骨细胞凋亡而使Src-/-小鼠骨质疏松症恶化。该突变体诱导的细胞凋亡需要功能性的SH2结构域，而不是SH3结构域，并且与降低的Akt激酶活性有关。

Schinke等（2009）分析了2种骨质疏松小鼠模型，Src缺陷小鼠和Tcirg1（604592）（oc / oc）缺陷的小鼠，并观察到2周龄的X线照片显示，在oc / oc小鼠中表现出特别是骨石rick病表型，其中高骨量伴随着生长板的横裂和严重的生长迟缓，Src-/-小鼠中未见的2个特征。未脱钙的组织学证实只有oc / oc小鼠具有肥大性软骨和骨基质的脱矿质缺陷，而在Src-/-小鼠中，增加的骨基质通常是矿化的。通过组织形态计量学对这些观察结果的量化证实，Src-/-小鼠表现出骨质石化，而oc / oc小鼠表现出骨质石,，表明破骨细胞功能障碍不一定导致骨骼矿化缺陷。在证明胃酸过少与Tcirg1缺乏症有关之后。Schinke等（2009）产生了同时具有Src和Cckbr缺乏症的小鼠（118445），该小鼠编码影响壁细胞酸分泌的胃泌素受体，并观察到了骨石rick病的发展，这种表型在Cckbr-/-小鼠或小鼠中未见。 Src-/-小鼠。Schinke等（2009年）得出结论，骨质疏松症和骨质osteo病是不同的表型，具体取决于酸化不良的部位。

▼ 等位基因变异体（2个示例）：
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.0001结肠癌，进阶，躯体化
SRC，GLN531TER
Irby等（1999年）确定了密码子531的C到T过渡，从而将密码子从gln改变为终止（Q531X）。由于531号密码子的突变产生了一个ScaI位点，因此他们能够快速筛选出SRC 531号密码子的突变。在12％的晚期人类结肠癌（114500）肿瘤中发现了这种突变。在原发性，早期人类结肠癌标本中或在带有SRC密码子531突变的肿瘤患者的正常基因组DNA中未发现该突变。

.0002血小板减少症6（1家庭）
SRC，GLU527LYS
Turro等人在患有血小板减少症6（THC6; 616937）的3代家庭的受影响成员中（2016年）在SRC基因中发现了杂合的c.1579G-A过渡，导致在激酶结构域的保守残基处发生了glu527-lys（E527K）取代。该突变通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与家族中的疾病隔离，在ExAC数据库或2,974名内部对照受试者中均未发现。体外功能性表达分析表明，与野生型相比，该突变导致高激酶活性，与主要的功能获得相一致。与对照相比，对患者细胞的免疫印迹分析显示，活性SRC的水平增加，酪氨酸磷酸化总体增加。将该突变体转染到对照血干细胞中会导致巨核细胞缺陷，并与巨核细胞中的整体酪氨酸磷酸化增加有关。与对照条件相比，更多的巨核细胞未成熟，并且在血小板形成方面存在缺陷，当粘附到纤维蛋白原上时肌节蛋白的细胞骨架和足小体结构发生改变。这些异常类似于在患者骨髓活检中发现的异常，可以使用SRC抑制剂进行挽救。与对照组相比，斑马鱼胚胎中突变的表达导致异常的早期原始造血，血小板减少和较小的骨骼。