后曲妥时代抗HER2治疗策略
2020年8月14日-16日，基于“精准医学”的主旨，秉承“防治乳癌，量体裁衣”的主题，第三届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第六届乳腺癌个体化治疗大会（COMB）在北京顺利举办。此次会议邀请到国内外乳腺癌诊疗领域相关的学者专家参会，为大家带来了异彩纷呈的学术盛宴。会议期间，中山大学肿瘤医院的王树森教授以《后曲妥珠单抗时代——HER2阳性晚期乳腺癌抗HER2治疗策略》为题，分享了精准医学时代下抗HER2治疗的现状与研究进展。详情如下：
抗HER2治疗需要根据治疗史进行精准分层
在抗HER2靶向治疗药物出现以前，HER2阳性乳腺患者的预后较差。曲妥珠单抗的出现，极大地改善了HER2阳性乳腺患者的生存获益。在过去的二十多年中，曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗以及晚期患者的治疗中均取得了确切的疗效。随着曲妥珠单抗的普及，曲妥珠单抗经治的患者比例已明显增加。因此，当临床为HER2阳性晚期乳腺癌患者制定治疗决策时，需要考虑患者既往曲妥珠单抗治疗的情况。
未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗
CLEOPATRA研究，比较了曲妥珠单抗和多西他赛联合或不联合帕妥珠单抗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效，纳入的大部分患者在辅助/新辅助治疗阶段未接受过曲妥珠单抗治疗。结果表明，相较于曲妥珠单抗联合多西他赛治疗组，帕妥珠单抗的加入显著改善了PFS（18.7个月 vs. 12.4个月；HR 0.69，P<0.001）和OS（57.1个月 vs. 40.8个月；HR 0.69，P<0.001）。
PUFFIN研究，是CLEOPATRA研究在中国HER2阳性晚期乳腺癌患者中进行的桥接研究，再次验证了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶在中国患者中的价值。结果显示，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组对比曲妥珠单抗组改善了中位PFS（14.5个月 vs. 12.4个月；HR=0.69）。由此，对于未使用过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌，国内外权威均推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶作为一线标准治疗方案。
早期使用过曲妥珠单抗的HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗
对于早期曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗选择，目前尚无大型循证医学证据的支持。在CLEOPATRA、CHAT、M77001和HERNATA研究中，均排除或仅纳入少量早期曲妥珠单抗经治患者。一些小型的研究提示，早期使用过曲妥珠单抗治疗后复发转移的患者，再次使用曲妥珠单抗治疗的PFS较短，疗效不尽如人意。
吡咯替尼的II期研究和III期PHENIX研究亚组分析结果表明，早期曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期乳腺癌，接受吡咯替尼治疗仍有显著获益，提示此类患者可以选择TKI药物。
目前，一项探索曲妥珠单抗和多西他赛联合或不联合吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的临床试验（CTR20190622）正在进行之中，纳入了部分早期曲妥珠单抗经治的患者，期待研究结果的公布。
曲妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌的二线及后线治疗
EMILIA研究，纳入991例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机接受拉帕替尼+卡培他滨或T-DM1治疗。结果显示，T-DM1显著延长患者的PFS（ 9.6个月vs 6.4个月；HR 0.65，P<0.0001）和OS（ 30.9 个月vs 25.1个月；HR 0.68，P<0.0001），由此奠定了T-DM1二线治疗的地位。
吡咯替尼的II期研究、III期PHENIX研究、III期PHOEBE研究一致证实了吡咯替尼方案在HER2阳性晚期乳腺癌的二线及后线治疗的疗效。并且，无论患者基线是否存在脑转移，吡咯替尼联合卡培他滨均显示出PFS的获益。因此，2020 CSCO乳腺癌诊疗指南推荐HER2阳性脑转移患者可以考虑吡咯替尼治疗。
Destiny-Breast 01研究显示，既往经多线治疗（含曲妥珠单抗和T-DM1方案）后的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受Trastuzumab deruxtecan治疗的ORR达60.9%，中位PFS为16.4个月。基于这一优异的研究结果，Trastuzumab deruxtecan获FDA加速审批，用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2治疗。
NALA研究提示，奈拉替尼联合卡培他滨作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的后线治疗可延长PFS。
HER2CLIMB研究证实，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可显著延长经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS和OS。并且，Tucatinib联合方案显著延长了脑转移患者的PFS和OS。
KATE-2研究表明，既往曲妥珠单抗联合紫杉类治疗进展的HER2阳性乳腺癌患者，接受T-DM1联合阿替利珠单抗治疗或T-DM1单药治疗，两组的中位PFS和1年OS率无统计学差异。但是，在PD-L1阳性亚组分析中，T-DM1联合阿替利珠单抗组的1年OS率更高。
SOPHIA研究显示，新的改构的抗HER2药物margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗，用于既往经过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，可降低疾病进展风险。
总之，这些药物在HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗中显示了很好的应用前景，并有可能对现有的抗HER2治疗格局造成冲击。
