神经退行性疾病，儿童期发作，脑萎缩；上游结合转录因子（RNA聚合酶I）
上游结合因子（UBF）是表达18S，5.8S和28S核糖体RNA所需的转录因子，以及SL1（TBP（600075）的复合物和多个与TBP相关的因子或“ TAF”）。人中存在两种94和97 kD的UBF多肽（Bell等，1988）。UBF是具有DNA结合和反式激活结构域的核仁磷蛋白。与人rRNA启动子的核心和上游控制元件结合的序列特异性DNA通过几个HMG框介导（Jantzen等，1990）。
细胞遗传学位置：17q21.31
基因座标（GRCh38）：17：44,205,035-44,221,303
| Location | Phenotype | Phenotype MIM number |
Inheritance | Phenotype mapping key |
|---|---|---|---|---|
| 17q21.31 | Neurodegeneration, childhood-onset, with brain atrophy | 617672 | AD | 3 |
▼ 克隆和表达
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Hisatake等人克隆了小鼠Ubf cDNA和基因（1991）。外显子8的替代使用产生编码765或728个氨基酸的蛋白质的cDNA。O'Mahony和Rothblum（1991）在大鼠中鉴定出2种形式的Ubtf mRNA。
Jantzen等（1990）通过用基于蛋白质的胰蛋白酶肽的DNA探针筛选HeLa细胞cDNA文库，克隆了人UBF。他们发现了一个开放解读码组，编码764个氨基酸的UBF。作者还描述了UBF的DNA结合特征。Chan等（1991）通过用识别核仁组织区的特异自身抗体筛选表达文库克隆了人cDNA。
Matera等（1997）报道，观察到的UBTF的2个同工型，相差37个氨基酸，是通过选择性剪接产生的。
Toro等（2018）指出，较长的UBTF同工型，同工型UBTF1（或同工型a）通过RNA聚合酶1调节核糖体RNA（rRNA）转录，而较短的UBTF同工型，同工型UBTF2（或同工型b），缺少外显子8，通过RNA聚合酶2调节mRNA转录。UBTF也可以通过翻译后修饰来调控。
▼ 基因功能
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细胞大小在很大程度上取决于核糖体的生物发生，这是由RNA聚合酶I控制的（请参见602000）。该聚合酶的活性受蛋白质复合物（包括UBTF）调节。从小鼠胚胎成纤维细胞的实验中，Drakas等（2004）提供了证据，表明IRS1（147545），UBTF和PI3K（参见171834）之间形成核复合物，导致UBF1的丝氨酸磷酸化和rRNA合成的调控。
通过免疫沉淀分析，Shimono等（2005）发现MCRS1（609504）与MI2-β（CHD4; 603277），RFP（TRIM27; 602165）和UBF 相互作用。共聚焦显微镜显示核仁中MCRS1，MI2-β，RFP和UBF的共定位。染色质免疫沉淀分析表明，MCRS1，MI2-β和RFP与rDNA相关，并参与核糖体基因转录的反式激活，而RNA介导的MCRS1，MI2-β和RFP的小干扰下调可能下调了该转录。
▼ 基因结构
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久武等（1991年）表明，小鼠Ubf基因包含13个外显子，跨度超过13 kb。
▼ 测绘
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琼斯等（1995）通过分析来自UBTF基因的基因组克隆，将UBTF基因定位到17q21的BRCA1区域。他们发现被岑基因顺序- PPY（167780） - UBTF - EPB3（109270） - GP2B（607759） -电话。使用荧光原位杂交和辐射杂交作图，马泰拉等（1997）将UBTF基因定位于17q21.3。
▼ 分子遗传学
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Edvardson等在7名与儿童相关的伴有脑萎缩的儿童期发作性神经退行性变的患者中（CONDBA; 617672）（2017）在UBTF基因中发现了一个从头重复出现的杂合错义突变（E210K; 600673.0001）。通过全外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序证实。1名患者的成纤维细胞研究表明，突变的UBTF与rDNA启动子以及与5底外部转录间隔子的结合显着增加，这与功能获得效应一致。这与核糖体18S亚基的表达显着增加有关，表明E210K UBTF充当了过度活跃的转录因子。患者细胞显示核仁增大，每个细胞数量减少。这些发现建立了儿童神经变性与rDNA染色质状态改变和rRNA代谢之间的联系。Edvardson等（2017）提示这种染色质失调可能对有丝分裂，DNA修复尤其是神经细胞产生深远的影响，因为rDNA异染色质的状态在分化过程中受到严格调控，并且对整个核中异染色质的形成具有更广泛的影响。但是，作者强调，所有数据均来自受影响个体的单个细胞系和1个健康对照。
Toro等（2018）在4例CONDBA无关患者中，UBTF基因中发现了从头开始的杂合性E210K突变。通过全外显子组测序发现突变，并通过Sanger测序证实。对患者成纤维细胞的研究表明，突变蛋白可以正常表达，并具有正常的核仁定位。但是，与对照相比，患者细胞的pre-rRNA和18S rRNA表达增加，表明其功能得到了增强。推测的UBTF2靶标的表达也存在异常。患者成纤维细胞显示出增加的DNA双链断裂，细胞周期进展至G2期的失败以及凋亡性细胞死亡的趋势。与对照相比，UBTF E210K成纤维细胞的趋势是每个核的核仁更少，但该突变对核仁面积无明显影响。作者认为，rRNA的表达增加和核仁压力与UBTF2目标基因的失调相结合，可能会导致进行性DNA断裂以及受损DNA的积累，从而引起神经退行性变。
▼ 动物模型
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Toro等（2018）发现杂果E210K突变（600673.0001）的泛神经元表达在果蝇中具有致命性。限于眼睛的野生型UBTF1的过表达导致小眼表型，而眼睛中突变的UBTF的表达导致头部发育不全的up期胚胎致死。研究结果表明，增加水平的rRNA对细胞有毒。Toro等（2018）指出Ubtf的纯合丢失对小鼠具有致命性，但作者观察到，与野生型相比，杂合的成年Ubtf +/-小鼠仅具有轻度的运动和行为异常。
▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001神经发生，儿童发作，具有脑萎缩
UBTF，GLU210LYS
Edvardson等在7名与儿童相关的伴有脑萎缩的儿童期发作性神经退行性变的患者中（CONDBA; 617672）（2017）在UBTF基因中发现了一个从头开始的杂合性c.628G-A过渡突变（c.628G-A，NM_014233.3），导致第二个保守残基处的glu210-to-lys（E210K）取代HMG框同源域。该残基后面是2个赖氨酸残基；因此该突变将导致一串3个赖氨酸残基，赋予一个高度带正电的区域。通过全外显子组测序发现并通过Sanger测序证实的突变，在gnomAD数据库中未找到。源自1名患者的成纤维细胞的研究表明，该突变导致功能增强和18S核糖体亚基表达增加。
Toro等（2018）在4例CONDBA无关患者中，UBTF基因中发现了从头开始的杂合性E210K突变。通过全外显子组测序发现突变，并通过Sanger测序证实。对患者成纤维细胞的研究表明，突变蛋白可以正常表达，并具有正常的核仁定位。但是，与对照相比，患者细胞的pre-rRNA和18S rRNA表达增加，表明其功能得到了增强。推测的UBTF2靶标的表达也存在异常。患者成纤维细胞显示出增加的DNA双链断裂，细胞周期进展至G2期的失败以及凋亡性细胞死亡的趋势。与对照相比，UBTF E210K成纤维细胞的趋势是每个核的核仁更少。
