神经发育障碍伴癫痫发作，言语和步行障碍；脱氧核糖核酸聚合酶

乔等（1995）指出异常的氨基酸hysupsine在翻译后形成，并且仅在单个细胞蛋白，真核翻译起始因子-5A（EIF5A；600187）中发现。酪氨酸的生物合成涉及2个酶促步骤。第一步，脱氧苏氨酸合酶（EC 2.5.1.46）催化NAD依赖的亚精胺丁胺部分转移至EIF5A前体蛋白的特定赖氨酸残基的ε-氨基，形成中间的脱氧苏氨酸残基。在第二步中，由脱氧羟丝氨酸羟化酶（611262），将脱氧苏氨酸残基转化为苏氨酸残基完成EIF5A的成熟。在所有真核生物和某些古细菌中都发现有酪氨酸，但在真细菌中却没有。EIF5A的氨基酸序列是高度保守的，尤其是在苏氨酸残基周围的区域，这表明该蛋白在整个真核生物进化过程中都具有重要的基本功能。Hypusine和EIF5A对于真核生物的细胞增殖似乎至关重要。

细胞遗传学位置：19p13.13
基因座标（GRCh38）：19：12,672,469-12,681,879

▼ 克隆和表达
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乔等（1995）从人HeLa细胞文库中分离出编码脱氧苏氨酸合酶的cDNA克隆。分离出编码369个氨基酸的蛋白质的全长cDNA克隆（计算分子量为40,970 Da）和一个较短的cDNA克隆（可能编码一个内部缺失56个氨基酸的蛋白质）。推导的人酶氨基酸序列与酵母酶具有高度同一性。

来自人外周血单核细胞cDNA文库的Bevec等（1996）分离了2个孤立序列，它们编码生物活性的脱氧苏氨酸合酶。DNA序列分析预测分子量为41,055 Da的369个氨基酸。

通过数据库分析，Su等（2012年）确定了DHPS的3个剪接变体。

▼ 基因功能
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Bevec等（1996）证明重组DHPS在体外转录和翻译以及在大肠杆菌中表达后，在合成脱氧hysupsine中显示出显着的催化活性。

豪伯等（2005）证明实验药物CNI-1493抑制DHPS或RNA干扰有效地抑制了逆转录病毒在细胞培养和原代细胞中的复制，而没有可测量的药物诱导的对细胞周期转变，凋亡或一般细胞毒性的不利影响。他们表明，CNI-1493的抗病毒作用是由于对HIV-1 Rev调节蛋白的抑制作用，为此，需要酪氨酸的EIF5A是辅因子。

Su等（2012）发现DHPS和WDR83（616850）mRNA在其3个主要的UTR中以尾到尾的方式重叠，包括113个显示出完全互补性的核苷酸。全长DHPS mRNA或其分离的3-prime UTR区可稳定WDR83 mRNA和蛋白质表达。同样，全长WDR83 mRNA或其分离的3-prime末端稳定了DHPS mRNA和蛋白质表达。通过小的干扰RNA耗尽WDR83或DHPS会降低M803胃癌细胞中其他转录物的表达。抑制和过度表达研究表明WDR83和DHPS均参与调节转录调节因子E2F1（189971）和激动剂刺激的ERK信号传导。减少WDR83或DHPS抑制MGC803细胞增殖。相反，WDR83或DHPS的过表达增强细胞增殖，而两者的过表达则进一步提高细胞增殖。实时定量PCR和数据库分析检测到WDR83和DHPS在胃癌和其他几种肿瘤类型中的过表达。

▼ 演变
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Su等（2012）发现WDR83和DHPS的直系同源物在真核生物中广泛表达，但这些基因仅在四足动物的相同基因座中发现。在四足动物中，基因的3个主要末端重叠并形成有义/反义对。

▼ 基因结构
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Su等（2012）报道了DHPS基因有9个外显子，跨度约5 kb。WDR83和DHPS基因在其3个主要末端重叠，并从相反的链转录。

▼ 测绘
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Bevec等人使用一组啮齿动物/人类细胞杂种（1996）将DHPS基因定位于人19号染色体（1996年），利用荧光原位杂交分析，结合体/人/啮齿动物易位杂交分析，将DHPS基因定位到19p13.12-p13.11。

Su等（2012）报道了DHPS基因对应到染色体19p13.13。

▼ 分子遗传学
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Ganapathi等在欧洲血统的4个无关家庭中有神经发育障碍，癫痫发作和言语和步行障碍的5名患者中（NEDSSWI; 618480）（2019）在DHPS基因（鉴定化合物杂合突变600944.0001 - 600944.0004）。所有患者均携带杂合N173S错义变体（600944.0001）在一个等位基因上，并且剪接位点突变，框内缺失或点突变破坏了另一个等位基因上的起始密码子。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在确定第一个家族后，通过GeneMatcher确定了随后的家族。单倍型分析表明在三个家族中，N173S变异可能是遥远的共同祖先。纯化的酶在大肠杆菌中的体外功能表达研究表明，N173S和Y305_I306del（600944.0003）变体（均影响高度保守的残基）均具有降低的酶活性，这是由于与野生型相比，脱氧hysupsine的生物合成受损，而Y305_I306del变体几乎完全没有酶活性。N173S变体保留了一些部分活性（约占野生型的18％至25％）。这些发现通过对HEK293细胞中eIF5A（600187）的融合作用的进一步研究得到了证实，这两种变体均显着降低了EIF5A（600187），而Y305_I306del的作用更为严重。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001神经发育障碍伴有感觉，言语和步行障碍
DHPS，ASN173SER
在来自4个无关家庭的5例神经发育障碍伴癫痫发作和言语和步行障碍的患者中（NEDSSWI; 618480），Ganapathi等人（2019）确定了DHPS基因中的复合杂合突变。所有患者均在第3外显子上进行了杂合的c.518A-G过渡（c.518A-G，NM_001930.3），导致在一个高度保守的残基上，在一个等位基因反式上的一个asn173-to-ser（N173S）取代。其他等位基因上可能具有破坏性的变异。在其他等位基因上，3例患者（来自家庭1的2位同胞和患者4，来自家庭3的8岁女孩）在内含子8中发生了由G到A的转变（c.1014 + 1G-A；600944.0002） ; 一名7岁女孩（家庭2的患者3）的框内缺失6 bp（c.912_917delTTACAT; 600944.0003）导致高度保守的残基（Tyr305_Ile306del）的缺失；一名24岁妇女（家庭4的5名患者）进行了c.1A-G转换，导致从met1-to-？（M1 ?; 600944.0004） 替代。通过外显子组测序发现的突变，在所有家庭中都与疾病分开。在gnomAD数据库中，除了6 bp缺失（在gnomAD中未发现）外，其他所有基因均处于杂合状态，频率非常低。单倍型分析表明，家庭1、3和4之间存在N173S变体的遥远共同祖先，而家庭2具有不同的单倍型。剪接位点变体被证明引起异常转录产物的产生，如果翻译，该转录产物被预测会在没有酶活性位点的情况下引起过早终止。纯化后的酶在大肠杆菌中的体外功能表达研究表明，与野生型相比，N173S和Y305_I306del变体损害了脱氧hy碱的生物合成，Y305_I306del变体几乎完全没有酶活性。N173S变体保留了一些部分活性（约占野生型的18％至25％）。这些发现已通过进一步研究eIF5A的羟化作用得到了证实（600187）在HEK293细胞中，这两个变体均显着降低，而Y305_I306del的作用更为严重。

.0002神经发育障碍伴有感觉，言语和步行障碍
DHPS，IVS8DS，GA，+ 1
为了讨论DHPS基因中内含子8的内含子8（c.1014 + 1G-A，NM_001930.3）中的G到A过渡，导致剪接位点改变，在患有神经发育疾病的患者中以复合杂合状态存在Ganapathi等人的癫痫发作，言语和步行障碍（NEDSSWI; 618480）（2019），请参阅600944.0001。

.0003神经发育障碍伴有感觉，言语和行走障碍
DHPS，6-BP DEL，912TTACAT
为了讨论DHPS基因中6 bp的读码框内缺失（c.912_917delTTACAT，NM_001930.3），导致产生Tyr305_Ile306del的情况，该结果在患有癫痫发作，语音和步行障碍的神经发育障碍患者中以复合杂合状态存在（NEDSSWI；618480）由Ganapathi等人（2019），请参阅600944.0001。

.0004神经发育障碍伴有感觉，言语和步行障碍
DHPS，MET1？
为了讨论DHPS基因中的c.1A-G过渡（c.1A-G，NM_001930.3），导致翻译起始密码子（met1？）的破坏，该密码子在患者中以复合杂合状态存在Ganapathi等人的神经发育障碍伴有癫痫发作和言语和步行障碍（NEDSSWI; 618480）（2019），请参阅600944.0001。