半胱氨酸尿症；溶质运载蛋白家族3（胱氨酸，双碱基和中性氨基酸转运蛋白），成员1

肾脏和小肠中氨基酸的吸收似乎是由具有明确定义的特异性的转运蛋白介导的，尽管对这些蛋白质的分子水平知之甚少。通过在非洲爪蟾卵母细胞中表达克隆，Wells和Hediger（1992）在大鼠中分离出了肾脏和肠特异性的DNA克隆，称为D2。cDNA诱导卵母细胞对多种氨基酸的高亲和力吸收，包括胱氨酸和二元和中性氨基酸。与大多数已知的转运蛋白不同，D2被发现是II型膜糖蛋白。它与α-葡萄糖苷酶和4F2细胞表面抗原重链的相似性较低但很明显（158070）。Lee等人对这种基因及其蛋白产物在人类遗传性转移疾病（如胱氨酸尿症（220100）和Hartnup疾病（234500））中可能发挥的作用不感兴趣（1993）从人肾脏文库中分离出D2样cDNA（D2H）。他们提供的功能数据表明，D2H与D2一样，可诱导卵母细胞摄取多种氨基酸。D2H cDNA长2284 bp，编码663个氨基酸的蛋白质，与大鼠D2具有80％的同一性。

细胞遗传学位置：2p21
基因座标（GRCh38）：2：44,275,463-44,321,493

严等（1994）分离并测序了大鼠肾脏中性和碱性氨基酸转运蛋白基因的启动子区域，它们代表了NBAT。主要的转录起始位点通过引物延伸进行定位。在启动子区域中观察到正调控元件和负调控元件。

Parvari等（2001）确定SLC3A1是受到染色体2上179 kb纯合缺失影响的基因之一，这导致2p21缺失综合征（606407）。通过EST数据库分析，Parvari等人（2005）鉴定了7个SLC3A1剪接变体，每个变体编码不同的蛋白质。RT-PCR显示每种变体的表达是组织特异性的。

▼ 基因结构
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Pras等（1996）确定SLC3A1基因包含10个外显子并且横跨大约45 kb基因组DNA。Pras等（1996）发表了引物序列，用于从基因组DNA扩增外显子及其边界。他们从SLC3A1基因的启动子区域测序了700 bp，并检测到许多潜在的调控位点，包括多个γ-干扰素应答元件。

Purroy等（1996）报道SLC3A1基因的内含子范围从500到13,000 bp，并且所有的外显子/内含子剪接连接均符合真核5-prime-donor，3-prime-acceptor共有剪接GT / AG规则。

▼ 测绘
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通过对来自一组小鼠/人类体细胞杂种的基因组DNA的Southern印迹分析，Lee等人（1993年）表明人类基因在2号染色体上。他们分析的一个杂种克隆保留了一个X / 2易位染色体，该染色体包含2q32.3-qter区域。该克隆的D2H阴性，表明D2H基因座在2pter-q32.3区域。

严等（1994）使用人类基因组的转运蛋白克隆通过荧光原位杂交（FISH）将NBAT基因定位于2p21。用相同的方法，张等（1994）确认分配给2p21。另一方面，Calonge等人（1995）也通过FISH将SLC3A1和2个链接的标记D2S119和D2S177对应到2p16.3。这是使用包含SLC3A1基因的YAC的Alu-PCR扩增的序列或SLC3A1特异性PCR扩增的基因组片段进行FISH时确定的位置。为了使这种物理信息与胱氨酸尿症的遗传信息相关联，他们对来自含有SLC3A1或D2S119和D2S177位点的YAC的Alu-PCR扩增序列进行了FISH。在所有情况下，都获得了融合信号，表明它们靠近物理位置。Calonge等（1995）也将SLC3A1基因称为rBAT。

通过基因组序列分析，Parvari等。等（2001）将SLC3A1基因定位于染色体2p16。Parvari等（2005）完善了对染色体2p21的映射。

▼ 分子遗传学
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由于SLC3A1基因的蛋白质产物参与胱氨酸和二元和中性氨基酸转移，这在胱氨酸尿症中是有缺陷的（220100），Pras等（1994年）将注意力集中在2p作为胱氨酸尿症基因的可能位点。他们使用DNA标记显示了与SLC3A1基因相同的一般区域中2p上一个位点的连锁。自交系的受影响后代对相关标记的纯合率很高。他们在对17个家庭的研究中没有发现基因座异质性的证据。Calonge等（1994）重点研究了SLC3A1（他们称为rBAT基因）作为胱氨酸尿症突变缺陷的可能位点。他们使用非法转录和RT-PCR从胱氨酸尿症患者中分离出SLC3A1基因。他们对来自8个不同家庭的受感染个体进行了采样，共发现6个错义突变，占胱氨酸尿症染色体的30％。在3个同胞半胱氨酸尿症的同胞中检测到最常见突变的纯合性（104614.0001）。

Rosenberg等（1966年）基于推测的杂合子的氨基酸排泄，描述了3种类型的胱氨酸尿症，例如，受影响个体的父母和孩子。I型杂合子显示正常的氨基酸尿症，而II型和III型杂合子分别显示胱氨酸和二元氨基酸的高和中度过度排泄。与I型和II型纯合子相反，口服口服胱氨酸后，III型纯合子的胱氨酸血浆水平几乎正常增加。尽管Goodyer等人建议将两个不同的I型和III型胱氨酸尿症基因位点参与其中，但认为这些类型是由于同一基因的等位基因引起的（1993）。为了解决这个问题，Calonge等人（1995）使用SLC3A1基因及其最近的标记D2S119对I型和/或III型胱氨酸尿症家族（N = 22）进行了连锁研究。他们能够证明在I / I型家族中与SLC3A1连锁的同质性，而I / III和III / III型没有连锁。

Pras等（1995）将SLC3A1基因中与胱氨酸尿症相关的突变数增加到10。Horsford等（1996）进行了13例主要通过魁北克新生儿尿液筛查计划确定的胱氨酸尿症患者D2H基因的突变分析。在25个等位基因中有7个被鉴定出突变；这7个突变等位基因都与I型半胱氨酸尿症有关。以前没有报道过四个突变（大的缺失，5个主要剪接位点的突变，2个碱基的缺失和无意义的突变）。研究结果表明，D2H基因异常可能仅占I型胱氨酸尿症，并且该亚型可能由多种人群特异性突变引起。他们提供了一个例子，说明了当时已确定的18个突变的位置。

Bisceglia等（1996年）调查了54个1型半胱氨酸尿症染色体样本中的半胱氨酸尿症疾病基因的整个编码区，包括所有内含子/外显子边界和一些内含子序列（平均外显子两侧各50 bp）。他们认为选择的方法是PCR转录本的SSCP（RNA-SSCP）。当电泳条带显示出改变的迁移率时，对相应的转录物进行测序。Bisceglia等（1996年）确定了4个新突变，1个大缺失和一个多态性。Bisceglia等（1996）列出了基因突变的频率。他们指出，M467T突变（104614.0001）发生的频率最高（0.26）（104614.0001）。将他们的数据与其他人群的数据进行比较，发现仅发现了4个以上的突变等位基因M467T，R270X，E483X和T216M。

Pras等（1996）报道，在大量的胱氨酸尿症患者中，在SLC3A1基因的编码区未发现突变。他们将其归因于胱氨酸尿症中可能的基因座异质性，或归因于SLC3A1基因的启动子区域或内含子调节序列中可能存在突变。

Gitomer等（1998年）研究了33例不相关的胱氨酸尿症患者中SLC3A1基因突变的发生。他们在研究的66条染色体中的34条中发现了突变，包括14个不同的突变，其中8个以前没有描述过。在这些新突变中，有4个是错义的，其他由1bp插入，1bp缺失，23bp缺失以及由36bp缺失和重复插入组成的复杂突变组成。

Harnevik等人在瑞典对53例胱氨酸尿症患者进行筛查（2001年）确定了12个新突变（缺失，剪接位点突变和10个错义突变），并检测了3个先前报道的突变。最常见的突变是M467T，在正常人群中也发现这种突变，其等位基因频率为0.5％。

Parvari等（2001）发现SLC3A1是纯合的2p16删除综合症状删除的基因之一。缺失的程度表明该综合征与缺失基因的产物的完全缺失有关，其中之一可能是线粒体编码蛋白合成所必需的。

Dello Strologo等（2002年）研究了SLC3A1或SLC7A9中具有突变的189个杂合子的氨基酸排泄模式。所有SLC3A1载体和14％的SLC7A9载体均显示正常的氨基酸尿模式（I型表型）。其余的SLC7A9携带者显示出非I型：III型为80.5％，II型为5.5％。Dello Strologo等（2002年）得出结论，对胱氨酸尿症患者的传统分类是不精确的，并基于基因型提出了一种新的分类：由于SLC3A1基因突变而导致的A型。B型，由于SLC7A9基因突变；分别由于SLC3A1和SLC7A9基因均发生突变而导致的AB型和AB型。

在一个34岁的瑞典人中，患有胱氨酸尿症和胱氨酸结石，Harnevik等人在其中。Harnevik等人（2001）先前已经鉴定出化合物杂合性用于SLC3A1中的突变（参见104614.0001和104614.0008）（2003）也鉴定了SLC7A9基因中的突变（604144.0010）。

Font-Llitjos等（2005年）确定了4个非I型半胱氨酸尿症表型杂合子，在SLC3A1基因中有外显子5至9重复（104614.0007）。作者指出，这是杂合子中与非I型有关的第一个SLC3A1突变。Font-Llitjos等（2005）还确定了两个混合的胱氨酸尿症和两个基因突变的家庭，他们的氨基酸尿症表型表明双基因遗传（见104614.0001）。

▼ 发病机理
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Bartoccioni等（2008）分析了野生型SLC3A1和I型胱氨酸尿症SLC3A1突变体的初始生物发生，发现SLC3A1至少部分通过内质网相关降解（ERAD）途径降解。在ER中与SLC7A9组装（604144）阻止了SLC3A1降解，并且可能孤立于钙连蛋白（114217）伴侣系统；然而，后者对于异二聚体的组装后成熟是必需的。没有SLC7A9，野生型和突变SLC3A1会以相似的动力学降解。在其存在下，SLC3A1突变体显示出强烈降低的（L89P）或无转移活性，并且无法获得复杂的N-糖基化或低聚，提示存在组装和/或折叠缺陷。大多数跨膜结构域突变体L89P不会与SLC7A9异源二聚体并被降解，但少数L89P突变体/ SLC7A9异源二聚体是稳定的，与组装一致，而不是折叠缺陷。SLC3A1细胞外结构域的突变体（例如，M467T，604144.0001，M467K，604144.0002，T216M和R365W）与SLC7A9有效组装，但随后被降解。Bartoccioni等（2008）提出生物发生发生在两个步骤中，先组装亚基，然后折叠SLC3A1细胞外结构域，并且这两个步骤中的任何一个缺陷都会导致I型胱氨酸尿症表型。

▼ 动物模型
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半胱氨酸尿症已在60多个犬种中得到公认，纽芬兰犬种的特征是一种类似于I型半胱氨酸尿症的严重形式。亨索恩等（2000年）报道了犬SLC3A1 cDNA和基因的克隆和测序，以及在胱氨酸尿纽芬兰犬中该基因外显子2的无意义突变的鉴定。在其他6个品种的胱氨酸尿狗中，观察到SLC3A1基因座处的杂合性或SLC3A1基因的编码区中没有突变，这表明胱氨酸尿症在狗中是遗传异质的。

在针对隐性突变的N-乙基-N-亚硝基脲诱变筛选中，Peters等人（2003）鉴定了一只突变的小鼠尿液中的赖氨酸，精氨酸和鸟氨酸浓度升高，表现出尿石症及其并发症的临床症状。原因突变的位置克隆在Slc3a1中鉴定出一个错义突变，从而导致rBAT蛋白胞外域中的氨基酸交换D140G。小鼠模型模仿了人类I型半胱氨酸尿症的病因和临床表现。

▼ 等位基因变异体（9个示例）：
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.0001半胱氨酸
SLC3A1，MET467THR
Calonge等（1994年）在3个同胞半胱氨酸尿症定义为I型的同胞中检测到SLC3A1基因的met467-thr突变（参见220100）。该突变几乎消除了非洲爪蟾卵母细胞中SLC3A1基因诱导的氨基酸转运活性。Bisceglia等（1996）指出，这是他们分析的西班牙和意大利人口中最常见的等位基因。

Harnevik等在一名34岁的瑞典人中发现了胱氨酸尿症和胱氨酸结石（220100）（2001）确定化合物杂合性为SLC3A1基因的1个等位基因中的M467T取代和另一个等位基因中SLC3A1基因的外显子6中的1085G-A过渡，导致arg362-his（R362H; 104614.0008）取代。随后，Harnevik等人发现了该患者（2003）也具有SLC7A9基因的突变（604144.0010）。

在有混合半胱氨酸尿症表型的两个姐妹中（见220100），Font-Llitjos等人（2005年）确定了3个突变：SLC3A1基因的1个等位基因中的M467T取代和其他等位基因中SLC3A1基因的外显子5至9的重复（104614.0007），以及1个等位基因中的789 + 2C-T过渡SLC7A9基因的序列（604144.0013）。一位姐姐的尿液中氨基酸含量很高。另一个正在透析。该家族中的M467T杂合子具有I型排泄模式，而外显子5至9重复的杂合子具有非I表型。

在具有混合性胱氨酸尿症表型的患者中（参见220100），Font-Llitjos等人（2005）鉴定了3个突变：SLC3A1基因中的M467T取代，以及SLC7A9突变G105R（604144.0001）和Y232C（604144.0012）的复合杂合性。该患者的尿氨基酸水平很低。该家族中的双重杂合子（G105R / +和M467T / +）比单个杂合子（G105R / +或M467T / +）具有更高的尿排泄水平，表明双基因半胱氨酸尿症。

.0002半胱氨酸
SLC3A1，MET467LYS
Calonge等（1994年）在一个被定义为I型的半胱氨酸尿症患者中发现了一个met467-to-lys突变（见220100），该患者是复合的杂合子和L678P突变（104614.0003）。该突变与M467T突变（104614.0001）在相同的密码子中，并且实际上在相同的核苷酸T1400中。

.0003胱氨酸
SLC3A1，LEU678PRO
为了讨论SLC3A1基因中的leu678-to-pro（L678P）突变，由Calonge等人在以半胱氨酸尿症定义为I型的患者中以复合杂合状态发现（参见220100）（1994），参见104614.0002。

.0004胱氨酸
SLC3A1，ARG181GLN
在患有被定义为I型的半胱氨酸尿症的患者中（见220100），Calonge等人（1994）发现了两个突变的化合物杂合性，R181Q和T652R（104614.0005）。

.0005胱氨酸
SLC3A1，THR652ARG
为了讨论SLC3A1基因中的thr652-arg（T652R）突变，Calonge等人在以半胱氨酸尿症定义为I型的患者中以复合杂合状态发现（参见220100）（1994），参见104614.0004。

.0006胱氨酸
SLC3A1，PRO615THR
在患有被定义为I型的半胱氨酸尿症的患者中（见220100），Calonge等人（1994）证明了SLC3A1基因中的P615T突变。

.0007胱氨酸
SLC3A1，EX5-9DUP
Schmidt等在7名无关，未分类，结石形成的德国半胱氨酸尿症患者中使用定量实时PCR（请参阅220100）（2003年）确定了SLC3A1基因第5至9外显子的串联重复，伴随着25 bp的小反转和内含子9的2 bp缺失。重复不会移动阅读框，并且涉及SLC3A1基因的胞外域。肾氨基酸转运蛋白的重亚基。

Font-Llitjos等人在SLC3A1基因外显子5至9重复的6个杂合子中有4个（2005）发现胱氨酸和二元氨基酸的尿排泄在非I表型杂合子的范围内。其他2个杂合子在控制范围内具有氨基酸尿，表明为表型I。作者指出，这是杂合子中与非I表型相关的第一个SLC3A1突变。

参见104614.0001和Font-Llitjos等（2005）。

.0008半胱氨酸
SLC3A1，ARG362HIS
为了讨论SLC3A1基因中的arg362-his（R362H）突变，Harnevik等人在患有胱氨酸尿症和胱氨酸结石的患者中以复合杂合状态发现了SLC3A1基因（220100）（2001）和Harnevik等（2003），参见104614.0001。

.0009胱氨酸
SLC3A1，TYR533ASN
Barbosa等人在一名患有胱氨酸尿症的葡萄牙患者中（220100）（2012）在SLC3A1基因的外显子9发现纯合的1597T-A颠倒，导致在细胞外结构域的高度保守的区域tyr533对asn（Y533N）替换。在200个对照等位基因中未发现该突变。该患者是一名53岁的男子，他在14岁时发展为肾结石症。