急性粒细胞白血病；骨髓增生异常综合症；Emberger综合征；免疫缺陷21；GATA结合蛋白2

GATA家族的转录因子在其DNA结合结构域中包含锌指，已成为造血细胞中基因表达的候选调节因子（Tsai等，1994）。GATA1（305371）对于正常的原始和确定性红细胞生成必不可少，并在红系细胞，肥大细胞和巨核细胞中高水平表达。GATA2在造血祖细胞中表达，包括早期的类红细胞，肥大细胞和巨核细胞，以及非造血性胚胎干细胞。在鸡类红细胞祖细胞中，强制表达的GATA2以分化为代价促进增殖（Briegel等，1993）。GATA3（131320）表达仅限于T淋巴细胞和某些非造血细胞类型，包括胚胎干细胞。

细胞遗传学位置：3q21.3
基因座标（GRCh38）：3：128,479,421-128,493,200

▼ 克隆和表达
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Lee等人克隆了GATA2（1991）通过人脐静脉内皮细胞文库的简并PCR。预测的480个氨基酸的蛋白质比Dorfman等人分离的cDNA预测的残基长6个残基（1992）。人类蛋白质类似于鸡GATA-2（也称为NF-E1b）。该消息以多种细胞系和组织类型表达。

Hsu等（2011年）指出，具有480个氨基酸的GATA2蛋白在其C末端一半中包含2个锌指结构域和一个核定位信号。

▼ 基因结构
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Hsu等（2011）报道GATA2基因包含7个外显子。这两个5-prime外显子未翻译。

▼ 测绘
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Ciciotte等（1997）通过研究种间回交的DNA将小鼠Gata2基因定位到6号染色体。他们指出，人类基因已被Dorfman等人定位到3号染色体（1992）使用一组包含各种人类染色体的12种啮齿动物/人类杂种的DNA进行了Southern blot分析。

Wieser等人通过使用跨过与髓样白血病相关的断点区域的PAC重叠群捕获外显子（见601626）（2000年）将GATA2基因定位到3q21号染色体。GATA2从端粒转录为着丝粒。

▼ 基因功能
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Dorfman等（1992）跟进先前的观察结果，即编码前原内皮素-1（EDN1; 131240）的基因的启动子包含一个GATA基序，该基序对于活性至关重要，并与大小和结合特异性与红系转录因子相似的核因子相互作用GATA1。其他已知的GATA结合转录因子的人类同源物在内皮细胞中不存在（对于GATA1），或者是少量的，并且在这些细胞中不受视黄酸的影响较大（对于GATA3），因此不太可能他们调节EDN1基因。Dorfman等（1992）提出GATA2是内皮细胞中EDN1基因表达所需的GATA结合蛋白。

Tong等（2000）显示，鼠GATA2和GATA3在白色脂肪细胞前体中特异性表达，它们的下调为终末分化奠定了基础。组成型GATA2和GATA3的表达抑制了脂肪细胞的分化，并在脂肪细胞前期捕获了细胞。该作用至少部分通过直接抑制过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ（PPARG; 601487）介导。缺乏GATA3的胚胎干细胞表现出增强的分化为脂肪细胞的能力，而有缺陷的GATA2和GATA3表达与肥胖有关。因此，Tong等（2000年）得出结论，GATA2和GATA3通过前脂肪细胞-脂肪细胞过渡的分子控制来调节脂肪细胞的分化。

Chun等（2003）证明，GATA2共价由SUMO1（改性601912）和SUMO2（603042），并且PIASY（605989）通过其E3 SUMO连接酶的活性，优选增强的SUMO2到GATA2的共轭。PIASY抑制牛颈动脉内皮细胞中的GATA2依赖性ET1启动子活性。PIASY的抑制作用需要ET1启动子中的GATA结合位点，并取决于PIASY和GATA2之间的相互作用。

Pimanda等（2007）鉴定GATA2，TAL1（187040），和FLI1（193067）以及它们的增强剂如，在主动脉-性腺-中mesonephrose区域小鼠造血干细胞的说明书中和在胚胎肝在妊娠中期操作的基因调控网络的组件。

Mammoto等（2009年）表明，Rho抑制剂p190RhoGAP（GRLF1; 605277）通过调节2种拮抗转录因子TFII-1（GTF2I; 601679）之间的活性平衡，在体外控制人微血管内皮细胞的毛细血管网络形成和体内视网膜血管生成。和GATA2，其控制VEGF受体VEGFR2的基因表达（191306）。此外，该血管生成信号传导途径对细胞外基质弹性以及可溶性VEGF敏感。Mammoto等（2009年） 这表明该发现代表了控制组织形态发生并响应机械和化学提示的转录因子之间的第一个已知的功能交叉拮抗作用。

Kazenwadel等（2012年）发现Gata2基因在胚胎和成年小鼠组织的原代淋巴细胞，淋巴管和淋巴管瓣中选择性表达。Gata2不存在于血管内皮细胞或血管中。从胚胎小鼠真皮中分离出的淋巴管内皮细胞中的Gata2敲低导致Gata2靶基因的表达降低，包括对淋巴管或瓣膜成熟重要的基因，例如Angpt2（601922）和Prox1（601546）。这些发现表明，GATA2在淋巴管的发育和/或功能中起作用，这与某些功能丧失的GATA2突变患者的淋巴水肿的观察结果一致（例如137295.0009）。

布伦纳等（2015）确定了GATA2，4 11个假定的结合位点CEBPB（189965），和2 ZSCAN21（601261）在人类α-突触核蛋白基因的启动子区（SNCA; 163890）染色质免疫沉淀（ChIP）分析和EMSA人脑核提取物证实了GATA2与SNCA内含子2内特定区域的高度特异性结合，以及ZSCAN21与SNCA内含子1内单一区域的高度特异性结合。

▼ 细胞遗传学
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Wieser等（2000年）确定与髓系白血病相关的染色体3q21的大多数断点位于推测的GATA2调控区。他们发现，已建立的白血病细胞系和9个白血病患者样本中的7个样本中GATA2过表达，它们显示3q21号染色体畸变。

▼ 分子遗传学
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与早发性冠状动脉疾病的关系

Connelly等（2006）对GATA2基因中的17个SNPs进行基因分型，来自1,101个家庭的1,101个患有早发性冠状动脉疾病的患者和603个未受影响的个体（见608901），发现与2种成对单倍型的疾病显着相关（Bonferroni校正后p = 0.001）。

与慢性粒细胞白血病相关

Zhang等人在急变转化过程中 来自85名无关的慢性髓细胞性白血病（608232）的8名患者（9.41％）的骨髓细胞中（2008年）确定了GATA2基因中体细胞leu359-to-val（L359V）突变的杂合性。该突变在疾病的慢性期不存在。另一位患有高炉危机和嗜酸性粒细胞增多的患者的GATA2基因框内缺失18 bp。这两个突变都位于ZF2结构域的N末端内或附近，这是DNA结合，自我缔合和异二聚化的原因。在200名健康对照者或233名其他形式的血液癌患者中均未检测到突变。与其他处于爆炸危险中的CML患者相比，具有GATA2突变的患者预后较差。功能表达研究表明，L359V突变导致活性增加，活性增加，而缺失导致活性降低。165170），是骨髓生成的主要调节剂。将GATA2 L359V突变体转导入HL-60细胞或携带BCR / ABL的鼠类细胞分别在体外和体内干扰了骨髓单核细胞的分化/增殖。这些数据强烈表明，GATA2突变在部分CML患者的急性髓样转化中起作用。

免疫缺陷21

Hsu等（2011）在20例以树突状细胞，单核细胞，B淋巴细胞和自然杀伤（NK）淋巴细胞缺乏为特征的原发性免疫缺陷（IMD21; 614172）的患者中鉴定出GATA2基因中的12个不​​同的杂合突变。在2个亲戚中，先证者中鉴定出的突变是在受影响的亲戚中鉴定出来的，从而确认了种系的遗传。6个错义突变中的5个（包括2个重复突变）分别为arg398到trp（R398W; 137295.0001）和thr354达到（T354M; 137295.0002），影响了GATA2中的锌指2结构域，表明蛋白质功能的显性干扰。剩余的错义突变，leu的pro254突变（P254L; 137295.0003）发生在锌指之前，预计会造成伤害。6例患者有插入/缺失突变，其中4例（例如137295.0004）导致移码和过早终止以及单倍机能不全。Hsu等（2011年）得出结论，GATA2与RUNX1（151385）和CEBPA（116897）一样，参与家族性白血病和复杂的先天性免疫缺陷，这种缺陷发展了数十年之久，并导致易患感染和骨髓恶性肿瘤。

通过对Bigley等人先前报道的4例免疫缺陷无关患者的外显子组序列分析（2011年），包括3例散发性疾病，Dickinson等（2011年）发现所有4位患者仅共享GATA2突变。每个病人都有一个独特的杂合突变，但都被认为是有害的。突变包括锌指结构域内的2个错义突变，R398W和T354M，密码子200的1 bp插入（137295.0007）预计会引起移码和过早终止，以及剪接受体位点突变（137295.0008）预计将导致外显子5的跳跃和42个氨基酸的缺失。预期移码和剪接受体突变将导致C末端锌指结构域的完全丧失，并通过GATA2单倍缺乏导致DCML。

约翰逊等（2012年）确定了一名欧洲血统的女性，该女性到27岁时已发展出IMD21特征性疾病。该患者的GATA2 cDNA中没有突变，并且GATA2启动子上游的3个保守的GATA调控位点与野生型相同。然而，约翰逊等（2012）发现内含子5中+9.5 kb（137295.0015）有28 bp的缺失，影响了保守的复合E框 / GATA元件。该缺失切除了不完美的GATA基序（GATAG），保守的复合元件的E-框（CATCTG），以及在E-框和GATA基序（AGATAA）之间的5bp的8bp间隔子。约翰逊等（2012）建议+9.5位点的杂合突变减少体内GATA2表达。

梅斯等人（2013年）发现，由于GATA2突变而导致免疫缺陷的5名患者的NK细胞在NK细胞介导的细胞毒性和抗体介导的细胞毒性中均表现出严重缺陷。代表前体NK细胞池的CD56（NCAM1; 116930）亮细胞严重减少，其余NK细胞为CD56昏暗，代表成熟池。对照NK细胞的分析表明，GATA2主要在CD56亮池中表达，表明GATA2在NK细胞的分化，成熟和存活中具有重要作用。

原发性淋巴水肿伴骨髓增生异常

Ostergaard等 在3名无关的Emberger综合征（原发性骨髓增生异常淋巴水肿；614038）患者中使用全外显子测序（2011）鉴定杂合在GATA2基因3个不同的截断突变（137295.0009 - 137295.0011）。在另外5个不相关的先证者中对GATA2编码外显子和剪接位点进行的Sanger测序揭示了每个先证者中的杂合突变（请参见例如137295.0012和138295.0013）。预计这8个突变中有6个会导致蛋白质过早终止。鉴定出的2个错义突变涉及保守的残基，功能分析表明体外GATA2反式激活活性显着降低。

与骨髓增生异常综合症和急性髓性白血病的易感性相关

哈恩等（2011年）分析了5个家族中的50个候选基因，这些家族易患骨髓增生异常综合症（MDS; 614286）和急性髓细胞性白血病（AML; 601626）。在3个家庭中，他们在GATA2基因中发现了可遗传的杂合错义突变（T354M; 137295.0002），该突变与疾病隔离，在695个非白血病种族匹配的对照中没有发现。在另一个家庭中，他们在患有MDS的父子中鉴定出GATA2的3 bp缺失（137295.0014）。

▼ 动物模型
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通过对小鼠胚胎干细胞进行基因靶向，蔡等人（1994）证明了转录因子GATA2在造血作用中起关键作用。突变小鼠卵黄囊中的原始造血作用大大降低，并导致严重的贫血和死亡。明确的造血功能在胎儿肝脏中明显存在，随后在脾脏中得到维持，然后在成年骨髓中也受到了显着影响（大于50倍）。这些数据与GATA2最一致，GATA2作为控制早期造血细胞生长因子反应性或增殖能力的基因的调节剂。

导致胚胎或出生后早期致死率的突变可能掩盖了任何基因在不相关和暂时不同的发育途径中的活性。GATA2的靶向失活由于造血功能衰竭而导致妊娠死亡。周等（1998）结果表明，一个250 kb的GATA2 YAC在原始和确定的造血区室中都强烈表达，而2个较小的YAC却不表达。这个最大的YAC还可以在体内和体外挽救造血功能，从而将造血调控顺式元件定位在GATA2结构基因的100至150 kb 5-prime之间。将YAC转基因引入GATA2-/-遗传背景可以使胚胎完全妊娠；然而，新生的抢救幼犬很快就死于致命的输尿管肾病，并表现出一系列复杂的泌尿生殖系统异常。这些发现表明，GATA2在泌尿生殖道和造血过程中同样起着至关重要的作用。

使用表达垂体特异性转录因子-1（PIT1; 173110）和/或GATA2基因的转基因小鼠，Dasen 等（1999年）证明了4种腹侧垂体细胞类型的出现是通过这2种转录因子的相互相互作用介导的，这2种转录因子对其余细胞类型特异性转录程序具有上位性，并充当瞬时信号事件的分子记忆。该程序包括PIT1的DNA结合孤立功能，通过抑制GATA2结合促性腺激素而非基因型的基因来抑制腹侧GATA2依赖的性腺程序，这表明大量决定因素的DNA结合依赖性和非依赖性作用均起作用产生不同的细胞表型。

通过同源重组，Johnson等（2012年）生成的小鼠在Gata2的内含子4中缺乏复合E框 / GATA元素，这与人GATA2内含子5中保守的+9.5 kb复合元素相对应。用于纯合子缺失的小鼠在大约胚胎第14天死亡，并表现出严重的出血和可变性水肿。以预期的数目获得了用于缺失的杂合小鼠。在纯合缺失的小鼠中观察到胎儿肝造血干/祖细胞严重耗竭。约翰逊等（2012年）得出结论，GATA2在赋予血管完整性方面很重要。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
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.0001免疫缺陷21
GATA2，ARG398TRP
Hsu等在2名姐妹和4名无关的21免疫缺陷患者中（IMD21; 614172）（2011年）确定了GATA2基因第1192位核苷酸的杂合C到T过渡，导致arg398到trp（R398W）取代。R398W取代发生在GATA2的高度保守的锌指2结构域内。Vinh等人先前曾报道过2位姐妹和3位无关患者（2010）。患者患有树突状细胞，单核细胞，B淋巴细胞和自然杀伤性淋巴细胞缺乏症。

Dickinson等（2011）在Bigley 等人先前报道的IMD21患者中鉴定出R398W突变（2011）。

.0002免疫缺陷21
骨髓增生异常综合征，易感性，包括
白血病，急性髓样，易感性，包括
GATA2，THR354MET
Hsu等在3例无关的IMD21患者中（614172）（2011年）确定了GATA2基因第1061位核苷酸的杂合C到T过渡，导致thr354到met（T354M）取代。T354M取代发生在GATA2的高度保守的锌指2结构域内。Vinh等人先前曾报道过其中一名患者（2010）。

Dickinson等（2011年）确定了Bigley 等人先前报道的IMD21患者的T354M突变（2011）。

Hahn等人在3个易感骨髓增生异常综合征（MDS; 614286）和急性髓性白血病（AML; 601626）的多代家庭中（2011年）确定了与疾病隔离的GATA2基因第5外显子中T354M突变的杂合性：在每个家庭中接受测试的所有受影响个体都携带了突变，一些未受影响的成员也进行了突变。在695名非白血病种族匹配对照中未发现该突变。萤光素酶报告基因检测实验表明，与野生型相比，T354M显着降低了已知GATA2反应性增强子的诱导，并具有显性负效应。基因芯片分析显示T354M是几乎完全丧失功能的突变体，与HL60相比，使用HL60早幼粒细胞的研究显示与野生型相比，对细胞分化和凋亡的影响不同。

.0003免疫缺陷21
GATA2，PRO254LEU
Hsu等人在患有IMD21的患者中（614172）（2011）确定了在GATA2基因的核苷酸751的一个杂合的C到T转换，导致pro254对leu（P254L）替换。P254L取代发生在GATA2的锌指结构域之前，预计会造成破坏。

.0004免疫缺陷21
GATA2、2-KB DEL，EX3-4DEL
Hsu等人在一个拥有IMD21的母亲和女儿中（614172）（2011年）确定了GATA2基因内的一个2033 bp杂合缺失。该缺失去除了GATA2的外显子3和4，包括ATG起始密码子和Kozak序列。Vinh等人先前曾报道过这些患者（2010）。

.0005免疫缺陷21
GATA2，12-BP DEL，NT1083
Hsu等人在患有IMD21的患者中（614172）（2011）确定了在GATA2基因的核苷酸1083的一个杂合的12个碱基的删除。该缺失导致在锌指2环内从arg361开始的框内4个氨基酸的去除。Vinh等人先前曾报道过该患者（2010）。

.0006免疫缺陷21
GATA2，1-BP DEL / 2-BP INS，NT243
Hsu等人在患有IMD21的患者中（614172）（2011年）确定了GATA2基因第243位核苷酸的杂合1 bp缺失（A）和2 bp插入（GC），导致移码和过早终止。Vinh等人先前曾报道过该患者（2010）。

.0007免疫缺陷21
GATA2，1-BP惯性导航系统，599G
Bigley 等先前报道的IMD21患者（614172）（2011），Dickinson等（2011）鉴定出在GATA2 cDNA的核苷酸599的1bp插入（G）。发生在密码子200中的插入被预测会导致移码，过早终止和C末端锌指的丢失。

.0008免疫缺陷21
GATA2，IVS4AS，GT，-1
Bigley 等先前报道的IMD21患者（614172）（2011），Dickinson等（2011年）确定了GATA2基因的内含子4（GATA2 cDNA的1018-1G-T ）发生了由G到T的转化。预测该突变会引起外显子5的跳跃和340至381位氨基酸的缺失，从而导致C末端锌指的丢失。

.0009原发性淋巴瘤，伴有骨髓增生异常
GATA2、2-BP INS，310CC
在原发性淋巴水肿和骨髓增生异常的家庭的2个世代中有5个受影响的成员（614038），包括Mansour等报道的“患者1”（2010），Ostergaard等（2011年）确定了GATA2基因第2外显子2 bp插入（310insCC）的杂合性，预计会引起移码和过早终止。在未受影响的家庭成员或300个无关的对照染色体中未发现该突变。

.0010初次淋巴结肿大，伴有髓鞘增生
GATA2、1-BP惯性，230C
Ostergaard等人在患有原发性淋巴水肿和骨髓增生异常的兄弟姐妹中（614038）及其患病母亲的足部水肿极少（2011年）确定了GATA2基因第2外显子中1 bp插入（230insC）的杂合性，预计会导致移码和过早终止。兄弟是曼苏尔等人报告的“病人5”（2010）。在300个无关的对照染色体中未发现该突变。

.0011原发性淋巴瘤，伴有髓鞘增生
GATA2，ARG337TER
Ostergaard等在中国女性双侧下肢，生殖器水肿和急性髓性白血病（Emberger综合征；614038）中进行了研究（2011年）确定了GATA3基因第3外显子中1009C-T过渡的杂合性，导致arg337-to-ter（R337X）取代。在300个无关的对照染色体中未发现该突变。

.0012原发性淋巴瘤，伴有髓鞘增生
GATA2，CYS373ARG
Ostergaard等在一名零星的男性患者中，该患者在8岁时出现了生殖器和双侧下肢浮肿，在16岁时出现了骨髓增生异常（Emberger综合征；614038），并且手指上也持续出现疣（2011年）确定了GATA2基因第4外显子中1117T-C过渡的杂合性，导致在第二个C（4）锌指结构域内的保守残基处发生cys373-arg（C373R）取代。该患者为Mansour等报道的“患者2”（2010）。在300个无关的对照染色体中未发现该突变。转染的HEK293T细胞的功能分析表明，与野生型相比，C373R的反式激活活性显着降低。该患者在16岁时死亡。

.0013原发性淋巴瘤，伴有髓鞘增生
GATA2，ARG361LEU
Ostergaard等在一名散发性男性患者中，该患者在10岁时出现了生殖器和双侧下肢浮肿，并且CD4 / CD8比率低（Emberger综合征；614038）（2011年）确定了杂合性的GATA2基因外显子4中的1082G-C转换，导致在第二个C（4）锌指结构域内的保守残基处arg361-leu（R361L）取代。在300个无关的对照染色体中未发现该突变。与野生型相比，转染的HEK293T细胞的功能分析表明R361L的反式激活活性显着降低。该患者的其他特征包括皮肤疣，其恶性转变为肛门生殖器发育异常和感觉神经性听力丧失。

.0014骨髓增生异常综合征，对
GATA2，3-BP DEL，1063ACA
Hahn等人在患有骨髓增生异常综合症（MDS; 614286）的父母中（2011年）确定GATA2基因中3 bp缺失（1063delACA）的杂合性，导致锌指2（ZF2）域中355位（thr355del）的高度保守的苏氨酸残基缺失。在695名非白血病种族匹配对照中未发现该突变。萤光素酶报告基因检测实验表明，与野生型相比，该突变显着降低了已知GATA2反应性增强子的诱导，并具有显性负效应。微阵列分析表明，thr355del是几乎完全丧失功能的突变体，与野生型相比，使用HL60早幼粒细胞的研究显示出对细胞分化和凋亡的不同影响。

.0015免疫缺陷21
GATA2，28-BP DEL，INTRON 5
约翰逊等（2012年）鉴定出一名欧洲裔27岁女性，患有IMD21（614172）。该妇女缺乏外显子突变或GATA2上游顺式调控元件突变。然而，约翰逊等（2012年）发现她在+9.5 kb（572 + 512del28）的内含子5中保守的复合E框 / GATA元件的28 bp缺失处杂合。该患者接受了长期GMCSF（CSF2; 138960）和EPO（133170）的治疗。患者的两个儿子之一是突变的杂合子。此外，有4个无关家族显示出孟德尔突变的遗传，而正常个体的400多个对照等位基因中却没有这种突变。

.0016免疫缺陷21
GATA2、4-BP INS，1025GCCG
Biron等人最初报道了一个患有IMD21（614172）的女孩（1989），Mace等人（2013年）确定了GATA2基因中的杂合4 bp插入（c.1025GCCG），预计会导致移码和过早终止（Ala342GlyfsTer41）。该患者反复感染细菌，遗传水痘带状疱疹病毒，巨细胞病毒感染和严重单纯疱疹感染。实验室研究表明，白细胞减少症伴有严重的NK细胞缺乏症，患者随后发展为再生障碍性贫血。她在造血干细胞移植过程中死亡。