黑素瘤；COMMAD综合症；Tietz白化病-耳聋综合征；Waardenburg综合征2A型；小眼球相关转录因子

MITF是一种基本的螺旋-环-螺旋（hHLH）-亮氨酸拉链蛋白，在多种细胞类型的发育中起作用，包括神经c衍生的黑素细胞和视杯衍生的视网膜色素上皮细胞（Fuse等，1999）。

细胞遗传学位置：3p13
基因座标（GRCh38）：3：69,739,463-69,968,331

▼ 克隆和表达
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小鼠“小眼症”（mi）基因编码bHLH拉链蛋白，其功能是同型二聚体转录因子。mi的突变会导致眼睛，内耳和皮肤色素沉着的丧失，并导致眼睛尺寸减小和早发性耳聋。具有mi突变的小鼠可作为皮肤和眼睛中人类色素紊乱的模型，可能与感音神经性耳聋相结合。Tachibana等（1994）获得了小鼠mi1 MITF的人类同源物的cDNA和基因组克隆，并鉴定了该基因中的限制性片段长度多态性。推导的小鼠和人MITF蛋白具有94.3％的氨基酸同一性。两种蛋白质均包含419个氨基酸，并具有中央bHLH结构域。

保险丝等（1999）指出，已经识别出3种不同的MITF剪接变体，即MITF-A，MITF-M和MITF-H。这些变体的5个引物末端不同，并编码具有不同N末端的蛋白质。推导的MITF-A，MITF-H和MITF-M蛋白的分子量分别为58.2、56.4和46.9 kD。所有MITF同工型均具有中央转录激活结构域，其后是bHLH-亮氨酸拉链区域和C端富含丝氨酸的区域。MITF-M与其他同工型的不同之处在于，它在碱性区域之前插入了6个氨基酸。保险丝等（1999年）通过PCR和肾脏cDNA文库的5引物RACE克隆了一个新的MITF剪接变体MITF-C。推导的MITF-C蛋白包含519个氨基酸，计算分子量为58.0 kD。像其他MITF同工型一样，MITF-C具有唯一的N末端，并且没有在MITF-M中发现的6个氨基酸插入位。RT-PCR检测到所有人类细胞系和肾脏中MITF-A和MITF-H的共表达，而MITF-M仅在黑色素瘤细胞系中检测到。MITF-C在许多细胞系中表达，但在黑色素瘤中不表达。用这4个MITF变体转染的HeLa细胞的Western印迹分析表明，蛋白质迁移的表观分子量高于其计算的分子量。

Udono等（2000）确定了一个新的MITF剪接变体MITF-B，它编码一个495个氨基酸的蛋白质，计算的分子量为55.4 kD。RT-PCR在所有检查的细胞类型中检测到MITF-B表达。

▼ 基因功能
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由于在mi等位基因处突变的小鼠和患有WS2的人在受影响的组织中缺乏黑素细胞，因此Tachibana等人（1996）推测MITF可能通过起转录因子的作用参与介导黑素细胞的分化。为了支持这一想法，他们证明了用MITF转染的NIH 3T3细胞具有黑素细胞表型。MITF转染子形成形态改变的细胞的病灶，类似于癌基因诱导的细胞，但不表现出恶性表型。相反，它们包含表达黑素生成标记蛋白（例如酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白1 ）的树突状细胞（TYRP1；115501）。在用紧密相关的TFE3 cDNA转染的细胞中未观察到此类特性。

在MITF和PAX3突变，编码转录因子，负责瓦登伯革氏症候群2A型（WS2A; 193510）和WS1 / WS3（193500，148820）中。Tachibana等（1996年）表明MITF可以激活酪氨酸酶的基因（TYR；606933）是黑色素生成的关键酶，并且与黑色素细胞的分化密切相关。黑色素细胞的缺乏会影响皮肤，头发和眼睛的色素沉着以及耳蜗的听觉功能。因此，WS2中的色素沉着不足和听力下降可能是由MITF突变引起的黑素细胞分化异常的结果。但是，尚没有解释PAX3突变引起WS1 / WS3的听觉色素沉着症状的分子机制。

渡边等（1998年）表明，PAX3是具有成对结构域和同源结构域的转录因子，可激活MITF启动子。他们进一步表明，在配对结构域或同源结构域中，与WS1相关的PAX3蛋白未能识别和激活MITF启动子。这些结果提供了PAX3直接调节MITF的证据，并表明由于PAX3突变而导致的该调节失败导致至少一些WS1个体的听觉色素沉着症状。

在小鼠滤泡性黑素细胞中，洋紫罗兰素和pheomelanins的产生受两个发挥相反作用的细胞间信号分子的控制：α-MSH（参见176830），它优先增加了洋紫罗兰素的合成和刺古信号蛋白（ASP；600201），其表达有利于产生含有色甘素的头发。Aberdam等（1998）报道ASP不仅影响成熟的黑素细胞，而且还可以抑制黑素细胞的分化。他们表明，α-MSH和福司可林都促进鼠黑素母细胞分化为成熟的黑素细胞，而ASP抑制了这一过程。ASP抑制MITF的表达及其与M框调控元件的结合。Aberdam等（1998）还显示，在鼠黑素瘤细胞系中，ASP 通过抑制其各自启动子的转录活性来抑制α-MSH刺激的酪氨酸酶（见606933），TYRP1和TYRP2（DCT；191275）的表达。此外，ASP抑制了α-MSH诱导的MITF基因表达，并降低了细胞中MITF的水平。Aberdam等（1998年）得出结论，ASP可以调节黑素细胞的分化和黑色素生成，指出了MITF在控制这些过程中的关键作用。

保险丝等（1999）发现MITF-A，MITF-H，MITF-M和MITF-C在转染的HeLa细胞中激活了酪氨酸酶测试启动子。除MITF-C外，所有测试的同工型均弱激活血红素加氧酶-1（HMOX1; 141250）测试启动子。

Udono等（2000年）表明，MITF-B可以激活酪氨酸酶，TYRP1和TYRP2启动子。MITF-A，MITF-H和MITF-M反式激活启动子活性的能力因所分析的细胞类型而异。

武田等（2000）证明了在298密码子的丝氨酸在MITF功能中扮演重要角色。发现糖原合酶激酶3B（GSK3B; 605004）在体外使丝氨酸298磷酸化，从而增强了MITF与酪氨酸酶启动子的结合。丝氨酸298在体内也被磷酸化，显性阴性GSK3-β的表达选择性地抑制了MITF激活酪氨酸酶启动子的能力。

Khaled等（2002年）发现GSK3B在小鼠黑素瘤细胞中与MITF协同作用以激活酪氨酸酶启动子。锂，一种GSK3B抑制剂，削弱了酪氨酸酶启动子对cAMP的反应，而cAMP增加了MITF与M框调控元件的结合。Khaled等（2002年）得出结论，cAMP激活GSK3B有助于MITF与酪氨酸酶启动子结合，从而刺激黑色素生成。

Bondurand等（2000）表明SOX10（602229）与PAX3协同作用，在转染试验中强烈激活MITF表达。转染实验表明，PAX3和SOX10通过与包含两个因子结合位点的MITF启动子的近端区域结合而直接相互作用。突变的SOX10或PAX3蛋白未能激活该启动子，进一步证明了这2个基因协同作用直接调节MITF的表达。在显性巨结肠（Dom）小鼠中进行的原位杂交实验证实，SOX10功能障碍会损害Mitf表达以及黑素细胞的发育和存活。作者假设在WS中改变的3个基因之间的相互作用可以解释这种疾病的听觉/色素沉着症状。

SOX10和PAX3转录因子可以协同方式直接调节MITF和RET。Lang和Epstein（2003）证明PAX3和SOX10可以物理相互作用。这种相互作用有助于保守的RET增强子的协同激活，这解释了为什么不能结合DNA的SOX10突变体在PAX3存在的情况下仍保留激活该增强子的能力。但是，在MITF基因的背景下，PAX3和SOX10必须各自孤立地与DNA结合才能实现协同作用。这些观察结果似乎解释了Wagenburg综合征2E型表型（WS2E; 611584）是由HMG框中的特定SOX10突变（602229.0005）引起的，该突变消除了DNA结合而不破坏与PAX3的关联。

在小眼科Mitf mi / mi突变小鼠和组织蛋白酶K（601105）无效小鼠以及组织蛋白酶K缺乏引起的人类疾病pycnodysostosis（265800）之间存在表型相似性。组织蛋白酶K是木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，在破骨细胞功能中起重要作用。在小鼠中，Mitf的显性阴性但非隐性突变产生骨质疏松症（参见166600），表明对其他家族成员（例如TFE3（314310），TFEB（600744）和TFEC（604732））的功能要求潜在的二聚化伙伴。Motyckova等（2001年）通过组织蛋白酶K启动子中的3个共有元件，将组织蛋白酶K 鉴定为MITF和TFE3的转录靶标（314310）。此外，发现组织蛋白酶K mRNA和蛋白在Mitf突变破骨细胞中缺乏，并且野生型Mitf的过表达显着上调了培养的人破骨细胞中内源性组织蛋白酶K的表达。组织蛋白酶K启动子活性被Mitf的显性阴性但非隐性小鼠等位基因破坏，其模式与它们的骨营养型表型紧密匹配。组织蛋白酶K和MITF家族之间的这种关系有助于解释它们在幽门骨固定术和骨质疏松症中相应缺陷的表型重叠，并确定骨稳态和人类恶性肿瘤中组织蛋白酶K表达的可能调节因子。

为了鉴定原代人黑素细胞中依赖MITF的KIT（164920）转录靶标，McGill等人进行了微阵列研究（2002）。BCL2（151430），其种系缺失导致黑素细胞损失，并在小鼠中表现出与Mitf的表型协同作用。在黑素细胞和黑素瘤细胞中以及通过BCL2启动子的染色质免疫沉淀，证实了MITF对BCL2的调节。发现MITF调节破骨细胞中的BCL2，Mitf mi / mi和Bcl2-/-小鼠均表现出严重的骨质疏松。黑色素细胞或黑色素瘤中MITF的破坏触发了深层细胞凋亡，易于通过BCL2过表达抢救。临床上，原发性人类黑素瘤表达微阵列显示MITF和BCL2紧密相邻。这种联系有助于解释MITF和BCL2在黑色素细胞谱系中的重要作用以及众所周知的黑色素瘤治疗抗性。

hHLH-亮氨酸拉链（ZIP）易位因子的Mitf-Tfe家族包含4个成员：MITF，TFE3，TFEB（600744）和TFEC（604732）。在体外，该家族中的每种蛋白质都可以与其他家族成员以同型或异二聚体的形式结合DNA。在小鼠中进行的突变研究表明，Mitf对于黑色素细胞和眼睛发育至关重要，与某种形式的Waardenburg综合征的病因一致，而胎盘血管生成需要Tfeb。Steingrimsson等（2002年）发现Tfe3在破骨细胞发育中的作用与Mitf在功能上是多余的。尽管破骨细胞在Mitf或Tfe3缺失小鼠中似乎正常，但是这2个基因的综合丧失导致严重的骨质疏松。Steingrimsson等（2002年）还表明Tfec突变小鼠在表型上是正常的，并且Tfec突变不会改变Mitf，Tfeb或Tfe3突变小鼠的表型。他们的研究未能发现不同的Mitf-Tfe突变之间的任何表型重叠。这些结果表明，异二聚体相互作用对于Mitf-Tfe功能不是必不可少的，与其他bHLH-ZIP家族（如Myc / Max / Mad）相反，异二聚体相互作用似乎是必不可少的。

Selzer等（2002）发现在测试的14个建立的黑素瘤细胞系中有8个抑制了MITF-M。将MITF-M转染到缺乏MITF-M同工型的黑素瘤细胞系中，再转染到由正常黑素细胞建立的永久性细胞系中，会导致肿瘤生长变慢。除了生长抑制作用外，MITF-M表达还导致体内肿瘤的组织病理学表现从表皮样变为梭形细胞型。这些结果表明MITF-M同工型在体内生长控制和黑素瘤表型中起作用。因此，MITF-M可以作为能够识别具有不同肿瘤生物学和预后的黑色素瘤患者亚组的标志物。

Widlund等（2002年）确定了β-catenin（CTNNB1; 116806）是黑色素瘤细胞生长的重要调节剂，而MITF是关键的下游靶标。规范Wnt（见164820）途径的破坏消除了黑色素瘤细胞的生长，而MITF的组成型过表达挽救了生长抑制。

Yasumoto等（2002年）发现MITF-M和LEF1（153245）在几种哺乳动物细胞系中的功能合作导致DCT启动子（一种早期黑素细胞标记）的协同反式激活。β-catenin是有效的反式激活所必需的，但对于MITF-M和LEF1之间的相互作用是必不可少的。

Vetrini等（2004）确定了在OA1​​（GPR143; 300808）启动子内的E框 MITF-M结合元素。他们使用几种体外和体内方法证实了MTF-M结合了OA1 E框，并可以驱动OA1在人和小鼠黑素细胞和视网膜色素上皮中的表达。

除了其在黑素细胞和黑素瘤存活以及细胞周期进程中的作用外，Carreira等（2005年）表明，MITF可以作为一种新型的抗增殖转录因子，能够诱导依赖于MITF介导的p21（Cip1）（CDKN1A; 116899）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因激活的G1细胞周期停滞。此外，MITF和RB1（614041）之间的合作增强了MITF激活转录的能力。Carreira等（2005）提出，MITF介导的p21（Cip1）表达的激活和随后的RB1的低磷酸化有助于细胞周期的退出和分化程序的激活。

Carreira等人使用人黑素细胞和黑素瘤细胞系（2006年）确定MITF为DIA1（DIAPH1；602121）的调节剂，DIA1 是一种控制肌节蛋白聚合并协调细胞外围肌节蛋白细胞骨架和微管网络的蛋白质。由于DIA1还调节SKP2（601436），一种促进p27（Kip1）降解的F框蛋白（CDKN1B; 600778），因此MITF的消耗导致DIA1的下调，随后依赖p27（Kip1）的G1被阻滞，重组肌节蛋白的细胞骨架，并增加细胞侵袭性。相反，增加的MITF表达促进增殖。Carreira等（2006年） 结论认为，决定MITF活性的环境线索的变化决定了黑素瘤细胞的分化，增殖和侵袭/迁移潜能。

通过将基于SNP阵列的遗传图谱与源自NCI60细胞系的基因表达签名整合在一起，Garraway等人（2005年）确定黑色素细胞主调节器MITF作为新型黑色素瘤扩增的目标。Garraway等（2005年）发现MITF扩增在转移性疾病中更为普遍，并且与患者总体生存率下降相关。在黑色素瘤细胞系中，BRAF（164757）突变和p16（CDKN2A; 600160）失活伴随MITF扩增。异位MITF表达与BRAF突变体（V600E; 164757.0001）转化的原代人黑素细胞，因此MITF可以充当黑素瘤癌基因。MITF活性的降低使黑素瘤细胞对化学治疗剂敏感。Garraway等（2005年）建议将MITF与BRAF或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂联合使用可能为黑色素瘤（一种高度耐药的肿瘤）提供合理的治疗途径。Garraway等（2005年）得出结论，MITF代表了组织特异性癌症发展和肿瘤发展所需的独特类别的“谱系存活”或“谱系成瘾”致癌基因。

Larribere等（2005）发现了MITF在细胞凋亡中的作用。他们证明MITF是半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）的底物，在其C端结构域内对MITF的切割会释放出一个凋亡的C端片段。MITF的不可切割形式的表达使黑色素瘤细胞对凋亡的刺激产生抗性。Larribere等人使用针对MITF的小干扰RNA（2005）发现，单独下调MITF并不能诱导细胞凋亡，但是C末端片段的表达使黑素瘤细胞对凋亡刺激敏感。

Loercher等（2005）表明，MITF在小鼠胚胎成纤维细胞中的表达导致明显的生长抑制和与黑素细胞分化一致的形态变化。MITF通过激活细胞周期抑制剂INK4A（CDKN2A）来调节细胞周期退出。MITF结合INK4A启动子，激活p16（INK4A）mRNA和蛋白表达，并诱导RB1蛋白磷酸化不足，从而触发细胞周期停滞。有效的黑素细胞分化需要激活INK4A，而维持成熟黑素细胞中INK4A的表达则需要MITF。

使用报道基因测定，Bemis等（2008）在MITF转录物的3 引物UTR中鉴定了功能性microRNA-137（MIR137; 614304）结合位点。他们还确定了MIR137基因的5个引物区域中的可变核苷酸串联重复序列（VNTR），似乎会影响MIR137的表达。在该区域中具有12个VNTR的细胞系中，初级MIR137转录物的二级结构发生了变化，无法有效地加工成成熟的MIR137，从而导致MITF下调效率低下。相反，在MIR137上游仅具有3个VNTR的细胞系显示出MITF表达的有效下调。

Segura等（2009）确定FOXO3（602681）和MITF为MIR182（611607）的推定靶标，并表明MIR182的表达与转移性黑素瘤中的FOXO3和MITF水平呈负相关。MIR182过表达通过直接抑制FOXO3和MITF促进迁移和存活。

胰腺导管腺癌（PDA）的发病机理需要高水平的自噬，这是一个保守的自降解过程。Perera等（2015年）表明，PDA的自噬诱导是更广泛的转录程序的一部分，该程序协调由MiT / TFE转录因子家族介导的溶酶体生物发生，功能激活和营养清除。在人类PDA细胞中，MiT / TFE蛋白（MITF；TFE3，314310； TFEB，600744）与控制其胞质保留的调节机制脱钩。核输入的增加反过来又驱动了相关基因网络的表达，这些基因诱导了PDA生长必需的高水平的溶酶体分解代谢功能。无偏倚的全球代谢物谱分析显示，MiT / TFE依赖性自噬溶酶体激活是维持细胞内氨基酸池的特殊要求。Perera等（2015年）得出的结论是，他们的研究结果表明MiT / TFE蛋白是胰腺癌代谢重编程的主要调节剂，并证明清除途径的转录激活在溶酶体上汇聚是侵袭性恶性肿瘤的新标志。

Sharkia等人使用小鼠和人类肥大细胞以及大鼠嗜碱性粒细胞（RBL）细胞（2017）表明抑制丙酮酸脱氢酶（PDH;参见300502）减少脱颗粒和细胞因子分泌。在小鼠中，PDH抑制可降低组胺分泌和肺抵抗力，但不会降低气道炎症。酵母2杂交，免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明，小鼠Mitf与PDH的E1亚基相互作用，并且这种相互作用在免疫激活后发生。Western印迹，细胞分离和流式细胞仪分析表明Mitf定位到线粒体。Mitf或缺少亮氨酸拉链结构域的Mitf的过表达导致RBL细胞中PDH活性降低，丙酮酸活性升高以及ATP和氧消耗水平降低。Sharkia等（2017）得出结论，MITF与PDH的结合是肥大细胞功能的重要调节剂。

▼ 基因结构
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Tassabehji等（1994）证明了人MITF基因有9个外显子。

Udono等（2000年）确定MITF基因包含12个外显子。前四个外显子被不同地剪接以编码MITF亚型的独特N末端。所有MITF变体均包含8个常见的下游外显子。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交研究和荧光原位杂交，Tachibana等人（1994年）将人类MITF基因定位到3号染色体上的区域，该区域显示了与mi所映射的小鼠6号染色体上的区域（即3p14.1-p12.3）的同义保护。Tachibana等人发现人类MITF基因位于3号染色体上（1994）提出它可能与不显示与2号染色体上的PAX3（606597）基因座有关联的 2型Waardenburg综合征病例有关。此外，还提到了可能的同源蛋白表型或BADS综合征（227010）。 。

▼ 分子遗传学
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瓦登堡综合症2A型

Tassabehji等（1994年）证明了在2个Waardenburg综合征2A型（WS2A；193510）隔离的2个家庭中，受影响个体的MITF基因突变。两种突变都影响了MITF基因的剪接位点。有人可能会期望MITF突变会导致蛋白质异常，而蛋白质与正常蛋白质结合会导致二聚体功能异常。Tassabehji et al。都没有一个突变以这种方式起作用（1994）建议可能的解释。他们还指出，II型Waardenburg综合征的定义相对不明确，因为听力损失并非普遍存在，并且白人前额占优势或异色症占主导地位的家庭之间的区别通常不明确。此外，有些家庭的父母未受影响，但有时是近亲的父母，其子女患有色素沉着障碍，有时合并有听力障碍和/或Hirschsprung疾病。在这些明显的隐性综合征中，MITF被认为是突变基因的良好候选者。

Tassabehji等（1995年）得出结论，Waardenburg综合征II型是异质的，约20％的病例是由MITF突变引起的。在小鼠中，mi突变可以是显性或隐性的。据信优势等位基因通过显性负效应起作用。具有完整的螺旋-环-螺旋和拉链序列但缺陷的DNA结合或反式激活结构域的蛋白质会在非活性二聚体中隔离正常的基因产物。阻止二聚化的突变是隐性的。Tassabehji等（1995年）指出，大多数小鼠突变是隐性的，而MITF中的大多数人类突变似乎是显性的。他们得出结论，MITF是RET等基因的另一个例子（164761）或PAX3，其中人比杂合子对小鼠的基因剂量效应更敏感。

蒂兹白化病-耳聋综合征

在一个患有部分白化病和感觉神经性耳聋的家庭（Tietz白化病-耳聋综合征，TADS；103500）中，Tassabehji等人（1995）确定了小鼠小眼科突变的确切等价物，即在基本结构域（R217del；156845.0003）中的4个精氨酸序列中的1个缺失。

根据Tietz（1963）的报道，在色素沉着和耳聋的家庭中，Smith等人（1986年）（2000）确定了MITF基因中的突变（156845.0006）。

Izumi等人在一名患有Tietz综合征的24岁女性中（2008年）确定了MITF基因中R217del突变的杂合性。

结肠癌，骨质疏松症，小眼症，大头畸形，白化病和耳聋

在2米不相关的儿童与缺损，骨硬化病，小眼球，大头畸形，白化病，耳聋（COMMAD; 617306），其父母表现出WS2A，特征George等（2016）鉴定的化合物的杂合在MITF基因（突变156845.0003和156845.0010 - 156845.0012）。两个家庭的父母都对其中一种突变是杂合的，先证者的同胞表现出与父母相似的特征。

皮肤恶性黑色素瘤8，易感

Bertolotto等（2011年）发现了MITF中的一个错义突变（E318K; 156845.0009），该突变大大增加了携带者恶性黑色素瘤和/或肾细胞癌的风险，黑色素瘤风险的比值比为14.46（95％CI 3.74-48.04）。加上肾细胞癌。横山等（2011年）他们孤立地确定了MITF基因中的E318K突变在家庭和散发病例中都增加了黑色素瘤的风险。在最初家族中的一些但不是所有黑色素瘤病例中，该变体与黑色素瘤共分离，但是在显性模型下，随后鉴定出携带该变体的31个家族的连锁分析产生lod得分为2.7，表明E318K为可能的中间风险变体。与此相一致，在澳大利亚的大量病例对照样本中，E318K变异体与黑色素瘤显着相关。同样，它与来自英国的孤立病例对照样本相似。横山等（2011年）还显示E318K阻止MITF磺酰化并导致MITF靶基因的差异表达。

▼ 动物模型
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Steingrimsson等（1994年）的特点是与8个鼠类mi突变有关的分子缺陷，它们的遗传方式和所影响的细胞类型都不同。这些分子数据提供了对mi突变的表型和发育结果的见解，并为WS2提供了小鼠模型。杰克逊和雷蒙德（1994）和摩尔（1995）提供了评论。

叙利亚仓鼠中的白眼球（Wh）突变会导致杂合子中的色素沉着异常和可变的听力损失，并且没有色素沉着，严重的耳聋和纯合子严重的眼睛减少。Hodgkinson等（1998）确定Wh表型是由仓鼠Mitf基因的无意义突变引起的，该突变将DNA结合和二聚化结构域的螺旋1和2之间的蛋白截短。mRNA不稳定，蛋白质无法二聚或结合DNA靶位。突变蛋白不通过显性负性机制起作用，而Wh突变被遗传为半显性性状。

Thaung等（2002年）进行了全基因组筛选，筛选出新的N-乙基-N-亚硝基脲诱导的突变，这些突变在小鼠中引起眼睛和视力异常，并鉴定了25种遗传表型，这些表型影响了眼睛的所有部位。遗传作图，互补，和分子分析的组合表明，这些14人基因中的突变先前鉴定发挥眼睛病理生理学作用，即Pax6的（607108），MITF，EGFR（131550），和PDE6B（180072）。其他许多位于缺乏候选基因的基因组区域。

Tshori等人使用PCR，蛋白质印迹和免疫组化分析（2006年）发现Mitf在野生型小鼠的心肌细胞中表达，但在tg / tg小鼠中却不表达，tg / tg小鼠在Mitf启动子区域插入了50个拷贝的转基因。在tg / tg小鼠和ce / ce小鼠中，心重与体重的比例降低了，这两个小鼠缺少Mitf蛋白的Zip结构域。作为对β-肾上腺素能刺激的响应，Mitf突变小鼠品系的肥大性反应减少，并且未产生Bnp水平升高（NPPB; 600295）。Tshori等（2006年）得出结论，MITF在β-肾上腺素引起的心肌肥大中起着重要作用。

乔治等（2016）在1细胞阶段的斑马鱼胚胎中表达了2个人类MITF突变R318del（156845.0003）和K307N（156845.0010），并在受精后34至36小时量化了背-区黑素细胞的数量。与对照相比，这两种突变均导致黑色素细胞的数量明显减少。

▼ 等位基因变异体（12个示例）：
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.0001 WAARDENBURG综合征，2A型
MITF，IVS1DS，GA，+ 1
Tassabehji等在一个II型Waardenburg综合征（WS2A; 193510）的家庭中显示出与MITF基因附近3p上的标记连锁（1994年）发现，在SSCP /异源双链分析中，外显子1的扩增DNA显示出异常条带。测序表明，从GT到AT的变化将消除外显子1末端的供体剪接位点。两个人在临床上模棱两可，因为一个人有听力损失，这可能是由于头部受伤，第二个是轻度的异色症是Waardenburg综合征的唯一特征。然而，通过连锁分析和直接突变测试，这两个人都携带了MITF突变。

.0002 WAARDENBURG综合征，2A型
MITF，IVS4AS，AC，-2
Tassabehji等在一个患有2A型Waardenburg综合征（WS2A；193510）的家庭中显示与MITF基因座附近3p上的标记连锁（1994）发现，所有受影响的成员在扩增的外显子5中均显示出异常的SSCP条带。测序证实，内含子4末端的AG受体剪接位点已突变为CG。

.0003 TIETZ白化病-聋症综合症
包括以下内容：大结肠炎，骨质疏松症，微噬菌症，大头孢菌，白化病和耳聋
MITF，3-BP DEL，ARG217DEL
在一个患有部分白化病和感觉神经性耳聋的家庭（TADS；103500）中，Tassabehji等人（1995年）确定了小鼠小眼科突变的确切等价物，即在基本结构域中缺失了4个精氨酸的运行中的1个。遵循小鼠的先例，他们将这种突变标记为R217del，尽管从DNA和蛋白质序列中不能说出4个精氨酸中的哪一个被删除。Amiel等（1998年）指出，尽管患病的母亲和儿子符合2型Waardenburg综合征的诊断标准（见193510），但它们与Tietz（1963）报道的家庭更为相似。

Izumi等人在一名患有Tietz综合征的24岁女性中（2008年）已确定MITF基因中R217del突变的杂合性。作者指出，突变体蛋白和野生型蛋白之间的二聚化将使完整的野生型二聚体的数量减少，使其进入细胞核的比例降至正常水平的25％。皮肤活检标本的组织学检查显示黑素细胞的存在，这表明黑素细胞干细胞从神经c到表皮层的迁移是正常发生的。然而，在色素不足的区域，与黑素细胞相邻的角质形成细胞中黑素体的数量减少表明黑素体从黑素细胞向角质形成细胞的转移受到破坏。在色素沉着过度的区域，与HMB45阳性黑色素细胞相邻的角质形成细胞中黑色素体的数量增加，表明黑色素生成水平很高。

George等人在一个5岁的男孩患了结肠癌，骨质疏松症，小眼症，大头畸形，白化病和耳聋（COMMAD; 617306）（2016）确定了MITF基因突变的化合物杂合性：第一个是3 bp缺失（c.952_954delAGA），他们说这对应于MITF-A同工型的Arg318del和MITF-M同工型的Arg217del; 第二个是c.921G-C转换，导致lys307-asn（K307N; 156845.0010）在同工型MITF-A中取代。具有WS2A特征的先证者的父母和1个兄弟都是1个突变的杂合子。在1000个基因组计划，dbSNP，外显子组变异服务器或ExAC数据库中找不到K307N突变。功能分析表明，与野生型MITF不同，R318del突变体不会在转染的HEK293细胞中迁移至细胞核，也不会在体外结合共有的M框或E框 DNA序列。此外，该等位基因没有激活酪氨酸酶（TYR; 606933）启动子或抑制FGF19（603891荧光素酶报道基因检测中的启动子。相比之下，K307N等位基因在细胞核和细胞质之间均等分布，并显示出野生型MITF约20％的DNA结合能力，但在TYR和FGF19启动子上具有明显的转录调控潜能。R318del和K307N在HEK293细胞中的共表达导致MITF仅30％迁移到细胞核中，而突变体与野生型蛋白的共表达分别导致36％或81％迁移。对于共有的E框和M框元件，共体外翻译的R318del和K307N的DNA结合少于野生型MITF的20％。具有R318del的野生型导致DNA结合降低约50％，而具有K307N的野生型则比野生型更好地结合了两个共有元件。TYRP1的转录激活（当与K307N共表达增加量的R318del时，与野生型相比，115501）启动子的减少更为显着。

.0004 WAARDENBURG综合征，2A型
MITF，SER250PRO
塔萨贝吉（Tassabehji）等人在他们的Waardenburg综合征（WS2A; 193510）家族WS.115中（1995年）确定了一个T到C突变，该突变将密码子250从TCC（ser）更改为CCC（pro）。该患者是一名患有单侧听力损失和早白的妇女，其儿子患有单侧听力损失。

.0005 WAARDENBURG综合征，2A型
MITF，1-BP DEL
莫雷尔等（1997年）描述了Waardenburg综合征II型（WS2A; 193510）和白化病合并的明显的双基因遗传。在Bard（1978）最初报道的一个家庭中，Morell等人（1997）发现受影响的个体在MITF基因第8外显子的275位密码子缺失了一个1bp的杂合子，导致第9外显子的移码和TGA终止密码子。酪氨酸酶基因（TYR; 606933.0009）的arg402到gln多态性（R402Q）。TYR基因表达受MITF转录因子控制。

.0006 TIETZ白化病-聋症综合症
MITF，ASN210LYS
史密斯等。Tietz（1963）报道（2000）用色素减退和耳聋对家庭进行了重新研究（TADS; 103500 ）。并至少通过4代证实了该综合征的存在。所有受影响的人出生时都是“雪白的”，但逐渐有一些色素沉着，皮肤白皙，金发。眉毛和睫毛仍然金色。听力损失始终是双边的，先天的和深远的，沟通主要是通过签名进行的。表达无变化，外显力完全。该家族证明了与MITF区域的联系，并且发现MITF外显子5和6的独特异源双链体模式与亲属的受影响成员隔离。与外显子5接壤的变化与剪接连接共有序列相邻。外显子6的变化导致在转录因子的基本区域中的asn210至lys氨基酸取代。

.0007 WAARDENBURG综合征，2A型
MITF，ARG214TER
Lalwani等（1998年）报道了一个3代印度家庭，其MITF基因存在点突变，导致2A型Waardenburg综合征（WS2A；193510）。MITF基因的突变筛选显示出760C-T过渡，导致arg214-ter端无意义的突变，预计会导致MITF蛋白被截短。该突变发生在CpG二核苷酸中。Nobukuni等人在北欧一家家庭中较早地报道了R214X突变（1996）。2个家庭的表型的比较表明，在眼睛色素沉着的显着差异。在两个家庭中，听力障碍是最常见的发现，其次是眼色素沉着。虹膜异色症发生在印度家庭的11个受影响家庭中的8个和欧洲家庭的14个受影响家庭中的4个。

.0008 WAARDENBURG综合征，2A型
MITF，SER298PRO
Tassabehji等（1995年）发现患有2型Waardenburg综合征（WS2A；193510）的家庭的受影响成员在其MITF基因中具有ser298-pro替代。武田等（2000年）表明，位于基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链下游的ser298在MITF功能中起重要作用。他们发现糖原合酶激酶3（GSK3）在体外磷酸化了ser298，从而增强了MITF与酪氨酸酶启动子的结合。发现相同的丝氨酸在体内被磷酸化，显性阴性GSK3-β的表达选择性地抑制了MITF反式激活酪氨酸酶启动子的能力。此外，ser298突变使GSK3-β抑制MITF磷酸化，并损害MITF功能。

.0009黑色素瘤，恶性皮肤，易感性，8
MITF，GLU318LYS
Bertolotto等（2011年）确定了MITF基因（同工型MITF-M）中存在c.952G-A过渡（c.952G-A，NM_000248.3），导致第318位密码子（E318K）发生了由glu-to-lys取代。与对照相比，发现这种错义突变在黑素瘤或肾细胞癌的个体的生殖系中频率增加，而在黑素瘤和肾细胞癌的个体中的频率大大增加。对照中总等位基因频率为0.003，黑色素瘤和/或肾细胞癌患者为0.016，黑色素瘤和肾细胞癌患者均为0.040。

横山等（2011年）孤立地确定了MITF基因（同工型MITF-M）中的E318K突变在家庭和散发病例中都增加了黑色素瘤的风险。在最初家族中的一些但不是所有黑色素瘤病例中，该变体与黑色素瘤共分离，但是在显性模型下，随后鉴定出携带该变体的31个家族的连锁分析产生lod得分为2.7，表明E318K为可能的中间风险变体。与此相一致，在澳大利亚的大量病例对照样本中，E318K变异与黑色素瘤显着相关。同样，它也来自联合王国的孤立病例对照样本中。横山等（2011年） 还显示E318K阻止MITF磺酰化并导致MITF靶基因的差异表达。

.0010大结肠炎，骨质疏松症，微噬菌症，大头孢菌病，白化病和耳聋
包括WAARDENBURG综合征2A型
MITF，LYS307ASN
为讨论MITF基因（同工型MITF-A）中的c.921G-C颠换（c.921G-C，NM_198159.2），导致lys307-asn（K307N）取代，在化合物中发现George等人在一个5岁男孩中患有杂种瘤，骨质疏松症，小眼症，大头畸形，白化病和耳聋的杂合子状态（COMMAD; 617306）（2016），请参阅156845.0003。先证者的母亲表现出Waardenburg综合征2A型（WS2A; 193510）的特征，对K307N突变是杂合的。

.0011结肠炎，骨质疏松症，微噬菌症，大头孢菌，白化病和耳聋
包括WAARDENBURG综合征2A型
MITF，ARG318GLY
George等人在一个9个月大的大肠癌，骨质疏松症，小眼症，大头畸形，白化病和耳聋的女孩中（COMMAD; 617306）（2016）确定了MITF基因突变的复合杂合性（MITF-A亚型）：第一个是c.952A-G过渡（c.952A-G，NM_198159.2），导致arg318-gly（ R318G）取代; 第二个是剪接位点突变（c.938-1G-A），预计会导致终止密码子过早出现（Leu312fsTer11；156845.0012）。先证者的父母和3位同胞具有2A型Waardenburg综合征（WS2A; 193510）的特征，各自对1个突变是杂合的。

.0012大猩猩，骨质疏松症，微咽炎，大头颅，白化病和耳聋
包括WAARDENBURG综合征2A型
MITF，938-1G-A
为了讨论MITF基因（MITF-A同种型）中的c.938-1G-A过渡（c.938-1G-A，NM_198159.2），预计会导致过早终止密码子（Leu312fsTer11）。George等人在一名9个月大的COMMAD（617306）女孩中以复合杂合子状态发现（2016），请参阅156845.0011。先证者的母亲表现出2A型Waardenburg综合征（WS2A; 193510）的特征，其剪接位点突变是杂合的。