MDS1和EVI1复合物

鼠Evi1基因编码的蛋白质具有多个28个氨基酸的重复序列，其中包含在许多转录调节蛋白的锌指结构域中发现的共有序列。Evi1基因表达的激活经常在鼠骨髓性白血病和白血病细胞系中发现，这是由于在该基因的5个主要区域中插入了逆转录病毒。为了检验EVI1基因在人类白血病中的作用，Morishita等（1990）克隆了与基因编码区相对应的人基因座区域。

细胞遗传学位置：3q26.2
基因座标（GRCh38）：3：169,083,505-169,663,780

▼ 测绘
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Morishita等人使用对应于基因编码区的探针（1990）证明了人EVI1基因对应到染色体3q24-q28。

Gross（2018）根据MECOM序列（GenBank BC143952）与基因组序列（GRCh38）的比对将MECOM基因定位到3q26.2号染色体。

▼ 细胞遗传学
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EVI1基因位于at（3; 5）（q25; q34）易位的急性非淋巴细胞白血病易位区域。Morishita等人通过与3; 5易位患者的中期染色体进行原位杂交（1990）发现EVI1基因易位到衍生染色体5。然而，通过Southern印迹分析未检测到重排，并且从患有该易位的一名患者的白血病母细胞的RNA中未检测到EVI1转录物。由于Evi1基因表达的逆转录病毒激活是鼠骨髓性白血病中最常见的转化事件之一，Morishita等人（1992）评估了EVI1基因在116例人急性髓性白血病中的作用。在8例患者中，表达了EVI1基因，除一名患者外，所有患者均具有涉及3q26的细胞遗传学可检测的易位。为了确定断点，通过脉冲场凝胶电泳绘制了一个跨越1,700 kb EVI1基因座的限制性图谱。在2位患者中，发现重排位于该基因的5个引物处，而在1位患者中，该重排位于该基因的5个引物末端下游150 kb。5个重排之一是t（3; 3）（q21; q26），它显示了3q21-q22序列与EVI1基因座的融合。

EVI1基因的过度表达似乎是3q21q26综合征的一个一致特征，该综合征是髓样白血病/骨髓增生异常综合征与涉及3q21和3q26的特定染色体畸变的关联，例如t（3; 3）（q21; q26）或inv（3）（q21q26）。3q26中的重排发生在EVI1基因座附近，暗示它是3q21q26综合征中被放松调节的关键基因。小川等（1996）在与典型3号染色体倒置相关的3q21q26综合征的病例中，Evans等人提出了EVI1蛋白的结构异常。3q26断点位于EVI1基因的内含子内，导致EVI1蛋白异常形式的表达（通常不表达），其中野生型蛋白的C末端44个氨基酸被截短并被5个氨基酸取代。当在NIH3T3细胞中作为野生型对应物表达时，截短的EVI1蛋白显示增加AP1（165160）活性。小川等人的结果（1996）强烈支持以下结论：3q21q26综合征的主要靶标是EVI1基因，该基因在染色体畸变中并列于包含推定的增强子元件的3q21基因座。

Pekarsky等（1997）发现GR6（LINC01565; 618259）在UCSD-AML1白血病细胞系中高度表达，该细胞系包含一个GR6基因的3q21断裂点1 kb 3-prime。GR6还显示了白血病患者细胞系中具有at（3; 3）（q21; q26）5-prime到GR6基因易位的高表达。在UCSD-AML1白血病细胞系中，Pekarsky等人（1997）鉴定了GR6和EVI1之间的几种基因间融合转录本，包括GR6外显子1与EVI1外显子2的融合以及2种GR6外显子4与EVI1外显子2的不同融合，包括其中1个具有不属于3q26染色体的序列EVI1。作者还确定了RBPH1（RPN1; 180470）和EVI1，RBPH1的外显子1与EVI1的外显子2框内融合。

▼ 分子遗传学
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Niihori等在3名无关的日本儿童中有尺尺骨突增和巨核细胞性血小板减少症2（RUSAT2; 616738）（2015年）确定了MECOM基因（杂合子错义突变165215.0001 - 165215.0003）对于未在未受影响的亲戚，382所种族匹配的控制，或公共变异数据库中发现。

▼ 动物模型
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Buonamici等（2004年）通过用表达EVI1的逆转录病毒感染小鼠骨髓细胞并将其移植到经致命照射的同基因受体中，产生了EVI1阳性骨髓增生异常的小鼠模型。EVI1导致致命疾病，其特征是严重的全血细胞减少症，并没有发展为急性髓细胞性白血病。EVI1的直接作用是骨髓细胞过度增殖和促红细胞生成素（EPOR; 133171）和血小板生成素（MPL; 159530）受体的编码基因的下调。这些缺陷不是致命的，并且小鼠在屈服于致命的外周血细胞减少症之前，在经补偿的造血作用下存活了约10个月。

▼ 历史
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Nucifora和Rowley（1995）综述了AML1基因（151385）在急性和慢性髓样白血病的8; 21和3; 21易位中的作用。3q26上彼此靠近的三个基因座与AML1在3; 21易位中的融合有关：EVI1，EAP（RPL22; 180474）和MDS1（600049）。他们指出，3q26上的基因顺序为TEL--EAP--MDS1-EVI1，并提供了包含EAP，MDS1和EVI1基因的3q26区域以及各种嵌合连接的示意图（图5）。他们从t（3; 21）位患者中分离出来。功能性EAP基因位于1p36号染色体上。假基因对应到3q26。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001放射性尺YN突触和电动核细胞性血小板减少症2
MECOM，THR756ALA
Niihori等人在一个3岁的日本女孩（TRS1）中患有尺尺骨滑膜增生和巨核细胞血小板减少症2（RUSAT2; 616738）（2015）在MECOM基因中鉴定出c.2266A-G过渡（c.2266A-G，NM_001105078）的杂合性，导致在第八个锌指基序内高度保守的残基处发生thr756-ala（T756A）取代在C末端锌指结构域中。在未受影响的父母或健康兄弟中，在382个种族匹配的对照中，或在dbSNP，1000个基因组计划，人类遗传变异或ExAC数据库中，均未发现该突变。使用pAP1的萤光素酶测定（165160与野生型EVI1相比，T756A突变体在转染的NIH3T3和HEK293细胞中具有明显增强的相对荧光素酶活性抑制作用，而使用p3TP-lux载体的荧光素酶测定显示该突变体的响应减弱。Niihori等（2015年）建议T756A突变体可能代表AP1的功能获得效应和TGF-β（190180）信号传导的部分功能丧失。

.0002放射性尺S合成和电动核血小板减少2
MECOM，HIS751ARG
Sugita等人最初描述的一名8.75岁的日本女孩（TRS2）患有尺尺骨滑膜增生和巨核细胞血小板减少症2（RUSAT2; 616738）（2007），Niihori等（2015年）在MECOM基因中鉴定出c.2252A-G过渡（c.2252A-G，NM_001105078）的杂合性，导致C的第八个锌指基序内高度保守的残基处的his751-arg（H751R）取代-末端锌指结构域。在她未受影响的父母，382个种族相匹配的对照中或dbSNP，1000个基因组计划，人类遗传变异或ExAC数据库中均未发现该突变。染色质免疫沉淀-qPCR分析显示，与野生型EVI1相比，H751R突变体可显着减少免疫沉淀的DNA。使用pAP1的萤光素酶测定（165160与野生型EVI1相比，转染的NIH3T3和HEK293细胞中的（-luc）表现出相对于H751R突变体相对荧光素酶活性的增强抑制作用，而使用p3TP-lux载体的荧光素酶测定显示该突变体的响应减弱。Niihori等（2015年）表明，H751R突变体可能代表AP1的功能获得效应和TGF-β（190180）信号传导的部分功能丧失。

.0003放射性尺YN突触和电动核血小板减少症2
MECOM，ARG750TRP
最初由吉田等人报道，在一个患有尺尺骨突触和巨核细胞性血小板减少症2（RUSAT2; 616738）的8岁日本男孩中（TRS3）（2010），Niihori等（2015年）在MECOM基因中鉴定出c.2248C-T过渡（c.2248C-T，NM_001105078）的杂合性，导致C中第八个锌指基序内高度保守的残基处出现arg750-trp（R750W）取代-末端锌指结构域。在未受影响的母亲中，在382个种族匹配的对照中，或在dbSNP，1000个基因组计划，人类遗传变异或ExAC数据库中均未发现该突变。父亲的DNA无法获得。染色质免疫沉淀-qPCR分析显示，与野生型EVI1相比，R750W突变体的免疫沉淀DNA明显减少。使用pAP1的萤光素酶测定（165160与野生型EVI1相比，R750W突变株在转染的NIH3T3和HEK293细胞中的（-luc）表现出对相对荧光素酶活性的增强抑制作用，而使用p3TP-lux载体的荧光素酶测定显示该突变株的响应减弱。Niihori等（2015年）建议R750W突变体可能代表AP1的功能获得效应和TGF-β（190180）信号传导的部分功能丧失。