脆性Ｘ综合征

脆性X染色体是指在Xq27～Xq28带之间的染色体呈细丝样，导致其相连的末端呈随体样结构。由于这一细丝样部位易发生断裂。故称脆性部位（fragilesite）。将Xq27处有脆性部位的X染色体称为脆性X染色体（fragileX染色体）,简称fra（x）,因此所导致的疾病称为脆性X染色体综合征（fragileXsyndrome）（OMIM309550）。大量资料表明，fra（x）的发生率约占X连锁智能发育不全的病人的1/2～1/3，在一般男性群体中，其检出率为1.8/1000。其发生率仅次于先天愚型（唐氏综合征）。

其发生原因是由于脆性X智力低下基因（FMR1）5'非翻译区遗传不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列，（CGG）n在正常人中约为8～50拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到52～200拷贝，同时相邻的CpG岛未被甲基化，称为前突变（premutation）。前突变者无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向后代传递过程中拷贝数逐代递增（即动态突变），以致在男性患者和脆性部位高表达的女性中，CGG重复数目达到200～1000拷贝，相邻的CpG岛也被甲基化，称为全突变（fullmutation）。几乎所有患者不表达或只有低表达的FMR1mRNA，从而出现临床症状。这是动态突变的典型疾病之一。

另一种位于Xq28的FMR2基因的动态突变导致脆性E智力低下症，与该基因5'非编码区的GCC重复片段有关，正常重复数目为7～35，前突变为130～150，全突变为230～750。

【临床表现】

其典型的特征为中度到重度的智力障碍，巨睾丸（50%患者睾丸体积达30～50ml，正常值为20ml）、大耳朵、语言障碍、智力低下，智商（IQ）为0～50。由于女性有两条X染色体，多为携带者，其中2/3智力正常，1/3有轻度智力低下。

【诊断与防治】

根据本病典型的临床症状可基本作出诊断。利用染色体核型分析，可对脆性X综合征进行确诊。脆性X染色体的检出率受培养基成分和时间的影响。去除培养基中的叶酸或添加诱变剂有利于检出。女性杂合子的检出率随年龄而降低。利用Southern杂交或扩增片段长度多态性（AFLP）检测方法可对脆性X综合征作出准确的基因诊断和产前基因诊断。FMR1基因编码蛋白的特异性抗体检测FMRP蛋白，也是脆性X综合征诊断的常用方法。

目前本病尚无有效疗法，产前诊断和选择性流产是本病预防的主要手段。

【遗传咨询】

本病属X连锁显性遗传病，也是常见的染色体病之一。家系分析时，与本病相关的非经典孟德尔遗传方式包括动态突变、基因组印迹和遗传早现，要特别注意本病前突变的传递方式。表型正常的男性传递者的前突变基因传递给女儿时，重复片段不变或减少，而无临床症状的前突变女性携带者在传递给下一代时，重复数目明显增加，后代可出现男性患者。通常前突变发生动态扩增为全突变的概率约80％，前突变的重复数目越多，女性配子减数分裂过程中动态扩增的可能性越大，即越容易产生全突变。这一规则在产前诊断和遗传咨询中非常重要。

例如一个男性前突变与正常女性所怀胎儿，如果是男胎，不会有患病风险；如果是女胎，则只能是前突变携带者，不会是全突变患者。如果该女性携带者将来与正常男性结婚后，他们所怀男胎则有可能出现全突变患者。假定前突变动态扩增为全突变的概率为80％，则有1/2×80％＝40％的概率生育男性患胎，而只有10％的概率生育正常男胎。同理可推断，他们所怀女孩，有40％概率为全突变携带者，10％概率为完全正常女性。由于X染色体选择性失活，约30～50％的女性携带者也有临床症状。本病嵌合体（即同时存在前突变和全突变者）的男性出现智力低下的风险与全突变女性携带者相同。