HAIC+PD-1+靶向三联方案屡见奇效，巨大肝癌治疗迎来新希望
自癌症治疗进入精准时代，免疫疗法开始崭露头角，成为近期的研究热点。在晚期肝癌治疗领域，中国学者也一直在探索，以期能够进一步提高免疫治疗的疗效。来自中山大学肿瘤防治中心的顾仰葵教授团队近期尝试了“免疫HAIC靶向三联”的治疗方案，这种在免疫治疗的基础上联合靶向治疗，同时通过肝动脉灌注化疗提高靶病灶化疗药物局部灌注浓度的方法，为晚期肝癌患者带来了更持久的生存获益。替雷利珠单抗作为目前唯一经基因工程改造优化了Fc段的PD-1单抗，提高了药物的抗肿瘤活性，为晚期肝癌治疗再添助力。
本期将邀请“三联方案”探索者顾仰葵教授，分享一例“替雷利珠单抗联合HAIC及靶向”治疗巨块型肝细胞癌的病例，并特邀中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任陈敏山教授共同分享对该病例的分析与见解。
基本情况
一般资料：患者男性，57岁。
主诉：上腹部胀痛2个月。
现病史：患者于2020年1月出现上腹部胀痛，自行服用中药，症状未缓解；2020年3月因“肝占位”入院。
既往史：HBsAg阳性，自诉不详；否认其他慢性病史。
个人史及家族史：否认特殊个人史及家族史。
查体：ECOG PS评分 0分，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无明显水肿。余查体未见明显异常。
实验室检查：AFP 23151 ng/ml（↑↑）；ALB 42.9 g/L；TBIL 28.0 umol/L；PIVKA-II >75000 mAU/mL（↑↑）。
腹部CT（2020-03-07）：肝内巨大肿块，大小约12.3 × 14.8 cm。
诊断：1.原发性肝癌，BCLC C期，肝功能Child-Pugh A级，ECOG PS评分0分；2.慢性乙型病毒性肝炎。
顾仰葵教授：三联方案或能突破肝癌治疗局限
回顾肝癌系统治疗历史，经历了化疗、手术治疗、术后辅助化疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗等多个阶段，但晚期肝癌治疗仍然是一个非常沉重的话题。特别是在我国，很多肝癌患者在就诊时就已经是中晚期，从而失去了肝移植或根治性治疗的机会。
CSCO前任理事长秦叔逵教授团队在早些年的时候，证实了FOLFOX化疗方案在晚期肝癌方面具有一定的疗效，此后索拉非尼的问世正式开启了肝癌系统治疗时代。但是，包括索拉非尼在内的靶向小分子TKI，整体疗效仍然欠佳，且存在耐药问题。随着免疫治疗在抗癌领域不断取得优异的成绩，肝癌治疗开始进入免疫新时代。但是随后两项大型III期临床研究CHECKMATE-459和KEYNOTE-240未得到阳性结果，肝癌免疫治疗在前进的道路上再次收到阻碍。总体而言，如何让患者获得长期生存仍然是肝癌治疗的难题。我们还需要探索疗效更高、毒副反应更低的治疗方案，这也是我们肝癌领域的专家所为之奋斗的目标。
我们中心在肝动脉灌注化疗（HAIC）方面已经做出了很多骄人的成绩，并且已发表多篇重量级文章。基于此，我们在现有研究的基础上开始探索肝动脉灌注化疗联合小分子TKI和PD-1的“三联”治疗方案。在设计这个方案的时候，我们查阅了大量的文献，从疗效和安全性等多方面对治疗方案的选择进行了综合考量。从目前的初步治疗结果来看，患者经过“免疫HAIC靶向三联”治疗，疗效确实非常惊艳。
治疗经过
1
第一次HAIC
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于2020年3月13日予以肝右动脉置管，回病房后行mFOLFOX7方案肝动脉灌注化疗，灌注1周后起口服TKI治疗。
2
第二次HAIC
2020年4月1日予以第二次mFOLFOX7方案肝动脉灌注化疗，灌注后予以替雷利珠单抗200 mg q3w ivgtt，同时口服TKI治疗。
3
第三次HAIC
2020年4月23日予以第三次mFOLFOX7方案肝动脉灌注化疗，DSA肿瘤染色提示肿瘤细胞明显减少（图4），灌注后予以替雷利珠单抗200 mg q3w ivgtt，同时口服TKI治疗。
4
第三次HAIC后复查
2020年5月7日患者第三次肝动脉灌注化疗后复查，腹部CT提示肿瘤明显坏死、缩小；癌栓坏死、退缩（图5），于2020年5月13日、2020年6月6日分别予以第四次、第五次mFOLFOX7方案肝动脉灌注化疗，灌注后予以替雷利珠单抗200 mg q3w ivgtt，同时口服TKI治疗。
病例总结
本例患者“1.原发性肝癌，BCLC C期，肝功能Child-Pugh A级，ECOG PS评分0分；2.慢性乙型病毒性肝炎”诊断明确，予以替雷利珠单抗联合TKI和mFOLFOX7方案肝动脉灌注化疗治疗方案，甲胎蛋白（AFP）从23151 ng/ml降至正常（3.78 ng/ml），异常凝血酶原（PIVKA-II）从>75000 mAU/ml降至33 mAU/ml，腹部CT复查提示肿瘤明显坏死、缩小，癌栓坏死、退缩。截止发稿时PFS已超过5.2个月，治疗过程中整体不良反应可控，安全性良好。
顾仰葵教授：免疫治疗至关重要，发挥持久抗肿瘤作用
替雷利珠单抗具有独特的药理学优势，它的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强。此外，它的终末半衰期达到26天，可以持久地阻断PD-1与PD-L1的结合。替雷利珠单抗最独特的机制就是对Fc段的特殊改造，避免了Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，增强了药物的抗肿瘤活性。
我们从替雷利珠单抗的经典研究中，可以看到其单药二线治疗的ORR达到18.8%，DCR达到57.6%，这一数据在同类PD-1中也是佼佼者。另外在发生率超过10%的不良反应中，三级及以上的不良反应发生率低于10%，可以说替雷利珠单抗是一个疗效和安全性都非常好的PD-1单抗。
在我们的“免疫HAIC靶向三联”治疗方案中，HAIC方案相当于“前锋”。在“前锋”的带动作用下，短时间内让肿瘤经过高浓度的化疗药物灌注，达到杀灭肿瘤细胞的目的。肿瘤细胞被杀伤后释放抗原，从而激活机体免疫系统，此时再加上PD-1单抗发挥“最后一公里”的作用，可以获得令人惊艳的疗效。包括本例患者在内，我们在临床实践过程中，多例患者经由“替雷利珠单抗联合HAIC及靶向”治疗后，获得了CR（mRESIST）的优异疗效。值得深思的是，肝动脉灌注化疗无法持续使用，靶向药物也存在耐药问题，后续的维持治疗药物选择需要慎重思考。而PD-1的持续作用时间很长，在后期的疗效维持方面或许会起到至关重要的作用。
秦叔逵教授曾谈到，我国是肝癌大国，我国的肝癌学者需要做出更大的贡献。如今中国学者也确实在肝癌领域屡创新高，我们也希望未来能够探索出疗效更好、毒副作用更低的肝癌治疗方案，为我国肝癌患者带来长期生存的希望。
未来随着对肿瘤标志物和精准医学分析技术的进步，或能筛选出更好的获益人群，尽可能使患者达到CR或者非常接近CR的PR。免疫治疗在“免疫HAIC靶向三联”方案中是不可或缺的一员，甚至发挥着至关重要的作用。未来随着免疫药物结构的再改进，随着对免疫耐受机理的研究更透彻，免疫治疗或许还将发挥更大的作用，令人非常期待其未来的发展前景。
大咖点评
陈敏山 教授
免疫治疗相比传统化疗和靶向治疗，疗效确实有所提高，甚至毒性也有所降低，而且患者可以获得持久的免疫应答，从而为患者带来长期生存的机会。近年来，关于免疫治疗的研究层出不穷，也各自取得了一定的疗效。但研究者们仍然不安于现状，不断对免疫单药及联合用药方案进行探索，以期能够获得更高的ORR、更好的疗效、更长的生存期。
本病例中采用的“免疫HAIC靶向”三联方案，是一次非常具有临床意义的创新。这一方案从诞生到应用，经历了严谨的临床思考和详细的研究考证，结合了三种疗法的优势，进一步提升了疗效和安全性。
由本病例可以看到，患者经过“替雷利珠单抗HAIC靶向”三联方案治疗后，不仅AFP、PIVKA-II等肿瘤标志物显著降低至接近正常水平，肿瘤病灶也呈现明显等坏死和缩小，患者总体而言获得了非常好的疗效，且整体治疗过程中未出现严重不良反应，安全性良好。
肝癌系统治疗药物的研发对于延长患者生存至关重要，未来这种创新三联方案或许可以成为晚期肝癌一线治疗的优先推荐，并可能进入各大指南。在肿瘤精准诊疗时代，免疫治疗在其中扮演了不可或缺的角色，未来的临床应用前景也十分广阔，或能为肝癌患者带来长期生存的希望。
