张树才教授：精准诊断和全程管理助力驱动基因阳性NSCLC取得长期生存

2020年8月1日，承载着推动中国肺癌精准诊疗领域学术发展与进步，第一届EAR肺癌精准诊疗高峰论坛（赛可瑞®上市7周年和多泽润®上市1周年庆）如期而至。本届论坛以“在一起·序写未来”为主题，在北京、上海、广州三地采用线下线上相结合的形式举办，汇集众多肺癌领域专家学者，凝聚有温度的医学力量，分享最前沿诊疗策略及治疗经验，为中国肺癌精准诊疗之路提供全面、权威的指导。会议期间，【肿瘤资讯】特别邀请到首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授，分享精准诊断和全程管理助力驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）人群取得长期生存的经验。

肺癌精准诊疗发展为晚期肺癌患者治疗带来重要变革
张树才教授：肺癌的治疗发展非常快速，这主要得益于精准诊断和治疗的开展。回顾既往，大概在20世纪初，我们逐步开展精准治疗的尝试。EGFR基因突变的发现使得肺癌快速迈入靶向治疗时代。到目前为止，靶向治疗已经覆盖了肺癌的全程管理，同时有非常多的驱动基因被发现，针对这些靶点进行治疗，给部分人群带来了非常好的长生存获益。需要特别注意的是，肺癌精准治疗的前提是精确诊断，包括在治疗前和治疗过程中都能够得到非常精确的诊断结果。精准的诊断，让患者可以接受非常好的治疗，进而取得长期生存，因此非常重要。另一方面，精准的诊断离不开快速诊断方法的建立，包括诊断平台、检测标本、整个诊断流程的推动等，通过设定一个严谨的诊断平台，可以使得检测结果更精准，药物使用更科学合理。

达可替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中的优势
张树才教授：达可替尼是非常好的第二代EGFR TKI，在ARCHER 1050研究中，达可替尼相比第一代药物吉非替尼取得了非常显著的无进展生存期（PFS）的延长，并最终观察到OS的延长，中位OS达到34.1个月，相比吉非替尼组的27.0个月延长了7.1个月（HR=0.748，双侧P=0.0155）在亚洲人群中，达可替尼组的中位OS更是达到37.7个月，较对照组的29.1个月延长了8.6个月（HR=759,双侧P=0.0457） [1]。达可替尼取得非常好的疗效数据，得益于其作用机理。达可替尼是不可逆的第二代EGFR TKI,属于泛Her家族抑制剂，作用更加持久，结合位点更牢固。

达可替尼在不同亚组患者也均观察到非常好的疗效，尤其是在亚裔人群、中国人群中，疗效优势更加明显，中位PFS与第三代EGFR TKI的数据相当。到目前为止，达可替尼在第二代药物中树立了典范，临床实践中可以将达可替尼作为一线治疗非常好的治疗选择。在2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南中，达可替尼也被作为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据），相信达可替尼未来会得到更加广泛的应用。

克唑替尼为ALK阳性晚期NSCLC患者带来长期生存
张树才教授：谈及ALK靶点必然会想到克唑替尼。ALK融合基因被称为“钻石突变”，迄今为止，在所有驱动基因阳性肺癌患者中，ALK阳性患者的生存期最长。真实世界研究显示，很多患者的中位OS超过80个月，这得益于克唑替尼的问世和临床应用。克唑替尼作为第一代的ALK抑制剂，对ALK阳性患者的治疗不可或缺，是ALK阳性患者全程管理中非常重要的药物。晚期患者生存期的延长，不可能仅通过一个药物便取得非常好的OS结果，需要多个药物的组合使用，合理的全程管理。克唑替尼在国内上市已经7年，在临床应用非常广泛，临床医生对其认可度非常高。目前很多真实世界研究数据显示，患者一线接受克唑替尼治疗后，生存时间非常长，中位OS超过7年[2-4]。长期生存的取得，需要合理的全程管理，尤其在ALK阳性人群中，要考虑各个药物的叠加作用，最大化地发挥不同药物的治疗效能，才能为患者带来我们所期待的长期生存。就目前而言，克唑替尼是ALK阳性患者能够显著延长生存期非常重要的药物。

EGFR/ALK/ROS1等靶点未来的治疗发展
张树才教授：EGFR/ALK/ROS1是NSCLC非常重要的3个靶点，目前都有非常好的药物上市或已经广泛使用。如何推动这部分人群取得更出色的的治疗效果以及更长的生存获益，是我们需要深入思考的问题，也需要我们建立非常好的全程管理理念。如先前提及，对ALK阳性患者，我们需要最大化地发挥ALK抑制剂的作用。对于EGFR突变阳性NSCLC，得益于良好的一线治疗和后线的高交叉使用，以及联合治疗模式的出现。如JO25567、NEJ026、 CTONG1509等研究的联合治疗模式，最大化地发挥了EGFR TKI的疗效，通过联合抗血管生成治疗，使得患者取得非常好的一线治疗PFS数据，此外，有较高比例的患者接受后线用药，这对患者的生存获益贡献获益。未来我们需要考虑更多的联合治疗方案设计，如和抗血管生成治疗的联合。以及和化疗的联合。此外，免疫治疗也是需要考虑的话题。在一线治疗上，目前认为驱动基因阳性人群免疫治疗的机会并不多，疗效相对有限。但在后线治疗中，有非常大的机会考虑免疫联合治疗模式，IMpower150研究得出非常好的研究数据，在EGFR/ALK阳性人群中，也观察到非常出色的OS延长。

另一方面，未来我们需要走向更加精准化的治疗方向。不同的驱动基因阳性患者，以及不同突变类型患者，都需要精细区分，例如EGFR敏感突变人群中19Del和21 L858R突变人群，在生物学行为上有很大的差异，一线治疗时需要考虑是给予单药还是联合？如果进行联合治疗，还要考虑哪种联合方式更为合适。此外，目前一线治疗已经有多个药物可以选择，我们需要思考哪些患者适合直接选第三代药物，哪些病人需要采用“2+3”或“1+3”模式。我们需要考虑患者的整体获益，考虑全程管理，并在整个诊疗过程中进行动态监测，随时调整，这些是给患者带来长生存获益的保证。总体而言，我们需要精准的诊疗，建立全程管理理念，才能给驱动基因阳性患者带来更好的长期生存。

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参考文献
1.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival（OS） from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients（pts） with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

2.Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al.Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer（IFCT-1302 CLINALK）:a French nationwide cohort retrospective study[J].Oncotarget,2017,8（13）:21903-21917.

3.Watanabe S,Yamanaka T,Ito K,et al.The sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real world data of 840 patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement（WJOG9516L）[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA02.06.

4.Pacheco JM,Gao D,Smith D,et al.Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage Ⅳ ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J].J Thorac Oncol,2019,14（4）:691-700.