PRS是否可预测亚洲女性乳腺癌风险？首个大规模亚洲人群研究给出答案！

世界各地不同女性遗传组成存在差异，这意味着她们患乳腺癌的倾向和风险也各不相同。乳腺癌的发病呈逐年增加的趋势，而在大多数亚洲国家，许多可能有乳腺癌风险的女性忽视筛查的重要性，错过乳腺癌的最佳治疗时机而导致较低的生存率，因此，为亚洲女性制定适当的筛查策略就显得尤为重要。近日，一项发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的由马来西亚科学家与新加坡和剑桥大学合作领导的对亚洲女性的遗传研究表明，PRS也可以预测亚洲女性的乳腺癌风险，并有助于针对亚洲女性制定根据风险分层的筛查方案。

PRS助力识别亚洲女性乳腺癌风险
乳腺癌的发病呈逐年增加的趋势，就当前这篇论文作者所在的马来西亚而言，预计乳腺癌病例从2012年到2025年将增加49%。与其他亚洲国家相比，马来西亚乳腺癌患者的5年生存率仅为63%，而韩国为92%，新加坡为80%。在大多数亚洲国家，许多可能有乳腺癌风险的女性忽视筛查的重要性，错过乳腺癌的最佳治疗时机而导致较低的生存率，迫切需要为亚洲女性制定适当的筛查策略。

评估欧洲女性乳腺癌风险的模型，即基于乳腺癌易感性单核苷酸多态性（SNPs）风险的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），基于基因组学信息将女性分为不同的风险组，以预测她们未来患乳腺癌的风险。通过PRS检测评分可以指导女性正确的进行筛查和预防，有助于减少无效筛查，避免不必要的成本浪费，甚至可以避免过度诊断和治疗。我们知道，该乳腺癌风险预测模型主要纳入了欧洲裔女性的共同遗传变异，那么使用来自欧洲血统女性数据开发的PRS是否能够提示亚洲女性乳腺癌的风险呢？近日，一项发表在《自然通讯》（Nature Communications）的研究给出答案，当前这项针对亚洲女性的遗传研究表明，PRS也可以预测亚洲女性的乳腺癌风险，并有助于针对亚洲女性制定根据风险分层的筛查方案。

该研究是迄今为止首个大规模针对亚洲人群的研究，这可能有助于解决亚洲女性乳腺癌筛查决策的问题。这项研究的共同领导者，剑桥大学公共卫生和初级保健系的Antonis Antoniou教授表示，其开发的预测欧洲女性乳腺癌风险的模型PRS已被批准用于临床，而这项研究为PRS在亚裔女性的临床管理中的应用提供了重要依据。马来西亚诺丁汉大学的Ho Weang Kee教授是该文章的第一作者，他强调，将遗传因素纳入预测乳腺癌风险的综合模型对于从研究转向临床工具的使用至关重要，与仅基于经典危险因素的风险预测模型相比，PRS大大改善了预测的准确性。

按PRS百分位数计算患乳腺癌的绝对风险
多基因风险评分PRS已被证明可以预测欧洲女性的乳腺癌风险，但其在亚洲女性中的作用尚不清楚。为准确研究PRS在亚裔女性中的应用，该研究入组了较大的样本量，对来自新加坡、马来西亚、日本、韩国、中国大陆、中国香港、中国台湾、泰国、美国和加拿大的45212例亚洲女性进行了PRS评估。

此外，该研究还进一步评估了未来新加坡华人健康研究（SCHS）的PRS，整合了10255例中国女性的数据，其中413人患了乳腺癌（表1）。前瞻性研究中229-SNP PRS的均值和变异SD与乳腺癌协会联合会（BCAC）亚洲研究中229-SNP PRS的均值和SD相似（表1）。总乳腺癌的危险比HR= 1.49（95%CI:1.33-1.67），AUC为0.610（表2）。

表1：287-SNP与229-SNP PRS相关偏差

将BCAC亚洲研究（表4）中估计的乳腺癌总OR值与新加坡的中国、马来西亚和印度籍妇女的乳腺癌发病率和死亡率结合起来，得出287个SNP PRS百分位数的绝对生存时间和10年乳腺癌风险（表5）。

在80岁前患乳腺癌的风险PRS的最低和最高分别1~2%和1-16%，且与种族有关。假设使用2.3%（约为欧洲女性50岁起的10年绝对风险阈值）作为亚组女性10年绝对风险阈值，从而去制定筛查策略是合理的，最高有1%的中国和马来西亚女性将在35岁前达到这一阈值，而最高有1%的印度女性将在39岁时达到这一阈值。没有证据表明中国、马来西亚和印度女性PRS的异质性。

总结
在大多数高收入的西方国家，乳腺癌筛查是系统的和基于人口的，这有助于提高生存率。相反，虽然亚洲人口中乳腺癌发病高发年龄是40至50，但是在许多亚洲国家，女性经常被建议以50岁作为筛查起始年龄，这种机会性筛查，不利于早期发现、早期诊断和早期治疗。

亚洲乳腺癌发病率的迅速增加，迫切需要为亚洲女性制定适当的筛查策略。多基因风险评分PRS，已被证明是乳腺癌风险的重要预测因子。在欧洲人群中开发的313-SNP PRS与基于较少SNPs的早期PRS相比，具有更好的预测能力。Boadicea模型已经证明，313-SNP PRS在人口中提供的风险分层水平高于仅基于流行病学的危险因素，并且当PRS和流行病学危险因素共同考虑时，达到了最大的风险分层水平。针对不同种族与乳腺癌风险之间的异质性的研究表明，基于欧洲血统的PRS可以预测亚洲女性的乳腺癌风险。

总之，在以欧洲后裔女性为主的高收入国家，基于年龄和PRS的筛查策略相对于仅以年龄为基础的筛查可以精确减少接受筛查的人数，减少过度诊断、过度治疗。该研究表明基于欧洲血统女性中常见的乳腺癌易感性变异的PRS或可成为亚洲女性乳腺癌风险的有力预测因子。此外，虽然该研究是迄今为止最大的根据亚洲女性的数据集来评估PRS性能的研究，但样本量仍然有限，无法为PRS分布的极端情况提供精确的相对风险估计。而PRS模型中风险的进一步分层，有助于医疗资源规划应用，特别是在资源有限、无法进行基于人口进行筛查的中低收入国家，以期提高个体化筛查的效率。