增效不增毒——阿替利珠单抗联合化疗同时改善小细胞肺癌患者的生存和患者报告结局

IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合卡铂/依托泊苷方案（CP/ET）中可显著改善广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的生存，基于此结果，阿替利珠单抗联合CP/ET已经被美国FDA和中国国家药品监督管理局批准用于ES-SCLC的一线治疗。在评估一个新方案的获益风险比时，除了生存获益外，还要考虑到治疗对于患者安全性和健康相关生活质量（HRQoL）的影响。《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）发表了IMpower133研究的药物不良反应和患者报告结局的结果，证实阿替利珠单抗+CP/ET方案带来生存获益的同时，并没有以增加毒性和降低HRQoL为代价。
阿替利珠单抗联合化疗对比单纯化疗不增加毒性，安全性可控
Ⅲ期IMpower133研究中，抗PD-L1抗体阿替利珠单抗+CP/ET（阿替利珠单抗联合组）可以显著改善ES-SCLC患者的总生存（OS）和无进展生存期（PFS），和安慰剂+CP/ET（单纯化疗组）相比，两组的中位OS分别是12.3个月 vs 10.3个月（HR=0.70；P=0.007），中位PFS分别是5.2个月 vs 4.3个月（HR=0.77；P=0.02）。基于此结果，阿替利珠单抗联合CP/ET已经被美国FDA和中国国家药品监督管理局批准用于ES-SCLC的一线治疗，成为新的治疗标准。

本研究则评估了IMpower133研究方案的不良事件（AE）和患者报告结局（PRO）。根据美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准4.0版（CTCAE v4.0）评估AE，在整个治疗期间和末次治疗后30天或直至开始新治疗时评估。PRO则使用欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量量表QLQ-C30和补充的肺癌模块QLQ-LC13，在每个21天治疗周期的第1天评估，治疗终止后的第3个月和第6个月评估。

阿替利珠单抗联合组和单纯化疗组分别有198名和196名患者评估安全性。两组的基线患者报告症状，功能和HRQoL评分可比。两组的治疗暴露类似。患者分别接受中位7剂阿替利珠单抗和6剂安慰剂。每组的CP/ET暴露是2.2个月。两组阿替利珠单抗/安慰剂的平均剂量强度是95%，CP/ET的平均剂量强度是92%/89%（阿替利珠单抗联合组）和93%/90%（单纯化疗组）。大多数患者（阿替利珠单抗联合组的80%和单纯化疗组的90%）可以完成计划的4周期诱导化疗。

阿替利珠单抗联合组总的安全性和单纯化疗组类似，这种相似性持续整个治疗过程。全因AE、3~4级AE和严重AE（SAE）在诱导和维持阶段的发生率类似。阿替利珠单抗联合组因AE停药的发生率更高，其中最常见的AE是输液反应（发生率≥2%），但更少发生5级AE（表1）。

在诱导阶段，AE的发生通常会影响患者的QoL，如恶心、呕吐、便秘、腹泻、食欲不振和呼吸困难。值得注意的是，此类AE在维持阶段发生率低于诱导阶段，但是两组发生率类似。

阿替利珠单抗联合组和单纯化疗组的免疫相关不良事件（irAE）发生率分别是40%和24%，阿替利珠单抗联合组因irAE导致停药的发生率更高。皮疹（两组）和甲状腺功能减退（阿替利珠单抗联合组）是最常见（发生率≥10%）和两组差异最大（差别≥5%）的irAE。其他irAE在两组的发生率类似（差异＜2%）。

阿替利珠单抗联合化疗显著改善患者的PRO
基线时，阿替利珠单抗联合组和单纯化疗组分别有175名（87%）和179名（89%）患者完成QLQ-C30，176名（88%）和168名（83%）完成QLQ-LC13，两组分别在36周和24周时完成率超过80%。

治疗相关症状如腹泻、吞咽困难、口干、周围神经病、恶心/呕吐和失眠在两组中的发生率类似。和基线相比，两组的恶心/呕吐、乏力、吞咽困难、失眠和食欲不振都有改善趋势。单纯化疗组在12周后便秘改善更明显。33周中食欲不振的改善在两组中类似，之后在单纯化疗组改善更明显。阿替利珠单抗联合组在54周乏力均有改善，而单纯化疗组大多数改善。接受治疗后，两组患者在脱发方面经历了临床有意义的恶化，在大约9个月后恢复至基线水平。

第24周收集的PRO数据表明PRO的趋势整体一致直至54周。周围神经病、口干、脱发和吞咽困难等治疗相关症状的恶化时间在两组中类似。

两组体力功能的早期改善在治疗54周都得到维持。两组治疗前功能（如角色、认知、情绪、社会）在治疗的54周中改善或维持的趋势一致。阿替利珠单抗联合组患者的HRQoL达到有意义的改善，并在54周中维持，而单纯化疗组初始的HRQoL改善在21周之后开始减弱。

小结
研究分析了IMpower133研究的安全性和患者报告症状、功能和HRQoL。两组总的安全性可比，并且没有新的AE发生。在针对晚期患者并非以治愈为目的的治疗中，增加疗效而不以损害QoL对患者来说至关重要。

两组的PRO趋势也一致，总的说来没有显著的治疗相关症状差异。两组的HRQoL都有改善，特别是阿替利珠联合组有意义的QoL改善可以持续至54周，表明患者获得了生存获益而很少发生治疗相关症状。显著的HRQoL改善表明阿替利珠单抗的加入不增加毒性或症状负担。

研究的优势在于以盲法高质量完成了PRO数据收集，近400例患者的数据增加了免疫检查点抑制剂联合化疗的安全性和患者相关影响的证据。这些分析表明阿替利珠单抗联合标准化疗不仅可以改善患者的OS和PFS，而且在安全性方面和单纯化疗可比，不显著增加治疗负担。IMpower133研究的疗效、安全性和PRO数据证实了该方案优越的获益风险比，从疗效和安全性上都确立了方案可以作为ES-SCLC患者一线治疗的新标准。

参考文献
Mansfield AS et al. Safety and patient-reported outcomes of atezolizumab, carboplatin, and etoposide in extensive-stage small-cell lung cancer（IMpower133）: a randomized phase I/III trial. Ann Oncol. 2020,31（2）:310-317.