追本溯源——细数骨巨细胞瘤的前世今生

骨巨细胞瘤（GCTB）作为被认为是具备侵袭和转移潜能的交界性肿瘤，具备较高的复发率。本文将对骨巨细胞瘤的发现和治疗进展进行综述，以期提高临床医生对骨巨细胞瘤的认识水平。

骨巨细胞瘤的发现和分类
骨巨细胞瘤是一种交界性的原发骨肿瘤，具有局部侵袭性，可局部复发和远处转移。在欧美国家，骨巨细胞瘤占所有原发性骨肿瘤的3%-5%，但我国骨巨细胞瘤占原发骨肿瘤的13.7%-17.3%[1]。GCTB最早是在1818年首先被Cooper和Travers描述并将其归类于恶性肿瘤，经过长期的观察总结，大多数学者认为GCTB应该属于良性肿瘤范围，但是其具备潜在恶性和侵袭性。在20世纪40年代，Jaffe根据病理组织中多核巨细胞的多少及间质细胞的分化程度对骨巨细胞瘤进行了详细的描述，并提出了骨巨细胞瘤的病理分级。尽管，现在临床大多仍沿用Jaffe病理分级标准，但是，越来越多的证据表明，该标准不能准确反映骨巨细胞瘤的临床进程及疾病预后。

Enneking［2］和Campanacci［3］等根据临床、影像学和组织学特征，分别提出了不同的骨巨细胞瘤临床分级方法。GCTB的Enneking外科分期和 Campanicci影像学分级如下图所示：

骨巨细胞瘤治疗的历史、现状和争议
由于骨巨细胞瘤的局部侵袭性较强，术后复发率较高，因此，治疗的根本原则是彻底去除病灶，减少局部复发和尽可能地保留肢体功能。手术是治疗骨巨细胞瘤的主要方式，主要包括：病灶刮除和节段截除等，其他治疗方式还包括放疗、化疗、栓塞等。尽管，治疗方式多样，但存在诸多争议。

手术治疗
病灶刮除最早是1990年Rock M［4］等学者所提出，随后Dreinhöfer KE［5］等学者予以了积极的支持。病灶刮除术主要包括：病灶刮除自体骨或异体骨移植术、病灶刮除骨水泥填充术。优点：操作简单、创伤小，可以保存肢体的完整性；缺点：复发率高。为了降低复发率，2014年van der Heijden L［6］等学者，建议采取病灶刮除＋磨钻＋辅助治疗（包括苯酚、无水乙醇、双氧水、骨水泥、氩气刀等化学性或热损伤）的方法，进行瘤腔的处理，使得局部复发率从30%～50%［7］下降至6%～25%［8～9］。在诸多辅助治疗中，可能骨水泥的填塞最优，因为骨水泥的聚合热可杀灭腔壁上的瘤细胞，不会延伸到正常组织造成局部并发症，2016年Gupta提出使用该种方法，患者复发率可降至12%～14%［10～11］。

不过，根据Enneking和Campanacci分期系统的依据，对于Ⅲ期的骨巨细胞瘤，桡骨和尺骨远端、腓骨以及其他非承重骨的GCTB， 2009年Fraquet N［12］等学者认为，此类GCTB患者最好选择广泛切除，原因在于III期的骨巨细胞瘤由于骨破坏范围大、关节面破坏超过50%、肿瘤邻近关节面无法保留。而在广泛切除术式中，En-bloc切除被认为具有最低的局部复发率。

至于节段切除，则是由Campanacci［13］等学者于1987年提出，主要适用于（1）绝大部分骨端受侵，关节面已经塌陷者或病理表现已有纤维肉瘤改变；（2）如发生于腓骨小头和尺骨小头处的骨巨细胞瘤，截除后不遗留明显功能障碍者。优点：降低复发率；缺点：关节的完整性遭到破坏，重建手术复杂，且并发症较多，远期效果差。

药物治疗
对于手术无法切除，外科治疗后反复复发以及发生转移的难治性骨巨细胞瘤，手术的作用十分有限，首选非手术治疗。目前，双膦酸盐和地舒单抗的使用是GCTB非手术治疗的主要手段。

众所周知，骨巨细胞瘤是一种溶骨性破坏性病变，最重要的挑战是手术刮除后较高的局部复发率，绝大多数发生于初次手术的2年内，亦有15～20年的报道［6］。最早的双膦酸盐在19世纪末合成，但是直到2001年Fujimoto等才首次将双膦酸盐结合放疗用于难治性骨巨细胞瘤。根据研究表明[14]骨巨细胞瘤患者的多核巨细胞无论从大小形态、蛋白酶调控抑或生物学功能等，都与破骨细胞相似，因此双膦酸盐作为可抑制破骨细胞活性的药物应用于GCTB的临床治疗，但目前临床证据级别较低，还需进一步开展大规模的临床试验验证。

自1997年Simonet等［15］发现骨保护素后，2000年Huang［16］等研究者通过聚合酶链式反应和原位杂交试验发现了RANKL和RANKL的mRNA在骨巨细胞瘤中表达，其中，RANKL可诱导单核组织细胞融合成多核巨细胞。针对该机制研制出了生物效应类似于骨保护素分子的人工合成的RANKL单克隆抗体地舒单抗，至此，骨巨细胞瘤的治疗自此掀起了颠覆性的改变。

2010年地舒单抗首次登上柳叶刀［17］，研究显示在35例骨巨细胞瘤患者中，30例存在治疗反应，初证了地舒单抗的有效性；2013年地舒单抗研究再登柳叶刀，研究显示163例（96%）不能手术的患者没有疾病进展，74例（74%）可手术的GCTB患者避免了手术，16例（62%）手术治疗的患者相比治疗前进行的致畸处置更小，以更大样本量的数据，证实了地舒单抗的有效性和安全性［18］。正因为这些令人振奋的结果，早在2010年地舒单抗就被欧盟批准用于骨巨细胞瘤的治疗；2013年再被美国FDA（食品药品监督局）批准用于复发、手术不可完全切除以及转移性骨巨细胞瘤的治疗；2019年被我国批准用于骨巨细胞瘤的临床治疗，带来了不同于传统治疗手段的创新疗法。

尽管，地舒单抗为广大骨巨细胞瘤患者带来了福音，但临床上使用仍有许多尚待解决的问题，比如用药的时机和周期，长期用药后可能引起的下颌骨坏死、低钙血症等不良反应的预防和处理，以及对于高级别、尚可切除的骨巨细胞瘤，如何确定术前用药时间等。

总而言之，地舒单抗已成为治疗不可切除和手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤的标准药物，无论影像、病理均显示出卓越的疗效，并且安全性可耐受。对于临床治疗尚存争议的话题，有待进一步的临床试验予以证实。