骨髓纤维化伴脾脏肿大早期干预是关键
骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增生性疾病，是进展性血液恶性肿瘤，恶性克隆基因突变预示患者可能存在更快进展风险。芦可替尼是 Jakstate 通路靶向抑制剂，可以快速缩小脾脏、改善症状、延长生存和改善骨髓病理等多种治疗目的。为早期（中危-1）MF 患者获益考虑，应尽早一线使用芦可替尼，并应用 ≥ 10 mgbid 的日剂量。本文为大家分享一例继发性骨髓纤维化患者芦可替尼治疗临床获益的经验，为大家临床诊治提供参考。
No.1
病例简介
老年男性，82 岁。于 2017 年 2 月 21 日就诊。
1.现病史
患者 4 年余前无明显诱因下反复出现头晕、乏力等不适症状，外院就诊，血常规检查发现血小板增多，具体报告不详，后行骨髓细胞学及骨髓活检。涂片提示：骨髓增生极度活跃，巨核细胞较多，未见原始幼稚细胞。活检诊断：MPN-ET 可能。此后患者间断口服羟基脲治疗，血常规提示血小板波动在 400-800×109/L 左右。此次入院前数月，患者自觉精神状态差，经常有头晕、疲乏无力，伴有腹胀、胃纳差。
2.体格检查
体型消瘦，乏力，贫血貌，脾脏明显增大，下界过脐，下肢轻度浮肿。
3.实验室检查
血常规：HB 65 g/L，WBC 12.32*109/L，PLT 85*109/L，幼稚细胞 2%。
血凝常规无明显异常；肝酶正常，白蛋白 31.5 g/L，肾功能正常。
心肌酶谱正常，BNP 135pg/ml。
骨髓涂片：骨质较硬，抽取略困难，未见原始幼稚细胞。骨髓整体有核细胞偏低，粒系增生活跃，成熟比例偏高，红系增生偏低，可见泪滴样红细胞，巨核系增生活跃。
骨髓活检：骨髓组织增生活跃，造血组织约 50%，纤维组织增生明显，粒系以中幼及以下阶段为主，红系增生偏低，可见泪滴型红细胞，网硬蛋白染色+++。
分子生物学：MPN 驱动基因筛查：JAK2-V617F 突变。
髓系疾病高频基因突变筛查：ASXL1 存在 4 个突变。但突变位点是 AML 相关基因的单核苷酸多态性位点，不属于文献报道的预后相关位点。
细胞遗传学：46XY[12]
4.影像学检查
超声：脾肿大（厚 101 mm, 长径 202 mm），脾内高回声。
CT：脾肿大伴异常强化，副脾，肝脏及肾脏囊肿。
MRI：脾肿大伴多发异常信号，考虑脾脏淤血伴多发瘤样髓外造血可能，副脾，门脉、脾静脉明显增粗，肝脏、两肾囊肿。
No.2
诊疗过程
1.入院诊断
骨髓纤维化，继发于原发性血小板增多症的骨髓纤维化（PET-MF）可能
预后评分：外周血象、骨髓活检、分子生物学，倾向高危组
ECOG 评分：3 分
2.治疗经过
给予芦可替尼 5 mg bid 起治疗，后增至 10 mg bid ，对症支持治疗。
3. 治疗转归
患者血红蛋白逐渐上升，维持在 70 g/L 以上，白细胞、血小板尚稳定。脾脏三个多月治疗时间明显缩小，特别在长径上，全身症状明显改善。
那么，原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化如何鉴别？MF 患者脾肿大早期干预有何必要性？芦可替尼脾脏缩小的疗效如何？听听专家们怎么说
No.3
我的说说
叶海格说病例
该病例为男性老年患者，初诊为原发性的血小板增多症，给予羟基尿治疗，后向骨髓纤维化转变，继发性骨髓纤维化诊断明确的。因为患者骨髓干抽，泪滴样红细胞，网硬蛋白染色阳性，是继发性的骨髓纤维化表现，存在驱动基因 JAK2 突变，巨脾，骨髓纤维化属于高危组，ECOG 评分 3 分。治疗方案从芦可替尼小剂量开始，5 mg bid 后增加到 10 mg bid，疗效比较明显的，血红蛋白逐渐的上升，三个多月的时间脾脏就明显缩小，特别是在长径上。脾脏缩小后病人症状明显改善，对预后影响很大。芦可替尼作为 JAK 通路的靶向的抑制剂，缩脾效果很明显的，因为它针对非常有特异性的致病通路的治疗，全身症状、生存、骨髓也明显改善，甚至部分患者可以逆转纤维化，但是芦可替尼不能应用太晚，希望能够一线使用，足剂量至少在 10 mg bid 以上。
周小芬说病例
该病例的诊断是依据形态学基因检查和染色体的检查，基因的检查包括了驱动基因和非驱动基因的检查。治疗上针对脾脏肿大和体质性症状，使用了芦可替尼。芦可替尼是 JAK-STAT 通道的抑制剂，不仅针对 JAK2-V617F 点突变的患者，JAK2 12 号外显子 calr 和 MPN 基因突变引起的一系列问题，也可从芦可替尼治疗中获益。芦可替尼在症状改善，脾脏缩小，纤维化的程度的改善和生存时间延长上，都给患者带来了获益。针对这个病例有两点需要注意的，第一，诊断上，原发性血小板增多症（ET）和 PMF 纤维化前期的鉴别，主要依靠形态学。ET 形态学上的特点是年龄调整后骨髓的增生程度没有或者只有轻微升高，髓系和红系造血没有显著增升，巨核系造血显著增生，且细胞质和细胞核同步增大，细胞核高度分叶。PMF 纤维化前期，骨髓的增生程度年龄调整后呈显著增高，髓系造血显著增生，红系造血减低，巨核细胞增生，细胞核体积增大明显大于细胞质体积的增大，细胞核分叶呈低分叶状态。第二，治疗上，芦可替尼治疗过程中，需要注意血液学不良反应的处理和管理。对合并血小板减少症的患者要特别注意，芦可替尼的初始用量是根据血小板的计数来调整的。原则上血小板超过 5 万的患者是可以使用芦可替尼，遵循从低剂量开始，逐渐加量，剂量调整根据血小板数量决定。芦可替尼本身是抑制血小板的，但是在临床中发现个别的病例通过芦可替尼的治疗可以出现血小板回升，今天这个病例就是这种情况。针对合并有贫血的处理，严重的贫血不会干扰芦可替尼带来的生存获益。所以不能因为贫血中断或者减少芦可替尼用量，可以通过其他的一些方法来支持治疗。针对芦可替尼治疗之前合并血小板减少和治疗中出现血小板减少的患者，在使用过程当中可以联合一些药物拮抗和抵制芦可替尼带来的血小板和血红细胞的减少。
鹿全意说病例
老年男性患者，慢性起病，病史 4 年余，脾大为主要的临床表现，轻度的血象异常，骨髓多次干抽，骨髓病理显示网硬蛋白含量明显增加，MPN 基因筛查发现 JAK2 基因突变阳性，排除了其他相关因素之后，诊断为骨髓纤维化，高危。需要尽快治疗，控制疾病的进展。骨髓纤维化是一种髓系的慢性的肿瘤，在芦可替尼诞生之前，并没有特效的药物，患者一般接受激素、沙利度胺、干扰素和其他中医中药的对症治疗，效果非常差。芦可替尼目前是治疗骨髓纤维化的最有效的药物，主要是缩脾效果非常明显，起效非常快，副作用轻微，一般的老年患者都是可以耐受。从这一例的治疗效果看，患者服用芦可替尼以后 2 星期观察治疗反应，4 个月后脾脏缩小，血象改善。12 个月后脾脏缩小达到了 60% 以上， 血象显著改善，血小板正常，患者通过芦可替尼治疗后获得良好治疗反应。病情允许情况下，起始剂量要尽可能提高 10 mg bid，尽快得到治疗反应，并且根据血象情况，尽快提高治疗剂量，最高可以到 20 mg bid，并且长期的维持。由于老年人由于合并症多，需要口服多种药物，因此要警惕药物的相互作用，定期复查血象，及时的调整治疗剂量，保证药物的治疗安全。芦可替尼安全性可靠，一般的老年患者都是可以耐受的，是目前治疗骨髓纤维化的最理想的药物之一。
