EGFR L858R突变NSCLC：攻坚更需好药

肺癌是恶性肿瘤中的“头号致命物”，严重危害全球人类健康[1]。随着肺癌驱动基因的发现和相应靶向药物的研发和应用，肺癌临床治疗进入了个体化治疗时代｡表皮生长因子受体（EGFR）是最常见的肺癌驱动基因，亚洲人群中47.9%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR敏感突变[2]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现显著改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存，但探索仍未止步，随着精准诊疗概念的深入，对EGFR突变阳性患者进行精准细分治疗是进一步提升疗效的关键。

EGFR-TKI治疗L858R突变患者疗效差，
奥希替尼是目前最好的单药治疗方案

▍L858R疗效不及19del，一二代TKI不尽如人意

EGFR敏感突变类型繁多，19外显子缺失（19del）和21外显子L858R点突变是EGFR最常见的突变类型，二者占所有突变类型比例分别为53%和42%[3]。19del和L858R突变患者存在明显不同的生物学特点（基因组学和蛋白组学）和临床特征[4,5]，并可能进一步影响EGFR-TKI治疗的疗效。

一项中国回顾性队列研究结果发现，存在共突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更差（图1），而中国人群中，EGFR共突变发生率超过55%，L858R的共突变率为69%，显著高于19del[6]。较高的共突变率可能会导致L858R突变患者接受EGFR-TKI靶向治疗的疗效较19del患者差。

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一项Meta分析研究纳入了26项临床试验、共计4835例EGFR突变阳性NSCLC患者，旨在比较EGFR-TKI单药治疗19del或L858R突变患者的临床疗效[7]。研究结果显示，与常规化疗相比，一代/二代EGFR-TKI可以延长L858R突变患者的PFS，但不能改善OS；相较19del，一代/二代EGFR-TKI对L858R的疗效更差，具有19del的患者可获得显著更好的PFS（HR=0.69；95 % CI：0.57-0.82；P<0.001）、OS（HR=0.61；95 % CI：0.43-0.86；P=0.005）和客观缓解率（ORR）（OR=2.14；95 % CI：1.63-2.81；P<0.001）获益。

未能从EGFR-TKI治疗中获得良好获益的L858R突变NSCLC患者的临床需求远未被满足。在现有的治疗手段下，如何从治疗方案中进行优选并提高L858R突变患者的疗效是目前困扰临床的难题。

▍二代/三代EGFR-TKI未能改善L858R突变患者OS，奥希替尼可能是最好的单药治疗方案

第二代EGFR-TKI阿法替尼和达可替尼自上市以来已显示出良好的临床应用价值。但目前的III期临床研究数据显示，两种二代EGFR-TKI的单药治疗都未能实现给L858R突变NSCLC患者带来OS获益的目标。

LUX-Lung 7研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、开放性临床研究，比较了阿法替尼和一代EGFR-TKI吉非替尼（既往一线标准推荐用药）一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效与安全性。该研究纳入了319例携带常见EGFR突变（19del或L858R）的晚期NSCLC患者[8]。

LUX-Lung 7研究L858R亚组分析结果显示，阿法替尼和吉非替尼治疗L858R突变患者的中位PFS（10.9个月 vs 10.8个月；HR=0.71；95%CI：0.47-1.06；P=0.086）和中位OS（25.0个月 vs 21.2个月；HR=0.91；95%CI：0.62-1.36；P=0.6585）都没有显著差异（图2）[8,9]。阿法替尼未能改善L858R突变NSCLC患者的PFS和OS。

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ARCHER 1050研究是一项国际多中心、随机、开发标签的III期临床研究，比较了达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。研究入组了452例IIIB／IV期或复发且具有EGFR敏感突变（19del或L858R，伴或不伴T790M突变）的NSCLC患者，入组时排除了发生脑转移的患者[10]。

ARCHER 1050研究L858R亚组分析显示，达可替尼能明显延长PFS，但PFS获益未能转化为OS获益：达可替尼和吉非替尼治疗L858R突变患者的中位PFS分别为12.3个月和9.8个月（HR=0.63；95%CI：0.44-0.88；P=0.0068），中位OS分别为32.5个月和23.2个月（HR=0.707；95%CI：0.478-1.405；P=0.0805）（图3）[10,11]。

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FLAURA研究为一项国际多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在研究奥希替尼用于既往未经治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入了556例未经治疗的EGFR突变阳性（19del或L858R）的晚期NSCLC患者，发生脑转移但神经系统状态稳定的患者亦可被纳入进组[12]。

FLAURA研究L858R亚组分析显示，奥希替尼能明显延长PFS，但PFS获益未能转化为OS获益：奥希替尼和吉非替尼/厄洛替尼治疗L858R突变患者的中位PFS分别为14.4个月和9.5个月（HR=0.51；95%CI：0.36-0.71；P<0.001），中位OS估计值分别为31个月和29月（HR=0.996；95%CI：0.708-1.404；P>0.05）（图4）[12,13]。

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二代/三代EGFR-TKI单药治疗虽然都未能改善L858R突变NSCLC患者的OS，但纳入了脑转移患者的奥希替尼获得了最长的PFS（14.4个月）。同时，一项网状Meta分析结果显示，二代/三代EGFR-TKI治疗L858R突变晚期NSCLC的PFS，奥希替尼可能疗效更好[14]。该Meta分析纳入18项符合条件的临床研究，包含4628例患者和12种治疗方案：EGFR-TKIs（奥希替尼、达可替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼）、培美曲塞化疗、无培美曲塞化疗和联合治疗（阿法替尼+西妥昔单抗、厄洛替尼+贝伐单抗等）。分析结果显示，EGFR-TKI单药治疗L858R突变NSCLC患者，奥希替尼的PFS最长、HR最低（0.51）（图5）。

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综上所述，与一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延长L858R突变晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。奥希替尼可能是L858R突变NSCLC患者最好的单药治疗方案。

对于L858R突变NSCLC患者，
基于奥希替尼的联合治疗方案可能获益更大

EGFR-TKI单药治疗对L858R突变NSCLC患者疗效不佳，但其与其他治疗方式联合可能是进一步提升EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的另一策略。一项对现有临床研究数据开展的综合分析显示，L858R突变NSCLC晚期患者可能从TKI联合治疗中获益更多（表1）。

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但联合方案不良事件更多，无论何种联合治疗，均需注意毒性问题。对比一代、二代、三代EGFR-TKI一线治疗临床III期研究的安全性数据显示，奥希替尼一线治疗的不良反应发生率及剂量调整比例较低（表2）[8,10,12]。网状Meta分析结果显示奥希替尼发生≥3级不良事件可能更少[14]。

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联合方案对比研究显示，对于L858R突变患者，一代EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗（一代PLUS）疗效优于一代EGFR-TKI单药，但仅取得了PFS获益，尚未获得OS阳性结果。由于缺乏相关临床研究与证据，一代PLUS与三代EGFR-TKI单药相比疗效未知。既然三代奥希替尼的疗效与安全性均优于一代和二代EGFR-TKI，故未来更应探索在奥希替尼的基础上联合抗血管生成治疗或化疗的治疗方案。

目前已完成的一项奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变型转移性肺癌患者的I/II期单臂临床研究结果显示，在该研究的49位患者中，这一联合治疗的中位PFS达到19个月，12个月时患者PFS率达76%，总体缓解率为80％（图8）[15]。惊人的治疗效果预示该治疗方案有望显著改善L858R突变NSCLC患者的临床治疗效果。

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综上所述，L858R突变晚期NSCLC患者可能从TKI联合治疗中获益更多，在EGFR-TKI联合其他治疗方式的选择中，安全性良好的奥希替尼是优选推荐。

总 结

EGFR L858R是NSCLC最常见的驱动基因突变位点之一，且包含更高比例的共突变。EGFR-TKI治疗L858R突变NSCLC患者的疗效不及19del。与一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延长L858R突变晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。对于L858R突变NSCLC患者，奥希替尼可能是最好的单药治疗方案。临床研究显示L858R突变晚期NSCLC患者可能从EGFR-TKI与其他治疗方式的联合治疗中获益更多，作为疗效和安全性最好的单药，奥希替尼联合方案更值得期待！