非小细胞肺癌靶向治疗最新进展大盘点来啦

敌人很强大，但我们也无需太过悲观。当前的肺癌，特别是非小细胞肺癌（NSCLC），正进行着治疗方式的巨大变革。从传统化疗到靶向治疗，非小细胞肺癌患者的生存时间不断提高！以晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者为例[2]：

 

  • 1995年至2002年间的传统化疗时代，肺癌患者的生存时间约10个月至12个月；

  • 2009年EGFR靶向治疗使患者生存期延长到22个月；

  • 2012年精准优化治疗使患者生存期延长到31个月；

  • 2016年克服耐药难题后，患者中位生存期达到39个月，部分患者生存期更长。

 

靶向治疗给临床疗效带来了巨大的改变，恰好处于这场变革中的患者是相对幸运的，并且，更重要的是，这一切还只是开局，靶向治疗从未停下前进的步伐！

 

CSCO指南：这三大突变基因应当检测！

 

非小细胞肺癌靶向治疗领域日新月异，但必须说明的是，东西方人群在靶点分布、靶向治疗疗效上存在差异，因此，对于新治疗方案要更加谨慎。

 

2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性非小细胞肺癌诊疗指南》对驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗推荐主要包括三类：表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）。

 

1  EGFR突变

 

EGFR属于人表皮生长因子受体家族，在细胞增殖和生长等生理过程中发挥重要作用。EGFR突变作为首个被发现的驱动基因，可引起酪氨酸激酶的异常活化，致使一系列细胞生物学行为的失控，导致非小细胞肺癌。

 

相关研究表明，EGFR在肺癌中的过度表达水平与不良预后密切相关。由此，针对携带EGFR突变的非小细胞肺癌靶向治疗药物，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）应运而生。

 

第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。在治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者时，与传统化疗相比，吉非替尼与厄洛替尼都有着更好的临床疗效。第二代不可逆的EGFR-TKI代表药物阿法替尼，其作用靶点为EGFR和HER2。与吉非替尼相比，阿法替尼作用范围更广，能够进一步提高携带EGFR突变患者的无进展生存期。

 

然而，应用第一代及第二代EGFR-TKI治疗的患者最终都不可避免地产生耐药，其机制有多种，以T790M突变最为常见，50%以上的耐药都是由该机制引起。于是，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI便横空出世了，既可以抑制EGFＲ的敏感突变，同时可有效的选择性阻断T790M突变。

 

但是奥希替尼也并非万能，应用奥希替尼在初期取得较好的疗效，但部分患者用药数月后仍会出现耐药，最常见原因为C797S突变。存在该突变的患者对奥希替尼耐药，却对第一代EGFR-TKI敏感，因此，若C797S 突变及 T790M 突变为反式的，可采用第一代及第三代 EGFR-TKI 联合治疗[4]。

 

表1：2020 CSCO指南对EGFR突变NSCLC的治疗推荐

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2  ALK基因融合

 

ALK 基因融合是继 EGFＲ后引起 NSCLC 的第二大突变， 有 2% ～ 7% 的NSCLC 是由该基因突变引起。

 

克唑替尼是一种受体酪氨酸激酶抑制剂（RTK），可同时抑制ALK、MET及ROS1的活化。作为临床治疗ALK基因融合阳性非小细胞肺癌最有效的靶向药之一，克唑替尼的客观缓解率和疾病控制率显著优于传统化疗。但和其他TKI一样，在使用克唑替尼一段时间后，患者同样会出现耐药，耐药机制主要包括ALK耐药基因突变、ALK基因扩增以及旁路信号通路如EGFR和丝裂原活化蛋白激酶上调等。并且，由于克唑替尼不易通过血脑屏障，患者可出现如肺癌脑转移等进展性病情。

 

为克服克唑替尼耐药，第二代ALK-TKI被相继研发出来，包括塞瑞替尼、阿来替尼及Brigatinib。二代ALK-TKI对血脑屏障更具穿透性，对肿瘤向中枢神经系统转移的患者具有更好的疗效。

 

然而，尽管第二代ALK-TKI对40%～50%的克唑替尼耐药患者有效，但是患者在治疗一段时间后，仍然出现耐药，最主要的机制为G1202R突变。Lorlatinib作为第三代ALK-TKI，是一种新型、高效的选择性ALK/ROS1抑制剂，对大多数ALK耐药突变具有显著疗效，且有很强的血脑屏障穿透能力，Lorlatinib已被美国食品药品监督管理局批准用于既往接受过第一代或第二代ALK-TKI治疗但病情仍持续进展的非小细胞肺癌患者[4]。

 

表2：2020 CSCO指南对ALK突变NSCLC的治疗推荐

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3 ROS1基因重排

 

ROS1基因重排是引起非小细胞肺癌分子机制中一种新型孤立亚型，突变频率在肺腺癌中占1%～2%。由于ROS1和ALK在激酶结构域内有高度的同源性，所以ALK-TKI对ROS1融合基因阳性的患者有较好的治疗效果，例如克唑替尼、塞瑞替尼和Lorlatinib等[4]。

 

表3：2020 CSCO指南对ROS1突变NSCLC的治疗推荐

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除了EGFR、ALK和ROS1这三大靶点，BRAF、NTRK、MET、HER2和RET等新兴靶点也逐渐研发出新靶向药，但目前均未在国内获批上市，期待进一步的研究成果。

 

靶向联合治疗锋芒初显，未来可期！

 

1  靶向联合化疗

 

与靶向治疗的联合治疗中，化疗是最早也是尝试较多的方案。

 

2016年9月，《J Clin Oncol》杂志发表了一项探索化疗和EGFR靶向药联合的随机、II期临床研究，共纳入195例东亚EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。与吉非替尼单药组相比，吉非替尼联合培美曲塞组的患者中位无进展生存期延长近5个月（15.8个月 vs 10.9个月）[5]。

 

另一项更具说服力的研究是2018年ASCO大会上公布的NEJ009研究。NEJ009研究是首例对比EGFR靶向药联合含铂类双药（培美曲塞+卡铂）与单药EGFR靶向药一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，结果显示联合治疗组的中位无进展生存期达到20.9个月，而单药组仅11.2个月。并且，联合组的中位总生存期也显著延长[6]。

 

2  靶向联合抗血管生成治疗

 

靶向联合抗血管生成的方案很早就在国内获批。

 

Ⅲ期随机对照研究 CTONG1509探索贝伐珠单抗与厄洛替尼联合方案在中国人群的疗效和安全性，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼单药显著延长EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期（中位18.0个月 vs 11.3个月， P＜0.001）[3]。

 

然而，在总生存期方面，2020年ASCO大会公布的来自日本的III期NEJ026研究数据则显示，在厄洛替尼的基础上联合贝伐珠单抗未能给患者带来总生存期获益，联合治疗组和单药组的中位生存时间无显著差异（50.7个月 vs 46.2个月）[7]。

 

2020年5月30日，美国FDA正式批准了雷莫芦单抗联合厄洛替尼作为EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。根据RELAY研究的数据，联合方案一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期达到19.4个月[8]。

 

除了进口药物，国产抗血管生成药物同样熠熠生辉。安罗替尼是一种国产新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用于血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）等位点，不但可以抑制肿瘤细胞的增殖，也可以抑制肿瘤血管生成。

 

2019年世界肺癌大会（WCLC）公布了安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌的初步疗效，92.6%的患者肿瘤缩小，100%的患者肿瘤得到控制，并且联合给药的毒副反应可耐受[11]。

 

时间来到2020年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗携带EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的研究数据，结果显示，患者客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为70%和96.7%，显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可管理[12]。

 

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图1：安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图

 

此外，安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性伴有共突变晚期非小细胞肺癌患者的研究成果也即将亮相2020年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO 2020）！客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）数据更佳，效果可期。

 

总结

 

靶向治疗自诞生后发展迅速，已经极大地改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的预后。但也存在一些问题，例如耐药性、不良反应等。

 

目前，对于靶向治疗的模式、特异性、安全性以及新靶点等研究仍在不断探索中，在未来，靶向治疗一定会为更多的非小细胞肺癌带来福音，使其真正受益。