小靶点、大突破！聚焦非小细胞肺癌罕见突变，听听肺癌大咖陆舜教授怎么说
“罕见突变”并不一定意味着患者也罕见
研究“罕见突变”的意义是什么？研究肺癌“罕见突变”能够使多少患者受益？
“罕见突变”意味着由这一突变型致病的癌症患者数量在所有同种癌症患者中的占比很低。但占比低并不意味着患者的绝对数量就少，在肺癌庞大的患者数量基础下，即使是只占1%的ROS1突变患者，其数量也几乎能与全部白血病患者数量的一半相当。
如果与患病人数更少的癌种相比，仅一个罕见突变型的肺癌患者数量，可能比一个癌种的全部患者数量还多！
这意味着，研究肺癌的“罕见突变”，同样能够使国内数以万计的患者从中获益。
国内临床试验现况：近十年飞速发展
自1998年中国国家食品药品监督管理总局成立后，我国开始按照国际GCP原则进行医学临床试验。此时，我国遵守的标准为世界卫生组织（WHO）制定的标准，而WHO标准一直被认为是全球最低标准，与发达国家所遵守的ICH标准存在一定的差距。2001年，中国加入世界贸易组织（WTO）时，其中一条承诺便是药品质量与国际接轨。
2017年6月19日，中国国家食品药品监督管理总局正式成为了ICH成员，成为其全球第8个监管机构成员。中国国家食品药品监督管理总局加入ICH，标志着中国药品监管体系和制药产业得到国际认可，水平与标准开始与国际接轨。在中国国内注册的药物研究，也可用于全球试验。因此近几年我国的药物研发呈井喷式增长，尽管仍略逊于发达国家，但比起十几年前的中国，已经有了长足的进步。
从2009年至2018年，尤其是在2016~2018年期间，国内抗癌药物临床试验的数量增长迅速。其中Ⅰ期临床试验（绿色色块所示）占比大幅度上升，意味着我国自主研发的新药数量正以一个令人惊叹的速度增长。
说了这么多，其实只是希望患者坚定一个信念——我国在抗癌药物研发方面已经走上了国际的前列，大家应当对自己的祖国有信心，对手中的药物、对正在与病魔抗争的自己有信心，绝不能放弃生存的希望。
创新药物：让梦想照亮现实
我国每年都有如此庞大数量的创新药物存在，那么对于患者们来说，这些药物是否能够真切地带来生存获益呢？
01
酪氨酸蛋白激酶编码基因ROS1
药物整体疗效不错，在研药物众多
同样备受研发市场关注，潜力十足
// 关键词：亚洲，无吸烟史，女性，腺癌，排他性
// 获批药物：克唑替尼，恩曲替尼
肺癌的患者基数庞大，即使是罕见的突变类型，每年仍然有数以万计的新发患者。对于肺癌这一癌种来说，ROS1阳性患者仅占约1%，但全球范围内，每年仍有约35,600例患者确诊ROS1阳性非小细胞肺癌。
ROS1突变属于融合突变，可能发生在ROS1基因与其它多种基因之间，对于癌症的驱动性极强。其中，约40%以上的患者属于CD74基因与ROS1基因的融合突变型，属于最常见的融合方式。
目前，全球范围内获批的ROS1药物有两种，为克唑替尼与恩曲替尼。其中，克唑替尼已经获批在中国上市，对于肺部病灶的治疗效果较好，但因其无法通过血脑屏障、入脑性不佳，因此无法对于脑转移病灶产生疗效。
而恩曲替尼对于肺部病灶和脑转移病灶都有较好的治疗效果，目前已经获得了FDA的快速审批资格，有望尽快进入美国市场。
除上述两种药物以外，包括劳拉替尼、色瑞替尼等药物，对于ROS1突变型非小细胞肺癌同样有一定的治疗效果。但遗憾的是，这些药物均未进入我国市场。
但外国药物未进入国内市场，并不意味着我国患者就真的毫无选择了。一款由国内药企正大天晴药业集团自主研制的ROS1靶点新药TQ-B3101已经在Ⅰ期试验中展现出了卓越的疗效。
TQ-B3101
// 靶点：ROS1
// 癌种：非小细胞肺癌
TQ-B3101是一款针对ROS1突变阳性非小细胞肺癌的新药。ROS1又被称为非小细胞肺癌的“钻石”突变，针对这一靶点的药物疗效整体非常出色，不良反应也较少，且在研药物种类繁多，患者生存希望比较乐观。
目前，TQ-B3101的临床试验正在招募中。
// 纳入标准
1、患者年龄≥18岁；
2、ECOG评分0~1分，预期生存期≥3个月；
3、ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌；
4、详细纳入及排除标准可咨询无癌家园。
目前，TQ-B3101临床试验已经成功入组并接受药物治疗的患者数量已经达到60例，整体缓解率达到83%，可以说是一个十分令人喜悦的数据。
02
络氨酸激酶受体编码基因MET
药物整体缓解率高，安全性良好
但也存在耐药的可能
// 关键词：吸烟史，年龄较大，肺肉瘤样癌，排他性，较高的有效率
// 获批药物：曲美替尼，卡马替尼，克唑替尼
MET突变包括三种突变形式。
其中，MET外显子14（MET ex14）跳跃突变属于孤立的肺癌驱动基因，在三种突变形式中比较常见。
MET扩增则被我们称为过路基因（passenger），经常发生于使用了一二代甚至三代EGFR抑制剂耐药之后的患者。目前，国内外的一些研究均证实，对于发生了MET扩增耐药突变的患者，在原本EGFR抑制剂的基础上联合应用c-MET抑制剂，药物的疗效很可能会重新变好。换句话说，MET扩增就像是EGFR突变的“帮凶”一样，会导致药物疗效下降。
另一种MET过表达的突变形式是否属于驱动基因，临床上尚存在一些争议。
MET外显子14跳跃突变在所有非小细胞肺癌中约占1%~3%，此类突变形式为肺癌的孤立驱动基因，有很强的排他性，与EGFR、KRAS、ALK等其他突变形式一般不共存，最常见于肺肉瘤样癌（约22%）及肺腺癌（约3%）。
目前，国内自主研发的创新药物谷美替尼（SCC244）正在招募患者。
谷美替尼（SCC244）
// 靶点：MET
// 癌种：非小细胞肺癌
谷美替尼（SCC244）由上海药物所研发，为络氨酸激酶受体（MET）抑制剂，又称c-MET抑制剂，主要针对三类MET突变的患者。与其他c-MET抑制剂相似，谷美替尼有缓解率高、安全性良好等多个特点。目前，谷美替尼治疗非小细胞肺癌的临床试验正在招募患者。
// 纳入标准
1、年龄18~80岁（含两端），男性或女性；
2、Ⅲb/Ⅳ期非小细胞肺癌（包括肺肉瘤样癌）；
3、存在c-MET改变；
4、详细纳入及排除标准可咨询无癌家园医学部。
03
神经营养蛋白受体编码基因NTRK
是非常重要的泛癌种靶向药靶点
两款重点药物均为一代NTRK-TKI，目前正在进行国内的临床试验
一代TKI药物可能发生耐药，在研二代TKI可针对部分耐药突变
// 关键词：罕见，排他性， 泛癌种靶点
// 获批药物：拉罗替尼，恩曲替尼
NTRK融合突变在多个癌种当中都有表达，会导致下游RAS/RAF/MEK、PI3K等信号通路激活，影响细胞的正常行为，促进肿瘤的扩散、生长、增殖等活动。此类突变型的患者在肺癌中所占比例不高，但患者的绝对数量也非常大，其特点在于易发生脑转移，因此一款出色的NTRK抑制剂药物，大都需要兼顾入脑性。
恩曲替尼（Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101）
// 靶点：NTRK，ROS1，ALK
// 癌种：实体瘤
恩曲替尼是最著名的三大广谱抗癌药之一，能够广泛地应用于各类癌症的治疗当中。2019年8月，恩曲替尼获FDA加速批准，用于治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，以及经初治后病情仍进展或无标准治疗方案的NTRK阳性局部晚期或转移性实体瘤成年及儿童患者。
恩曲替尼的治疗缓解率非常高，其对于NTRK阳性、ROS1或ALK阳性的儿童患者，整体缓解率可以达到100%。此外，恩曲替尼的入脑性很好，对于难治的中枢神经系统肿瘤同样有良好的治疗效果。
纳入标准
1、年龄≥18岁；
2、ECOG评分0~2分，预期寿命≥4周；
3、NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤；
4、详细纳入及排除标准可咨询无癌家园。
为什么要鼓励患者参与临床试验？
当提及这个问题的时候，陆舜教授的回答真诚而又语重心长。
“现在临床上的药物很多，因此各位患者，或者家里有人患了肺癌的患者亲属，千万不要失去抗癌的信心。”
“在过去的5到10年里，药物研发有了飞速的发展。大概在20年前，我们只能帮助患者做到1年生存、2年生存，但现在，患者们已经可以做到3年生存、5年生存、10年生存乃至更久。”
“这样的长存是伴随着新药研发一路走过来的。更多的新药，为患者带来的就是更多的生存获益。说得通俗一些，一个药管一年，十个药就能管十年。”
“因此，我们希望大家能够踊跃地参与到新药临床试验之中来。在国家药监局的指导下、在医学伦理批准的情况下，规范地加入临床试验，能够为患者带来显著的获益。”
