免疫检查点抑制剂如何获得耐药 ？

简述ICIs耐药

 

霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是对免疫检查点抑制剂响应最好的两个癌种。头颈部鳞癌和消化道肿瘤则响应率不那么好。非小细胞肺癌，响应率在中间位置，但是耐药发生比较高。

 

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五个耐药机制

 

  1. 破坏肿瘤抗原递呈。下调或者诱导缺失 MHCI分子以及&β;2微球蛋白，破坏抗原递呈，TCR无法识别肿瘤抗原。此时，T细胞根本不认识肿瘤，免疫检查点抑制剂自然无效。

     

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  2. 丧失IFN-&γ;敏感性。IFN-&γ;通过受体，活化JAK-STAT通路，上调MHCI表达，增强抗肿瘤免疫。在ICIs治疗中发现，JAK1和JAK2存在失活突变，使肿瘤丧失对于IFN-&γ;的敏感性。

     

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  3. 新生抗原清除。anti-PD-1治疗的肿瘤微环境存在选择压力，使得新生抗原克隆清除，不产生肿瘤新生抗原特异性T细胞，发生肿瘤逃逸。

     

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  4. 肿瘤介导的免疫抑制。通过MNT诱导&β;-catenin的稳定，及PTEN的丢失或者突变，产生抑制性细胞因子，阻止CD8+T细胞的浸润及抑制其功能。

     

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  5. 其他免疫检查点表达。

    一种免疫检查点抑制剂治疗中，在免疫细胞上出现了多种免疫检查点，产生获得性耐药。

     

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