前列腺癌内分泌治疗新理论
《前列腺癌精准诊断与治疗》第20章——前列腺内分泌治疗新理论
临床问题
从1941年Huggins教授发现睾丸切除可以治疗前列腺癌之后，内分泌治疗就成为了前列腺癌治疗的重要手段之一。目前前列腺癌内分泌治疗的最佳适应证是转移性前列腺癌。尽管没有标准的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）研究证实其对于这类患者生存的获益，但是对于有症状的转移性前列腺癌，内分泌治疗可以改善患者症状，降低患者出现病理性骨折、脊髓压迫、尿路梗阻等并发症的风险；对于无症状的转移性前列腺癌，内分泌治疗可以延缓患者症状的出现以及疾病的进展。因此转移性前列腺癌的标准治疗方式是内分泌治疗。对于根治性前列腺切除手术后病理证实的盆腔淋巴结转移阳性的患者，有RCT研究显示即刻辅助内分泌治疗可以延长患者无进展生存及总生。仅在术后病理证实有两个以下淋巴结微转移的患者且术后PSA小于0.1ng/ml时可以考虑首选定期随访和观察。对于高危局限性前列腺癌或者局部进展性前列腺癌患者，选择放射治疗时推荐同时进行2-3年的长程内分泌治疗。中危局限性前列腺癌在选择放射治疗的同时仅推荐短程（4-6个月）的新辅助/辅助内分泌治疗。低危局限性前列腺癌选择放射治疗的同时并不推荐进行内分泌治疗。根治性前列腺切除手术的患者选择术前的新辅助内分泌治疗还是术后的辅助内分泌治疗均有争议。
尽管内分泌治疗是目前前列腺癌治疗的有效手段，几乎所有的前列腺癌患者在治疗初期对于内分泌治疗均有反应。但是随着治疗时间的推移，患者逐渐出现对于内分泌治疗的耐药，临床表现包括了PSA上升、影像学进展以及症状的出现或加重。这种对于经典内分泌治疗耐药的机制尚不完全清楚，已知可能的原因包括了传统去势治疗不能阻断肾上腺来源的雄激素，雄激素受体的扩增或者变异，受体后通路的变异以及初始存在的耐药细胞克隆的生长等。前列腺癌患者出现内分泌治疗耐药的时间早晚不一，临床缺乏有效的预测指标，研究表明转移性前列腺癌内分泌治疗的中位有效时间为1.5-2年。近些年前列腺癌内分泌治疗的进展主要集中在对于去势抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）患者的治疗以及对于激素敏感患者早期联合经典去势以及新型治疗的应用。
最新进展
M0 CRPC的治疗
对于化疗前或化疗后的mCRPC患者，恩杂鲁胺能明显改善患者的生存，但是，对于未经化疗的M0 CRPC患者，恩杂鲁胺与比卡鲁胺的疗效孰强孰弱并不清楚。2016年， STRIVE II期临床试验比较了恩杂鲁胺与比卡鲁胺对于CRPC患者的治疗疗效。这项共纳入396例CRPC患者，其中257例为mCRPC患者，另外139例为M0 CRPC患者。研究将患者随机分为恩杂鲁胺组（n=198）和比卡鲁胺组（n=198）。主要研究终点为PFS。这项研究达到了其主要终点，恩杂鲁胺与比卡鲁胺相比，能明显改善PFS。恩杂鲁胺治疗组的中位PFS为 19.4 个月，相比之下，比卡鲁胺治疗组的中位PFS为 5.7 个月，恩杂鲁胺能使CRPC患者疾病进展或死亡的风险降低76%。因此，该研究认为，无论是mCRPC患者，还是M0 CRPC患者，恩杂鲁胺均能明显降低患者进展和死亡风险。
另外一项关于恩杂鲁胺治疗M0 CRPC的临床试验为PROSPER研究（NCT02003924）。PROSPER研究同样也是一项III期随机双盲对照研究，纳入标准为PSA倍增时间≤10个月M0 CRPC患者。主要研究终点为无转移生存率。研究总共纳入1401例M0 CRPC患者，PSA中位倍增时间为3.7个月，2：1随机分为恩杂鲁胺组及安慰剂组。恩杂鲁胺组中23%的患者出现转移或死亡，安慰剂组中占49%。安慰剂组中位无转移生存时间为14.7月，而恩杂鲁胺组为36.6月，无转移生存时间延长21.9月，转移或死亡风险降低70%以上。恩杂鲁胺组与安慰剂组相比，PSA进展时间分别为37.2月和3.9月。由于中期分析结果优异，所以研究提前揭盲。因此，PROSPER研究认为，对于PSA倍增迅速的M0 CRPC患者，恩杂鲁胺能够明显降低患者转移及死亡风险，使患者临床明显获益。
2018年4月，新英格兰杂志再次刊登了一项令人振奋的研究——SPARTAN研究（NCT01946204）。这是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。Apalutamide是一种新型雄激素受体竞争性拮抗剂，该研究目的是评价apalutamide治疗M0 CRPC患者安全性及有效性的研究。该研究总共纳入1207例M0 CRPC患者，入选患者PSA倍增时间≤10个月，出现转移的风险较高。该研究通过2：1将患者随机分为Apalutamide组（240mg /qd）和安慰剂组。所有患者均继续ADT治疗。主要研究终点为无转移生存率，次要研究终点为OS，PFS，至症状进展时间，至细胞毒性化疗时间，安全性及生活质量。Apalutamide组共有806例患者，安慰剂组共有401例患者。中位无转移生存时间方面，Apalutamide组明显优于安慰剂组（40.5月 vs. 16.2月，HR 0.28, 95%CI 0.23-0.35,P ＜0.001），使转移或死亡的风险降低72%。中期分析时，Apalutamide组中位OS未达到，但是安慰剂组中位OS为39个月（HR 0.7, P ＝0.07），两组之间无统计学差异，但是Apalutamide组死亡风险降低了30%。至症状进展时间，Apalutamide组也明显优于安慰剂组（HR 0.45, 95%CI 0.32-0.63, P ＜0.001）。两组之间因不良反应而终止试验的几率分别为10.6%和7.0%。不良反应方面，Apalutamide组发生率高于安慰剂组，但是大多数为1级或2级不良反应，分别为潮红（23.8% vs. 5.5%），甲状腺功能低下（8.1% vs. 2.0%）和骨折（11.7% vs. 6.5%）。因此，该研究认为，对于M0 CRPC患者，Apalutamide能明显改善患者无转移生存时间，并延长患者出现症状进展的时间。
总的来说，与安慰剂相比，Apalutamide可以使患者死亡或转移的风险降低70%，中位无转移生存时间延长了2年，而且在至肿瘤转移时间，无进展生存时间以及至症状进展时间方面，Apalutamide均显示出明显的优势。除此之外，虽然两组之间无统计学差异，但是还是能看出Apalutamide能够延长患者总体生存时间以及至细胞毒性药物使用时间。因此，Apalutamide有望成为M0 CRPC患者另一种有效的治疗方案。
Darolutamide是一种新型雄激素受体抑制剂，已完成早期临床试验（ARADES研究），被证实具有显著的抗肿瘤活性以及良好的安全性，可作为治疗mCRPC新的选择。目前有两项全球III期临床试验正在招募患者，这两项III期临床研究分别是ARAMIS研究和ARASENS研究，分别评价Darolutamide治疗M0 CRPC和激素敏感性转移性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC）的临床疗效。ARAMIS研究（BAY1841788 [ODM-201]）纳入高危M0 CRPC患者，高危M0 CRPC患者定义为PSA倍增时间＜10个月，且PSA＞2ng/ml。研究将患者分为Darolutamide组和安慰剂组。Darolutamide作用机制与其他的AR通路抑制剂相似，但是Darolutamide还具有抑制突变AR的作用。理论上，Darolutamide引起癫痫的风险较恩杂鲁胺或Apalutamide低，因为Darolutamide并不能通过血脑屏障。Darolutamide的主要研究数据收集将在2018年4月完成，最终分析结果将在2020年公布。
Alpajaro等对SPARTAN和PROSPER研究进行了文献回顾，综合评价恩杂鲁胺及Apalutamide对M0 CRPC的治疗疗效。SPARTAN研究显示了Apalutamide联合ADT治疗能明显改善患者无转移生存率，与ADT联合安慰剂相比，无转移生存时间延长24.3个月，并使远处转移或死亡风险降低72%。PROSPER研究同样证实了恩杂鲁胺联合ADT治疗能明显改善无转移生存率，使无转移生存时间延长21.9个月，转移或死亡风险降低71%。SPARTAN和PROSPER研究均以无转移生存率作为主要研究终点，这样做的好处是可以更加快捷的完成试验以及治疗的观察。但是，经过长期的随访，OS仍然是最终的研究终点。无转移生存率已经被证实可作为预测前列腺癌生化复发的预测指标。近期ICECaP工作组（前列腺癌中期临床终点制定工作组）也将无转移生存率作为判断局限性前列腺癌患者OS的强效预测因子。另外，SPARTAN和PROSPER研究中不良反应发生率相似。PROSPER研究中，恩杂鲁胺药物安全性与以往报道的研究相似。恩杂鲁胺组和安慰剂组中所有级别的不良反应率分别为87%和77%，3级以上不良反应率分别为31%和23%。其中最常见的不良反应包括疲乏（33%），潮红（13%），高血压（12%），恶心（11%）。PROSPER研究特别指出，对于既往有心血管疾病病史的高龄患者（年龄≥75岁），需要特别关注恩杂鲁胺治疗后心血管不良事件。恩杂鲁胺组严重心脏不良反应率为5%，而安慰剂组仅为3%。因为不良反应而退出的患者中，恩杂鲁胺组为10%，安慰剂组为8%。因此，对于既往有心血管疾病的高龄患者，应该密切关注并预防不良心血管事件的发生。
相比之下，SPARTAN研究中，Apalutamide组和安慰剂组所有级别不良反应分别为96.5%和93.2%，3级以上不良反应率分别为45%和34%，治疗中断率分别为10%和6.3%。最常见不良反应包括疲乏（30.4%），高血压（24.8%）。但是，有一些不良反应是Apalutamide所特有的，需要特别关注。例如，皮疹，发病率较高（23.8%），虽然超过80%的皮疹是自限性的，但是在用药之前应该告知患者。其他特有的不良反应分别为甲状腺功能低下（8.1%），跌倒（15.6%）以及骨折（11.7%），因此对于甲状腺功能紊乱的患者要特别告知，而且在用药期间要注意患者骨质的保护，必要时需要进行骨质疏松筛查，并给予双磷酸盐治疗。而且，有研究报道，恩杂鲁胺和Apalutamide可导致患者出现癫痫，因此对于合并癫痫的患者应慎重给药。
实例演示
激素敏感性转移性前列腺癌阿比特龙+ADT治疗实例演示
【适应证】
1. 年龄≥18岁。
2. 转移性前列腺癌对内分泌治疗敏感。
【禁忌证】
1. 无法控制的高血压。
2. 电解质紊乱：如低钾血症。
3. 肝功能异常，药物无法改善。
4. 心功能不全者慎用。
【所需器材清单】
1. 治疗药物：阿比特龙，LHRHa，抗雄激素药（比卡鲁胺等），泼尼松。
2. 辅助药物：氯化钾缓释片等。
【团队要求】
1. 泌尿外科医生。
2. 具有前列腺癌治疗经验的肿瘤内科医生。
【操作步骤】
1. 患者基本情况：
男性，85，PSA 56ng/ml，前列腺MRI提示“前列腺外周带6-7点低信号病灶，直径约1.5cm，边界欠清，DWI显示为高信号病灶,未突破包膜”，为进一步明确诊断，于全麻下行经会阴前列腺穿刺活检，病理提示为“前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8分”，进一步行骨扫描检查提示“肋骨、腰椎及骶椎考虑骨转移可能”，因此诊断为前列腺腺癌，pT2bN0M1b。考虑患者高龄，预期寿命＜10年，晚期前列腺癌，与患者及家属充分沟通后选择应用药物治疗。
2. 患者评估：
高血压病史，口服药物血压控制可；血生化检查未见电解质紊乱及肝肾功能不全；无明显心功能不全症状，超声心动图提示左室壁肥厚，考虑高血压心脏病改变，左室射血分数68%。评估患者可以耐受阿比特龙药物治疗。
3. 具体服药步骤：
（1）服药前空腹；
（2）给药方法：
① 阿比特龙1,000mg口服，每日一次；泼尼松5mg口服，每日两次。
② ADT：LHRH-A±比卡鲁胺。
4. 监测血压，必要时给予降压药控制血压；
5. 肝功能、电解质检测：每月检测血清转氨酶和胆红素，每月检测血钾等电解质，必要时给予对症治疗。
6．患者随访及并发症处理
（1）患者服药定期复查PSA，4个月时PSA为0.8ng/ml，血清睾酮为40ng/dl，达到去势水平，考虑阿比特龙+ADT治疗有效。
（2）患者无明显不适主诉，5个月时复查血生化提示转氨酶轻度升高，血钾3.3mmol/L，考虑为服用阿比特龙后导致的肝功能轻度损害及低钾血症。将阿比特龙剂量降低至750mg，每日一次，并给予氯化钾缓释片口服补钾。
（3）考虑患者肝功能异常及低钾血症，嘱患者每月复查肝肾功能及血电解质。
（4）1个月后复查谷草转氨酶及谷丙转氨酶已恢复正常，血钾4.0mmol/L，血压136/77mmHg，嘱患者恢复至阿比特龙1,000mg,每日一次。
【要点解析】
1.对于mCRPC患者，先用新型内分泌治疗药物（阿比特龙或恩杂鲁胺），还是先用化疗，尚无明确结论。
2.对于M0CRPC患者，恩杂鲁胺、apalutamide、darolutamide研究已完成或正在进行。
3.对高肿瘤负荷的mHSPC患者，ADT联合化疗或阿比特龙均能使患者获益。
4.双极雄激素治疗（BAT）尚在研究之中。
专家述评
前列腺癌内分泌治疗从经典的去势治疗以及传统的雄激素受体拮抗剂，发展到现阶段的新型内分泌治疗（包括了雄激素合成抑制剂以及新型的雄激素受体拮抗剂）。这不仅仅是新的药物的出现，同时也带来了对于前列腺癌药物治疗理念的变迁。最大雄激素阻断的概念很早就被提出，但是经典去势治疗结合传统雄激素受体拮抗剂的联合治疗在多数研究中并未显示出优势，因此最大雄激素阻断治疗并未作为标准治疗而被推荐。但是随着激素敏感性转移性前列腺癌患者经典去势治疗联合阿比特龙这种另外一种形式的“最大雄激素阻断”显示出较经典去势有更长的生存时间，早期联合治疗逐渐为更多的医生所接受并作为标准治疗而被推荐。
在转移性去势抵抗性前列腺癌患者的治疗选择中，新型内分泌治疗对于无论是否接受多西他赛化疗的患者均可提供生存的获益。但是由于缺乏直接对照研究，对于初诊的转移性CRPC患者，选择哪一种新型内分泌治疗药物或者还是选择化疗仍然没有足够的证据支持。因此未来治疗顺序的选择是进一步研究的方向。另外，新型内分泌治疗药物的出现提示那些睾酮处于去势水平的前列腺癌患者内分泌治疗仍然有效，在这一前提下，针对内分泌治疗通路上面的新的位点或药物是值得我们期待的。
