细胞色素 c 氧化酶缺乏症

线粒体复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）缺陷-1（MC4DN1） 是由染色体 9q34 上SURF1 基因（ 185620 ）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明
------
线粒体复合体 IV 缺陷核 1 型（MC4DN1） 是一种常染色体隐性代谢疾病，其特征是快速进行性神经变性和脑病，在正常早期发育后约 5 至 18 个月大时会丧失运动和认知技能。受影响的个体表现出肌张力减退、发育迟缓、坐下或行走能力丧失、沟通不良和眼神接触不良。其他特征可能包括动眼神经异常，包括缓慢的眼跳、斜视、眼肌麻痹和眼球震颤，以及耳聋、呼吸暂停发作、共济失调、震颤和腱反射活跃。脑成像显示基底节双侧对称病变，符合 Leigh 综合征的临床诊断（见256000）。部分患者还可能有脑干和小脑异常。实验室研究通常显示患者组织中血清和脑脊液乳酸增加，线粒体呼吸复合体 IV 的水平和活性降低。存在表型变异性，但儿童期死亡（通常由中枢性呼吸衰竭引起）很常见（Tiranti 等人，1998 年；Tiranti 等人，1999 年；Teraoka 等人，1999 年；Poyau 等人，2000 年）

线粒体复合物 IV 缺陷的遗传异质性

大多数孤立的 COX 缺陷是由核编码基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病；mtDNA 编码的 COX 亚基基因中的突变相对罕见（Shoubridge，2001；Sacconi 等，2003）。

由核编码基因突变引起的线粒体复合体 IV 缺陷，除 MC4DN1 外，还包括 MC4DN2（ 604377 ），由SCO2基因（ 604272 ）突变引起；MC4DN3（ 619046 ），由 COX10 基因突变引起（ 602125 ）；MC4DN4（ 619048 ），由 SCO1 基因突变引起（ 603664 ）；MC4DN5（ 220111 ），由 LRPPRC 基因突变引起（ 607544 ）；MC4DN6（615119），由在COX15基因（突变603646）; MC4DN7（ 619051 ），由 COX6B1 基因突变引起（ 124089 ）；MC4DN8（ 619052），由在TACO1基因（突变612958）; MC4DN9（ 616500 ），由 COA5 基因突变引起（ 613920 ）；MC4DN10（ 619053 ），由 COX14 基因突变引起（ 614478 ）；MC4DN11（ 619054 ），由 COX20 基因突变引起（ 614698 ）；MC4DN12（ 619055 ），由 PET100 基因突变引起（ 614770 ）；MC4DN13（ 616501 ），由 COA6 基因突变引起（ 614772 ）；MC4DN14（ 619058 ），由 COA3 基因突变引起（ 614775 ）；MC4DN15（ 619059），由 COX8A 基因突变引起（ 123870 ）；MC4DN16（ 619060 ），由 COX4I1 基因突变引起（ 123864 ）；MC4DN17（ 619061 ），由 APOT1 基因突变引起（ 616003 ）；MC4DN18（ 619062 ），由 COX6A2 基因突变引起（ 602009 ）；MC4DN19（ 619063 ），由 PET117 基因突变引起（ 614771 ）；MC4DN20（ 619064 ），由 COX5A 基因突变引起（ 603773 ）；和 MC4DN21（ 619065 ），由 COXFA4 基因突变引起（ 603883 ）。

线粒体复合物IV缺陷已在若干线粒体基因，包括MTCO1（与突变有关516030），兆吨CO2（516040），MTCO3（516050），MTTS1（590080），MTTL1（590050），和MTTN（590010）。

▼ 临床特点
------
蒂兰蒂等人（1998）报道了来自 9 个家庭的 11 名患者的 MC4DN1 经基因分析证实。Munaro 等人此前曾报道过几名患者（1997）. 该表型与早发性快速进展性脑病一致，其特征是全身张力减退伴腱反射活跃、躯干共济失调、眼球运动异常（如慢跳视、眼肌麻痹或复杂的不规则眼球运动）、“中枢”通气异常，包括呼吸暂停和呼吸暂停发作。不规则呼吸过度和快速进行性精神运动退化。许多患者在儿童时期因中枢通气衰竭而死亡。所有患者的脑成像均显示基底节、脑干和小脑对称性病变，与 Leigh 综合征一致。1 名患者的尸检显示亚急性坏死性脑脊髓病。实验室研究显示血液和尿液乳酸增加，

蒂兰蒂等人（1999）报道了 18 名 MC4DN1 儿童，通过发现 SURF1 基因中的双等位基因突变。在 5 至 16 个月大时，患者表现出进行性神经功能衰退，伴有运动和智力发育倒退、血清乳酸升高以及脑成像显示基底神经节信号异常，这与 Leigh 综合征一致。除了 2 人之外，其他人都在童年时期死亡。

寺冈等人（1999）报道了一名日本患者，其父母为非血缘，COX 缺乏症表现为 Leigh 综合征。从 10 个月大开始，患者出现神经系统体征和症状，首先是运动障碍。在接下来的几个月里，他失去了爬行的能力，反射能力下降，四肢故意震颤。整体增长远低于正常水平。他也有眼球运动异常，包括缓慢的扫视和双侧内斜视。呼吸衰竭逐渐发展，需要间歇辅助通气。磁共振成像显示基底神经节、小脑齿状核和中脑导水管周围的双侧对称信号增加。脑脊液乳酸和丙酮酸浓度升高；然而，血乳酸和丙酮酸浓度没有升高。在肌肉活检中，未发现线粒体改变，也未检测到与 Leigh 综合征相关的 3 种线粒体 DNA 突变。COX的酶活性在肌肉中广泛而严重地降低，在血管、周围神经和成纤维细胞中没有显示出COX活性。

波尤等人（2000）报告了来自 3 个无关家庭的 4 名 COX 缺乏症和 Leigh 综合征患者。表型有些可变，但其特征是在正常早期发育后的最初几年出现发育倒退和神经系统异常。特征包括全身性肌张力减退、小脑共济失调、震颤、肌张力障碍、不能走动、耳聋、眼肌麻痹和肌肉萎缩。一名患者患有心肌病。进行脑成像时，显示基底神经节中的 T2 加权异常。至少有 2 名患者在儿童时期死亡。所有患者在 SURF1 基因中都有双等位基因突变（参见，例如，185620.0003和185620.0012）。

拉赫曼等人（2001）描述了一个 2 岁女孩，其父母是健康的近亲孟加拉人，她表现出发育迟缓、全身神经发育倒退和乳酸性酸中毒。脑部 MRI 显示脑白质营养不良伴皮质脊髓束受累。没有Leigh综合征特征的基底节坏死病变。对活检肌肉的呼吸链酶分析显示严重的孤立性 COX 缺乏。作者建议在脑白质营养不良和乳酸性酸中毒患者中检测呼吸链酶，并对孤立性 COX 缺乏患者进行 SURF1 测序。在一封关于Rahman 等人的报告的信中（2001），Savoiardo 等人（2001）注意到在 Leigh 综合征中可以观察到没有基底神经节受累，这似乎是 Leigh 综合征 SURF1 患者的一个相当常见的特征。

萨尔维亚蒂等人（2004）描述了一名 10 岁男孩，其 Leigh 综合征的临床病程异常轻微。在 39 个月时，患者没有 MRI 病变；8 岁时，MRI 仅显示脑干和小脑受累，基底神经节或丘脑底核无病变。萨尔维亚蒂等人（2004）得出的结论是，Leigh 综合征的 MRI 结果范围是可变的，即使早期 MRI 结果为阴性，脑病和 COX 缺陷患者也应考虑 SURF1 突变。作者指出，这名患者在 10 岁时仍然保持警觉、互动并能够进行口头交流，这可能代表了迄今为止报告的最长生存期。

没有已知突变的 COX 缺陷

威廉姆斯等人（1977）描述了复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）的缺乏表现为 6 岁时死亡儿童肌肉中的 Leigh 综合征。与血液相比，该患者脑脊液中的丙酮酸和乳酸水平明显更高。

Van Biervliet 等（1977）描述了一个荷兰家庭，其中包括双胞胎姐妹在内的 3 名同胞死于婴儿线粒体肌病、乳酸性酸中毒和由于细胞色素 c 氧化酶缺乏引起的 de Toni-Fanconi-Debre 肾综合征。脂滴和局灶性糖原积累可归因于末端氧化代谢的阻塞。肾小管中的类似缺陷可能是蛋白尿、糖尿、高磷尿、高钙尿和全身性氨基酸尿的原因。心脏、肝脏和大脑都幸免于难。

迪毛罗等人（1980）报道了一名患有肌张力减退、上睑下垂、反射减弱、吸吮不良、乳酸性酸中毒、蛋白尿、糖尿和氨基酸尿的婴儿，他在 3.5 个月大时死亡。肌肉活检显示脂滴增多和线粒体异常。骨骼肌和肾脏中的细胞色素 c 氧化酶降低。

宫林等人（1983）报道了 2 兄弟缺乏细胞色素 c 氧化酶，这不仅在活检骨骼肌中得到证实，而且在肝脏、大脑和培养的成纤维细胞中也得到证实。其中一个兄弟一直很好，直到 5 岁时眼球震颤和动作不协调开始出现。8 岁时，他因行走困难和风疹引发的躯干共济失调住院。轻度运动后血乳酸中度升高，肌肉组织化学活检显示细胞色素 c 氧化酶活性显着降低。二哥发育正常，直到 10 个月大时出现吞咽困难、肌肉张力减退和眼球运动异常，并逐渐恶化。6 个月后，他因呼吸停止而死亡。尸检显示Leigh脑脊髓病的形态学改变。

穆勒-霍克等人（1983）研究了 2 位土耳其姐妹，她们在新生儿期出现冷漠、哺乳失败和全身性进行性肌张力减退，并在 7 周龄时死亡。两个孩子都有全身性高氨基酸尿症。肝性脑病不存在。尸检显示肝脏脂肪变态、双侧输尿管积水、肾小管钙化和全身性脂质贮积肌病，主要见于 I 型纤维。细胞色素 c 氧化酶活性不仅在肌病纤维中不存在，而且在“大多数形态学未改变的肌纤维”中也不存在。

格勒鲁姆等人（1987）报道了一名患有发育迟缓、肌张力减退、眼球震颤、视盘苍白和发作性代谢性酸中毒的男婴。脑CT扫描显示基底节低密度和脑萎缩。血乳酸和丙酮酸水平升高。该病呈渐进式发展，患者在 3.5 岁时死亡。生化研究表明细胞色素氧化酶复合物在动力学上异常。作者假设 ATP 生成减少和慢性细胞内酸中毒可能是导致该患者基底神经节和脑干氧化区域出现病理学的原因。

在毛里塔尼亚血缘​​父母的 4 岁女儿中，Ogier 等人（1988）描述了严重的肌肉细胞色素 c 氧化酶缺乏症，但没有明确的临床肌肉异常证据。孩子患有 de Toni-Fanconi-Debre 肾综合征和类似于 Leigh 综合征的急性神经功能恶化。代谢研究显示，与正常血乳酸相比，脑脊液乳酸值升高，3-羟基丁酸/乙酰乙酸比与正常乳酸/丙酮酸比升高。

埃舍尔等人（1991）描述了一个近交贝都因家族，其中 3 个兄弟姐妹中有 6 个受影响的孩子，这些孩子是双亲。他们患有线粒体肌病，表现为进行性肌肉无力、发育迟缓、近端肾小管酸中毒和导致死亡的乳酸血症。受影响的儿童为3女3男。在研究最广泛的儿童中，2 人在 5 个月大时死亡，1 人在 16 个月大时死亡。所有 3 种骨骼肌提取物中的细胞色素 c 氧化酶均显着降低。这些发现最初由Van Biervliet 等人描述（1977）。

夏布罗尔等人（1994）描述了一个 3 岁的女孩，在用丙戊酸盐治疗肌阵挛性癫痫 3 个月后，发生了致命的肝功能衰竭。在循环淋巴细胞、死后肝脏和培养的皮肤成纤维细胞中发现的细胞色素 c 氧化酶缺乏被认为使患者易患肝功能衰竭。在肌肉中发现了一个功能齐全的呼吸链。丙戊酸钠灵敏度已经结合鸟氨酸酶缺乏症（协会已经描述311250），argininemia（207800），瓜氨酸血症和（215700），高氨血症的所有原因。

贝克等人（1996）报告了一个男孩，他是非血缘父母的第二个孩子，他是在足月妊娠和正常分娩后出生的。这是母亲的第三次怀孕：第一次在 19 周时结束，双胞胎在子宫内死亡；第二个学期以一个健康男孩的出生结束。患者在 1 天大时入院，以评估喂养困难和呼吸急促。实验室调查显示严重的代谢性酸中毒，乳酸和丙酮酸水平升高。在成纤维细胞、淋巴母细胞和肝脏中，复合物 IV 的酶活性降低了约 2 倍；肌肉减少更严重。在最初的乳酸性酸中毒通过治疗得到纠正后，大脑的结构和功能异常变得明显。无脑室周围白质软化，而髓鞘形成在侧脑室、前后囊肢和丘脑周围进展。存在显着的小脑半球皮质下萎缩，小脑受到蚓部和小脑半球严重萎缩的影响。贝克等人（1996）报道，在神经影像学上发现的异常反映了进行性脑部疾病而不是围产期损伤的后遗症，但指出 Leigh 综合征的典型 MRI 结果，COX 缺乏症的另一种表现（DiMauro 等，1994），在这个病人。作者认为，该病例是一种罕见的与 COX 缺乏相关的早发性进行性脑病。

卢比奥-戈萨博等人（1999）报道了一个具有脊髓性肌肉萎缩特征的男孩，他表现为肌张力减退、严重的轴和四肢无力和青蛙姿势，但延髓肌肉组织正常。这个男孩在 5 个月大时死于进行性呼吸衰竭。肌电图显示正尖波和颤动电位呈片状分布，但运动神经传导速度正常。肌肉活检显示 I 型纤维占优势，两种纤维类型均萎缩。存在无症状的肥厚型心肌病。除梭内肌纤维外，所有细胞色素 c 氧化酶活性均不存在，并且在培养的皮肤成纤维细胞中该活性降低。蛋白质印迹分析表明所有 COX 亚基的水平降低。线粒体 DNA 和 SMN 基因的分析没有揭示。

▼ 遗传
------
Tiranti 等人报告的家族中 MC4DN1 的遗传模式（1999）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 细胞遗传学
------
范邦等（2013）报道了一名 12 岁女孩，出生于土耳其近亲父母，患有严重的智力障碍、语言发育障碍、面部畸形、血清乳酸增加和孤立的线粒体复合体 IV 缺陷与 78-kb 纯合缺失相关。包括外显子的基因CEP89（15-19染色体19q13.11 615470），以及所述基因SLC7A9（604144）。未受影响的亲本对于缺失是杂合的。该患者还患有胱氨酸尿症（220100），这是由 SLC7A9 的双等位基因丢失引起的。然而，在胱氨酸尿症中从未报道过额外的特征，这意味着 CEP89 在复杂 IV 缺陷中的丢失。在婴儿期，患者表现出发育迟缓、白内障、重度耳聋和进食不良。脑部 MRI 正常，但肌电图显示肌病迹象，听觉诱发电位显示外周传导功能障碍迹象。畸形特征包括眼睑下垂、低位小耳、鼻翼下方小柱、小颌骨、短而宽的脖子、第五指弯曲和皮肤钙质沉着症。她行走困难，步态宽阔，手臂运动不规则。基于对果蝇的敲低研究，van Bon 等人（2013）得出的结论是，CEP89 在线粒体复合体 IV 活动中起着重要作用，并且是适当的认知和神经元功能所必需的。在另外 29 名复杂 IV 缺陷患者中未发现 CEP89 基因突变。

▼ 分子遗传学
------
朱等人（1998）在表现为 Leigh 综合征的细胞色素 c 氧化酶缺乏症患者中鉴定了 SURF1 基因的突变（参见，例如，185620.0001）。

蒂兰蒂等人（1998）在 9 个表现为 Leigh 综合征的 COX 缺陷家族中，在 SURF1 基因中鉴定了 8 个纯合或复合杂合突变（参见，例如，185620.0006）。

在 24 名（75%） 患有 COX 缺陷的 Leigh 综合征患者中，有18 名，Tiranti 等人（1999）确定了 SURF1 基因的突变。总共发现了 13 种不同的突变，包括移码、无义和剪接位点突变，这些突变预计会导致蛋白质功能的丧失。没有发现错义突变。此外，在 6 名归类为“Leigh 样”的 COX 缺陷患者或 16 名归类为“非 LS”的 COX 缺陷患者中未发现 SURF1 突变。蒂兰蒂等人（1999）得出结论，SURF1 突变与 LS 特异性相关，并且 SURF1 是导致大多数 COX 缺陷型 LS 病例的基因。

蒂兰蒂等人（1999）报道了在第三年死于 Leigh 综合征的单卵双胞胎女性。在受影响的双胞胎中发现了 SURF1 基因（ 185620.0006 ）中的纯合错义突变。这种突变也在他们母亲的杂合状态中发现，但在他们的父亲中没有。FISH 分析排除了父本等位基因的缺失，使用 22 颗微卫星的单倍型分析证实了 9 号染色体的单亲二体性。

Teraoka 等人在一名患有 MC4DN1 的日本患者中表现为 Leigh 综合征（1999）鉴定了 SURF1 基因中的复合杂合突变（ 185620.0010 ; 185620.0011 ）。

Rahman 等人在一个 2 岁的女孩中，父母是健康的近亲孟加拉人，他们表现出发育迟缓、全身神经发育倒退和乳酸性酸中毒（2001）鉴定了 SURF1 基因中的纯合突变（ 185620.0011 ）。该患者的父母是该突变的杂合子。

萨科尼等人（2003）使用 25 个线粒体基因和 7 个核 COX 亚基基因在 30 名已知细胞色素 C 缺乏症和不同临床表型的患者中进行了广泛的突变搜索。仅发现 3 个突变；出现 Leigh 综合征患者的 SURF1 新突变和肥厚型心肌病患者的 1 种新型 SCO2 突变和 1 种已知的 SCO2 突变。

在一名 10 岁男孩中，Leigh 综合征的临床病程异常轻微，Salviati 等人（2004）在 SURF1 基因（ 185620.0013 ） 中发现了一个突变，该突变与同一等位基因上的常见多态性（573C-G） 相关。该患者的外显子 4（ 185620.0003 ）也有 10-bp 缺失/2-bp 插入。每个父母都携带一个突变。

▼ 基因型/表型相关性
------
在一项对 157 名呼吸链缺陷患者的研究中，von Kleist-Retzow 等人（1998）发现缺陷存在于 33% 的复合体 I，28% 的复合体 IV，以及 28% 的复合体 I 和 IV。复合物 II 和复合物 III 缺乏分别占病例的 4% 和 7%。该系列的主要临床特征是躯干张力减退（36%）、产前（20%） 和产后（31%） 生长迟缓、心肌病（24%）、脑病（20%） 和肝功能衰竭（20%）。呼吸链缺陷的类型与临床表现之间没有发现相关性，但复合 I 和复合 I+IV 缺陷在心肌病（p 小于 0.01）和肝衰竭（p 小于 0.05）病例中分别显着更频繁. 对于整个系列，性别比例大部分是平衡的，但偏向于受复合 I 缺陷影响的男性。

与孤立性 COX 缺乏相关的核基因 COX10、SURF1 和 SCO2 都参与了 COX 的成熟和组装，强调了这些基因在 COX 病理学中的主要作用。瓦诺特等人（2000）注意到由这 3 种基因突变引起的临床表型差异。SURF1 突变与亚急性坏死性脑肌病有关，称为 Leigh 综合征。具有 SCO2 突变的患者表现为脑心肌病。COX10 突变患者表现为肾小管病和脑白质营养不良。

博姆等人（2006）发表了一项针对斯拉夫人口中 180 名 COX 缺乏症儿童的回顾性多中心研究，其中包括 101 名患有孤立复合物 IV 缺乏症的患者和 79 名合并呼吸链复合物缺乏症的患者。在 75 名患者中发现了致病突变。在 35 个家庭的 47 名儿童中发现了 SURF1 基因突变，在 89% 的孤立等位基因中存在特定的 2-bp 缺失（845delCT; 185620.0014 ）。所有具有 SURF1 突变的儿童都患有 Leigh 综合征。9 名脑肌病和/或心肌病患儿 SCO2 基因突变，均携带 1541G-A 等位基因（604272.0002）。9 名合并缺陷的儿童具有不同的线粒体 DNA 缺失或耗竭，其中 6 名具有常见的 MTTL1 突变（3243A-G; 590050.0001 ）。临床上，患者在婴儿期或幼儿期出现脑病和神经系统损伤，并伴有发育迟缓。血液和脑脊液乳酸分别在 85% 和 81% 的检查病例中增加。发病较早的儿童，尤其是那些 SURF1 和 SCO2 基因突变的儿童，病情更严重。66% 的患者在童年时期死亡，其中近一半在生命的前 18 个月内死亡。

▼ 动物模型
------
阿戈斯蒂诺等人（2003）为 SURF1（ 185620 ）创建了一个组成型基因敲除小鼠。植入后胚胎致死率影响了 90% 的 Surf1 -/- 纯合子；大约 30% 的活产动物在出生后第一个月内死亡，另有 15% 在出生后的前 6 个月内死亡。观察到肌肉力量和运动能力的显着缺陷，没有明显的脑形态异常或明显的神经系统症状。检测到骨骼肌和肝脏中 COX 活性的严重且孤立的缺陷，并且骨骼肌中对 COX 和线粒体增殖的组织化学反应降低。

▼ 历史
------
在 Leigh 综合征和细胞色素 c 氧化酶缺乏症患者中，Adams 等人（1997）没有在 COX 复合体的 13 个结构亚基中的任何一个中发现致病突变，包括 10 个核编码基因和 3 个线粒体编码基因。

在 18 名孤立性 COX 缺乏症患者的系列研究中，Parfait 等人（1997）未能检测到复合体 IV 的 3 个线粒体编码的 COX 亚基（MTCO1、MTCO2 和 MTCO3）中的突变。作者得出结论，致病突变可能存在于编码 COX 亚基或参与复合物组装的蛋白质的核基因中。

识别 COX 缺乏症核编码基因突变的早期方法

米兰达等人（1989）描述了一种区分导致 Leigh 综合征的 COX 缺陷的线粒体和核突变的巧妙方法：长期培养杂交体的细胞融合系统允许优先丢失 1 个亲本细胞的线粒体 DNA，并证明 COX 缺陷得到纠正通过来自该亲本细胞的核 DNA。

蒂兰蒂等人（1995）产生了 2 行传输粒体细胞系。第一种是通过将源自正常成纤维细胞的无核 DNA 的细胞母细胞与源自 COX 缺陷型 Leigh 综合征患者的无线粒体 DNA（即 rho（0））转化体成纤维细胞融合而获得的。第二个细胞系是通过将来自人骨肉瘤细胞系的 rho（0） 细胞与来自同一患者的细胞质融合而获得的。第一个 cybrid 品系显示出特定且严重的 COX 缺陷表型，而在第二个中，包括 COX 在内的所有呼吸链复合物都是正常的。这些结果向作者表明，患者的 COX 缺陷是由于核基因突变所致。

作为Tiranti 等人研究的后续行动（1995） , Munaro 等（1997）进行的研究表明，通过将另外 7 名 Leigh 综合征患者的 COX 转化体成纤维细胞与缺乏线粒体的细胞融合而获得的杂交体可以恢复 COX+ 表型。这个结果，就像Tiranti 等人的结果一样（1995）是通过核基因中存在突变来解释的。在第二组实验中，Munaro 等人旨在证明 COX-Leigh 综合征是由同一基因还是不同基因的缺陷引起的（1997）测试了通过将原始 COX 细胞系与其他 7 种细胞系中的每一种融合而衍生的几种杂交种。通过组织化学技术原位评估 COX 活性，并通过分光光度测定法评估细胞提取物中的 COX 活性。在所得杂交品系中未发现 COX 互补物。这一结果表明，所有 8 例病例在遗传上都是同质的，并向作者表明，一个主要的核疾病基因座与几个，也许是大多数婴儿 COX-Leigh 综合征病例有关。