大疱性表皮松解症，交界性，HERLITZ型

交界性表皮松解性大疱是一种常染色体隐性遗传性皮肤病，其中水泡出现在皮肤基底膜中的lucina lucida水平。Fine等（2000，2008）的不同类型的JEB成“赫利茨”和“非赫利茨”类型根据严重性的建议的分类; Herlitz型更为严重，通常会导致早期死亡。Fine等（2000，2008），也消除了以前提出了一些形式JEB的术语“hemidesmosomal，”（Uitto等，1997）。

Pulkkinen和Uitto（1999）综述了各种形式的大疱表皮松解的病理生理，表型和遗传异质性。

有证据表明Herlitz类型的交联表皮松解大疱（JEB）是由编码层粘连蛋白5：α-3（LAMA3; 600805），β-​​3（LAMB3; 150310），和γ-2（LAMC2; 150292）。

另见大疱性结节表皮松解症的非赫利兹型（226650），这是一种等位基因疾病，其表型严重程度较低。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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罗伯茨等（1960）描述了来自新斯科舍省的一个近亲法裔加拿大大家庭的分支中的3例病例，尽管精心护理，抗生素，皮质类固醇激素和增加的婴儿，婴儿出生时都患有大疱性病变，分别在20、24和42天死亡。膳食蛋白质。血清蛋白质和电解质的损失以及皮肤败血症似乎是造成死亡的原因。该疾病被称为大疱性表皮松解症。

克罗斯等（1968）研究了广泛涉及的以致死形式的EB引起的亲缘关系，并指出持续致命的结果表明该疾病与营养不良性EB不同（参见，例如226600）。子宫内外伤和大疱可能是局部先天性皮肤缺失的结果。手脚都比较省。

皮尔森等（1974年）表征了JEB的Herlitz形式的临床特征，并指出某些患者可能存活到十几岁。症状不发展，双手相对较轻。在约6个月大时，可能会出现特殊的和病理性的鼻周或口周不愈合结s性病变。

McGrath等（1995年）报道了一个由Herlitz JEB出生的孩子，这个孩子是由近亲的巴基斯坦父母所生。该患者出生时表现为广泛的水泡和糜烂。皮肤的电子显微镜检查显示，半透明的，固定了半纤体的细丝复合物和透明层内的组织分离。用抗laminin-5抗体对基底膜区进行的免疫荧光染色显示没有标记。

▼ 诊断
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产前诊断

Anton-Lamprecht（1981）表明，可以通过电子显微镜检查胎儿皮肤活检来诊断或排除这种疾病。Hausser和Anton-Lamprecht（1990）证明羊膜也可用于这种疾病的产前诊断。

▼ 发病机理
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桥本等（1976年）发现来自Herlitz形式的JEB的患者的皮肤活检显示出半桥状体发育不全和扁桃原纤维的轻度减少。lucina lucida也有病灶加宽，提示早期起泡仅发生在没有半桥粒的区域。卵裂总是发生在透明层中，即起泡的方式是接合的。在观察到的变化中，半桥粒的结构缺陷被认为在结节水泡的发病机理中起着最重要的作用。

Fine等（1991年）评论说，旺盛的肉芽组织是Herlitz交界性EB的标志性皮肤特征。皮肤分裂的水平是透明层（'lamtramina lucida'）。

卡特等（1991）的特点是人类角质形成细胞外基质（ECM）糖蛋白复合物称为Epiligrin，也称为层粘连蛋白5，它是角质形成细胞ECM的主要成分。Epiligrin作为基底角质形成细胞质膜和粘着斑中整联蛋白受体α-3/β-1的优选配体，并与半脂质体中的整联蛋白受体α-6/β-4共定位。在人的皮肤中，表皮结合蛋白存在于表皮基底膜（BM）的lucina lucida子区域，在表皮与BM的附着中起关键作用。Domloge-Hultsch等（1992）鉴定出上皮蛋白含有致死性结缔性表皮松解性大疱性皮肤病患者的皮肤中不存在的BM600或GB3抗原。作者还确定了3名患有获得性自身免疫性疾病的患者，这些患者的特征在于表皮与BM的分离，这是由循环的针对上皮蛋白的自身抗体引起的。带有致命性结缔性表皮松解性大疱的胎儿的皮肤没有证据显示与获得性患者的抗上皮蛋白自身抗体或鼠类单克隆抗上皮蛋白抗体有反应性。研究结果表明，在Herlitz JEB患者中不存在或破坏Epiligrin或laminin-5。

鲍杜恩等人（1994年）提供了证据证明在Herlitz JEB中异三聚体糖蛋白Nicein的不同亚基（也称为kalinin，laminin 5和epiligrin）参与。免疫组织化学，Northern印迹和蛋白质分析显示，来自5个不同血缘家族的6例患者的各种Nicein亚基合成有缺陷。在2例患者中，该疾病与尼古丁B2链（LAMC2）合成受损有关，在其他3例中与B1链（LAMB3）合成相关，在第六例患者中与重A链（LAMA3）相关。这些发现提示了Herlitz交界性表皮松解性大疱的遗传异质性。

▼ 临床管理
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Hirsch等（2017年）表明，转基因自体角质形成细胞培养再生一个完整的，从JEB毁灭性的，危及生命形式的7岁孩子的痛苦全功能的表皮造成的LAMB3（纯合剪接位点突变150310）。体内维持原病毒整合模式，表皮更新不会引起任何克隆选择。克隆示踪显示，人类表皮不是由等能的祖细胞维持，而是由有限数量的长寿命干细胞（称为holoclones）维持，这些干细胞可以在体内和体外广泛自我更新并产生能补充终末分化角质形成细胞的祖细胞。

▼ 分子遗传学
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LAMA3基因突变

在患有Herlitz JEB的患者中，Vidal等人（1995）确定了LAMA3基因的纯合突变（600805.0001）。患者的父母是近亲。皮肤活检显示对针对层粘连蛋白5的α-3链的抗体的免疫反应大大降低，并且相应的mRNA转录物的表达受损。

Kivirikko等人在一个具有致命性的Herlitz结缔性表皮松解大疱的男孩中（1995）确定了LAMA3基因的纯合性无义突变（R650X；600805.0002）。该婴儿由近亲亚洲血统的父母出生，死于婴儿早期。McGrath等（1995年）在巴基斯坦的Herlitz JEB婴儿中发现LAMA3基因的纯合R650X突变。

LAMB3基因突变

Pulkkinen等（1994）证明了具有Herlitz JEB的婴儿的LAMB3基因（R635X；150310.0001）中的无意义突变的纯合性。超微结构和免疫荧光抗原作图研究表明组织分离在透明层水平之内或之上，这一发现与诊断相符。两个未受影响的父母均显示为杂合子携带者。

在12例具有致命性Herlitz交界性EB的英国患者中，Ashton等人（1997）在24个突变的等位基因中的7个（29％）等位基因中鉴定了LAMB3基因中的R635X突变，证实了其在英国基因库中的相对频率。此外，使用基因多态性进行单倍型分析表明，该突变发生在至少4个不同的单倍型背景上，这表明该突变代表突变热点，而不是常见的英国祖先等位基因的遗传。

在有Herlitz交界性EB的14个欧洲家庭中，Pulkkinen等人（1997年）发现LAMB3突变占28个交联EB等位基因中的22个（79％），而22个LAMB3等位基因中有14个（64％）具有R635X突变。

中野等（2000）研究了LAMB3基因在22个Herlitz交界表皮松解大疱家族中的突变，并鉴定出15个不同的突变，其中8个是新颖的，从而使LAMB3中不同的Herlitz交联表皮松解大突变总数达到35个。这些病例揭示了8个复发性突变，其中6个以前已经报道过。作者指出，全面的Herlitz JEB数据库由80例病例中的总共152个突变等位基因组成，其中包括先前报道的58个家族的111个等位基因。R635X和R42X（150310.0003）分别占突变LAMB3等位基因的45.4％和5.9％。

LAMC2基因中的突变

在患有Herlitz交界性表皮松解症的患者中，Pulkkinen等人（1994）确定了LAMC2基因的纯合突变（150292.0001）。

Nakano等人在一名患有Herlitz JEB的高加索男性中，死于4个月时死于全身性水泡和指甲异常（2002）发现了LAMC2基因的纯合突变（150292.0005）。

▼ 基因型/表型的相关性
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在一项对12例Herlitz交界性EB患者的研究中，Muhle等人（2005年）观察到存活时间超过6个月的4名患者是女性，他们是LAMB3基因R635X突变的纯合子（150310.0001）。在这4例患者中，以患病表面百分比表示的疾病进展在生命的最初几个月中发生得相对较慢，并且他们的初期发展和体重增加更好。1名男性患者同时对R635X纯合，出生时皮肤严重缺损，由于严重的慢性伤口感染和infection壮成长直到他在5个月大时死亡而住院。Muhle等（2005年） 结论认为，修饰因子可能导致疾病的临床过程发生重大变异，在评估单个患者的预后时应考虑其他诊断手段，例如免疫荧光和mRNA分析。

Varki等人在一项涉及265例结节性或半桥性EB的研究中（2006年）回顾了这些亚型EB的临床和分子异质性，讨论了基因型与表型相关性一般规则的例外情况，并指出了在EB患者和家庭中观察到的异常表型和遗传学。

▼ 人口遗传学
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中野等（2000年）从Fine等人提供的发病率数据计算了Herlitz型结点EB和所有形式的结点EB的载频（1999）。在美国普通人群中，携带者的风险是任何类型的EB突变的风险为113分之一，结点EB的风险为350分，而Herlitz型结点EB的风险为781分之一。

▼ 动物模型
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Ryan等（1999年）观察到，有针对性地破坏鼠Lama3基因的小鼠具有严重的上皮异常，导致新生儿致死。与人类Herlitz交界性表皮松解大疱相似，Lama3无动物在皮肤-表皮交界处分离引起皮肤产生交界水泡。

▼ 历史
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Klunker（1963）认为大疱表皮松解的营养不良和致死形式是同一实体。戴维森（Davison，1965）在同一同胞中报告了“致命”和“营养不良”病例。营养不良性EB（参见，例如226600）现在被认为是一种独特的疾病，其在薄层下层的水平上具有皮肤分裂。