X连锁性贫血；巨核细胞白血病；X链接的血小板减少症；GATA结合蛋白1

GATA1基因编码锌指DNA结合转录因子，在造血细胞谱系的正常发育中起关键作用。该蛋白质包含赋予转录活性的N末端区域和介导与DNA和其他因子结合的C末端结构域（Calligaris等，1995）。

细胞遗传学位置：Xp11.23
基因座标（GRCh38）：X：48,786,539-48,794,310

▼ 克隆和表达
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脊椎动物的类红细胞含有一种组织特异性转录因子，称为ERYF1（Evans等，1988），GF1（Martin等，1989），NFE1（Wall等，1988）或GATA1（Gumucio等。 ，1991年）。至少4种其他蛋白-Sp1（189906），Oct1（164175），CACCC结合蛋白和对-200区具有亲和力的蛋白-与γ-珠蛋白启动子结合在核苷酸-260和-137之间（Gumucio等，1991）。这些转录因子的结合位点广泛分布在球蛋白基因家族和其他红系特异基因的启动子和增强子中。人因子与突变位点的异常结合已经被认为与胎儿血红蛋白的一种遗传性持久性有关（Martin等，1989）。Trainor等（1990）克隆了人ERYF1基因的cDNA。cDNA的中央三分之一包含2个“手指”基序，与鸡和小鼠几乎相同。人蛋白质的N-末端和C-末端三分之二与小鼠相似，但与鸡的相应结构域却截然不同。通过对人类γ-珠蛋白启动子的系统功能分析，以确定其激活剂结构域，Lin等（1992）确定了CACCC区域和包含蛋白质GATA1结合位点的区域为激活域。GATA1是DNA结合蛋白家族的创始成员，该蛋白通过一个由2个C4型锌指组成的保守多功能域识别WGATAR基序（其中W为A或T，R为A或G）。

卡利加里斯等（1995）确定了2种不同的GATA1同工型，它们来自鼠类和人类红系细胞中的交替翻译起始位点。GATA1基因编码一个1.8 KB的mRNA，产生全长47 kD的蛋白质和较短的40 kD的蛋白质，称为GATA1s。GATA1s在密码子84处使用翻译起始位点，因此缺少N末端反式激活结构域。两种同工型都显示出几乎相同的DNA结合活性，并可以形成同型或异型二聚体，但是较短的GATA1s同型型在激活GATA依赖的报告基因方面比全长蛋白活性低。

▼ 基因功能
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GATA1和GATA1的朋友（FOG; ZFPM1; 601950）都是红系和巨核细胞发育必不可少的。锌指蛋白FOG与GATA1的氨基（N）手指相互作用，并与GATA1协同作用以促进分化。为了确定这种相互作用对于GATA1的作用是否至关重要，Crispino等（1999）在酵母中选择了无法与FOG相互作用但保留正常DNA结合的GATA1突变体，以及恢复相互作用的补偿性FOG突变体。这些GATA1突变体不会促进GATA1缺陷型红系细胞的红系分化。通过第二位FOG突变体挽救了分化。因此，Crispino等（1999年） 结论认为，FOG与GATA1的相互作用对于GATA1在红系分化中的功能至关重要。

De Maria等（1999）证明未成熟的类红细胞表达几种死亡受体，其配体由成熟的成红细胞产生。红细胞祖细胞暴露于成熟的成红细胞或死亡受体配体会导致胱天蛋白酶介导的转录因子GATA1降解，这与成红细胞的发育受损有关。半胱天冬酶抗性GATA1突变体的表达，但不是野生型基因的表达，在死亡受体触发后完全恢复了红系扩展和分化，这表明成熟和未成熟的成红细胞之间通过半胱天冬酶介导的GATA1的裂解具有调节反馈。同样地，促红细胞生成素后的促红细胞生成受阻（133170）在红系祖细胞中表达半胱天冬酶抑制蛋白或抗半胱天冬酶的GATA1很大程度上防止了剥夺。De Maria等（1999年）得出结论，胱天蛋白酶介导的GATA1裂解可能代表着红细胞生成的重要负控制机制。

Blobel等（1998）发现，在小鼠非造血细胞中，Cbp（600140）刺激了Gata1转录活性。Cbp和Gata1也从小鼠红系细胞的核提取物中共免疫沉淀。相互作用作图将接触位点精确定位到Gata1的锌指区和Cbp的E1A结合区。腺病毒E1A的表达表明，红细胞中Cbp与Gata1的相互作用影响内源Gata1靶基因的分化和表达。

Horak等（2002）证明了染色质免疫沉淀（chIp）分析在β-球蛋白基因座中定位GATA1结合位点的有用性，并提出了在β-球蛋白基因座内和整个基因组中定位转录因子结合位点的方法的通用性。该方法涉及蛋白-DNA复合物的芯片化和标记的免疫纯化DNA（芯片）的微阵列杂交。

Stumpf等（2006年）发现缺乏介体复合物成分Med1（PPARBP; 604311）的小鼠祖细胞在类红细胞爆发形成单位和集落形成单位的生产中存在缺陷，但在形成髓样集落方面却没有缺陷。Med1与Gata1发生物理相互作用，在转录分析中，Med1缺乏导致Gata1介导的反式激活存在缺陷。染色质免疫沉淀试验显示，Gata1占据的增强子位点具有介体复合物成分。Stumpf等（2006年）得出结论，MED1在红系发育中充当GATA1的关键共激活因子。

Ribeil等（2007）证明了在红系分化但不凋亡期间，伴侣蛋白Hsp70（140550）保护GATA1免受半胱天冬酶介导的蛋白水解作用。在半胱天冬酶激活的开始，Hsp70在经历终末分化的红系前体细胞核中共定位并与GATA1相互作用。相反，促红细胞生成素饥饿会诱导Hsp70的核输出和GATA1的裂解。在体外测定中，Hsp70 通过其肽结合结构域保护GATA1免于半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）介导的蛋白水解作用。Ribeil等（2007年）为了抑制在促红细胞生成素存在下培养的类红细胞前体的Hsp70含量，使用了RNA介导的干扰。这导致GATA1裂解，血红蛋白含量降低，抗凋亡蛋白Bcl-XL的表达下调（参见600039）以及细胞凋亡引起的细胞死亡。通过半胱天冬酶抗性GATA1突变体的转导消除了这些作用。因此，Ribeil等（2007年）得出的结论是，在经历终末分化的红系前体中，Hsp70阻止了活性CASP3裂解GATA1并诱导凋亡。

HSP27（HSPB1; 602195）是一种泛素结合蛋白，在应激条件下参与某些蛋白质的蛋白酶体降解。De Thonel等（2010）发现HSP27参与蛋白酶体介导的GATA1降解。击倒HSP27或过表达GATA1抑制了原代培养的人红系细胞和K562红白血病细胞系的分化。HSP27介导的GATA1降解被蛋白酶体抑制剂减少，并且需要事先通过p38 MAP激酶（MAPK14; 600289）途径使GATA1乙酰化和HSP27的丝氨酸磷酸化。

Yu等（2010年）观察到Senp1（612157）-/-小鼠胎儿肝脏的红细胞生成缺陷。这些缺陷伴随着Gata1活性的降低和归因于sumoylated Gata1的积累而降低了Gata1目标基因的表达。在人体细胞中进行的机理研究表明，SENP1直接使GATA1脱去糖基，从而调节GATA1 DNA结合活性，GATA1依赖性EPOR（133171）表达和促红细胞生成。他们得出结论，SENP1通过使GATA1脱糖来促进GATA1激活和随后的红细胞生成。

刘等（2014）在PSTPIP2基因的内含子1中鉴定了一个GATA1结合位点（616046），发现在受佛波酯或血小板生成素（THPO; 600044）诱导的人和小鼠巨核细胞分化期间，GATA1与该位点的结合下调了PSTPIP2的表达。细胞系。GATA1依赖性下调PSTPIP2可以激活巨核细胞生长和分化的信号级联。

Fulco等（2016）提出了一种高通量方法，该方法使用聚类的规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）干扰（CRISPRi）发现调控元件并鉴定其靶基因。Fulco等（2016年）评估了两个基本转录因子MYC（190080）和GATA1 附近的超过1兆碱基的序列，并确定了9个控制基因表达和细胞增殖的远端增强子。染色质状态和染色体构象的定量特征将调节MYC的7种增强子与不调节其的其他元素区分开，表明了预测增强子与启动子连接性的策略。Fulco等（2016年）提示基于CRISPRi的方法可用于剖析转录网络并解释非编码遗传变异对人类疾病的贡献。

Hoppe等（2016）使用新型的报告基因小鼠系和实时成像技术对转录因子GATA1和PU.1（SPI1; 165170）进行连续单细胞长期定量分析，并分析了单个造血干细胞在分化为巨核红细胞和粒细胞单核细胞的过程中的情况。血统。观察到的表达动力学与以下假设不相容：PU.1和GATA1之间的随机转换先于并启动了巨核细胞-红系与粒细胞-单核细胞谱系的决策。相反，这些发现表明，这些转录因子仅在执行和加强谱系选择后才起作用。Hoppe等（2016年） 结论认为，他们的结果挑战了早期髓样谱系选择的流行模型，该模型假定谱系选择是由交叉拮抗转录因子对的随机波动引发和确定的。

▼ 测绘
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Zon等（1990）使用交叉杂交到鼠GF-1的指结构域来分离编码人同源物的cDNA。通过与人类啮齿动物DNA的杂交，他们将人类基因座分配给了Xp21-p11染色体。通过结合原位杂交和人鼠杂交细胞系分析，Caiulo等人（1991）证明NFE1基因位于Xp11.23。

Chapman等（1991年）在小鼠中鉴定出一个单一的X染色体基因座Gf-1，并通过分析203个回交子代的重组体，将该基因座定位在染色体的近端部分，与Cybb基因座重合，并在Otc基因座的近端。 。

▼ 分子遗传学
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导致造血障碍的生殖系GATA1突变

Nichols等人 在两个由同一个母亲所生的同伴中，患有X型血小板减少症并伴有贫血性贫血（XLTDA; 300367）（2000）确定了在GATA1基因中的种系半合突变（V205M；305371.0001）。体外功能表达研究表明，V205M突变消除了GATA1和FOG1（ZFPM1; 601950）之间的相互作用），抑制GATA1在缺乏GATA1的红系细胞系中拯救红系分化的能力。这些发现强调了FOG1-GATA1关联在巨核细胞和红系发育中的重要性，并暗示其他X连锁性贫血或血小板减少症可能是由GATA1基因缺陷引起的。选择GATA1基因进行研究是因为在胚胎干细胞和小鼠中的定向诱变揭示了Gata1基因在红细胞和巨核细胞分化中的作用（参见ANIMAL MODEL和Fujiwara等，1996 ; Shivdasani等，1997）。

Freson等人在一个孤立的X连锁血小板减少症，没有贫血但具有一些造血功能异常的家庭中（2001年）确定了GATA1基因中的asp218 -gly突变（305371.0002），这导致与FOG1的相互作用较弱。

Yu等（2002）确定了GATA1 n指状（一个arg216到GLN取代305371.0006）为X连锁血小板减少症的原因与β-地中海贫血（314050）。通过分析在转染的COS细胞中表达的突变型和野生型GATA1蛋白，他们发现该突变不会影响GATA1与单个GATA结合序列之间的相互作用。但是，它确实降低了GATA1和回文GATA位点之间的亲和力。携带这种突变的GATA1也可以正常地与FOG1相互作用，并且可以指导小鼠成红细胞细胞系中的分化，尽管效率不如野生型蛋白。

在2个世代的8例受影响的男性中，X连锁性贫血伴或不伴中性粒细胞减少和/或血小板异常（XLANP；300835），Holland 等（2006）在GATA1基因（332G-C，V74L; 305371.0008 ）中鉴定出种系剪接位点突变，从而仅合成了短变体GATA1s。数据表明，仅以低水平或正常水平产生的GATA1不足以支持正常的红细胞生成。已在患有唐氏综合症的人中发现了导致GATA1合成的GATA1基因的获得性体细胞突变，其中唐氏综合症患有短暂性骨髓增生性疾病和急性巨核细胞白血病（参见190685）。但是，没有患者报告Hollanda等（2006）发展为白血病。

路德维希等（2014年）发现，由于RPS19基因突变（603474），GATA1靶基因的转录特征在全球范围内特别是在Diamond-Blackfan贫血症-1（DBA1；105650）患者的细胞中降低。GATA1的mRNA水平没有降低，但GATA1的蛋白质和活性水平却降低了，这很可能反映了RPS19突变引起的核糖体异常导致蛋白质翻译减少。在与DBA相关的其他核糖体基因突变中也观察到了相似的结果，再次反映了翻译受损。路德维希等（2014年）对GATA1 mRNA的5个引物进行了鉴定，发现其结构高度，影响翻译效率。进一步的体外研究表明，DBA患者伴有核糖体蛋白单倍体功能不全的红细胞生成缺陷可通过提高GATA1水平来部分克服。这些发现提供了GATA1突变与类似于DBA的表型之间的机械联系，这通常与核糖体亚基基因的突变相关，并且还暗示失调的GABA1蛋白翻译可能是介导DBA中观察到的类红细胞特异性缺陷的关键因素。

体细胞GATA1突变

唐氏综合症患儿（190685）患白血病，特别是急性巨核细胞白血病（AMKL）的风险增加了10到20倍。22易位的结果中的突变融合蛋白涉及RBM15（; AMKL的一些儿科病例与1相关联606077 1号染色体上和MKL1（）606079第22号染色体）韦氏等（2002）显示来自患有唐氏综合症相关AMKL的个体的白血病细胞在GATA1基因中具有体细胞突变（参见例如305371.0004）。）。每个突变导致在编码氨基末端活化域的基因序列中引入过早的终止密码子。这些突变阻止了全长GATA1的合成，并导致了下游启动的较短的交替翻译变体（GATA1s）的合成。Wechsler等（2002年）表明，缺少N末端反式激活结构域，但保留了锌指结构域和整个C末端的GATA1s与FOG1辅因子相互作用的程度与全长GATA1相同，但反式激活的可能性降低。这些发现表明，野生型GATA1的缺失构成了唐氏综合症AMKL发病机理的第一步。

Look（2002）回顾了GATA1突变可能与21三体性相互作用导致急性巨核细胞白血病的机制。他指出，有几条证据表明，至少需要两类突变才能将正常的造血干细胞（HSC）转化为克隆性急性髓细胞性白血病。一类具有骨髓增殖或生存优势，如激活FLT3中的突变所说明的（136351），编码受体酪氨酸激酶，或唐氏综合症患者21号染色体上基因的剂量增加。为了产生明显的白血病，第二类遗传改变必须在分化中产生谱系特异性的阻断。主要在编码由染色体易位产生的嵌合转录因子的基因中证实了负责该步骤的突变。Pabst等（2001）鉴定了CEBPA基因的突变（116897）与急性髓性白血病相关，并且象GATA1一样，在分化中产生了谱系特异性的阻断。CEBP1和GATA1都是在髓系谱系承诺中起关键作用的转录因子。

多达10％的唐氏综合症婴儿在出生时或出生后不久出现短暂性骨髓增生性疾病（TMD）。TMD的特征是周围血液和肝脏中大量母细胞，并且在大多数情况下会自发缓解。TMD可能是AMKL的先兆，估计有30％的TMD患者在3年内患上AMKL。GATA1中的​​突变与唐氏综合症的AMKL相关。为了确定GATA1突变的获得是否是仅限于急性白血病的晚期事件，Mundschau等人（2003年）分析了来自TMD患者的原始细胞中体细胞DNA中的GATA1。他们发现，在每个接受检查的婴儿的TMD blast中，GATA1均发生了突变。这些结果表明，GATA1可能在TMD的病因中起关键作用，并且GATA1的诱变代表唐氏综合症中髓样白血病的发生的非常早期的事件。Hitzler等（2003年）同样提供了证据，证明GATA1突变是早期事件，并且AMKL源自最初的明显缓解后的潜在短暂性白血病克隆。Mundschau等报道的所有7例患者（2003）和Hitzler等人研究的几乎所有患者（2003）有删除或插入在GATA1基因而不是核苷酸替换。

基本上在所有巨核细胞白血病和短暂性骨髓增生性疾病病例中都检测到了转录因子GATA1外显子2的体细胞突变（Gurbuxani等，2004）。Taub等（2004年）通过研究唐氏综合症病例的胎儿肝脏，提供了GATA1突变的产前起源证据。

艾哈迈德（Ahmed）等人（2004年）研究了12例AMKL和4例TMD病例（包括16例中的4例的新生儿，预诊断样本），21例没有临床明显TMD或AMKL的唐氏综合症儿童的新生儿血斑和62例非唐氏综合症脐带血样本。GATA1突变存在于所有TMD和AMKL病例中，出生时4名没有临床TMD的儿童中有3名后来发展为AMKL。GATA1突变存在于21名唐氏综合症新生儿中，其中2名在26和31个月时尚未患AMKL。在62例非唐氏综合症脐带血样本中未检测到GATA1突变。在4名AMKL患者中，观察到多个孤立的GATA1突变。艾哈迈德（Ahmed）等人（2004年） 结论是，在大多数唐氏综合症TMD和AMKL中，GATA1突变发生在子宫内，它们可能在没有临床疾病征兆的情况下发生，并且一个人可能会出现多个单独的GATA1突变克隆。

▼ 动物模型
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为了定义控制Gata1转录调控的机制，McDevitt等（1997）通过在小鼠胚胎干细胞中的同源重组用新霉素抗性框替换了包括DNase I超敏区的上游序列，并产生了具有该突变或完全缺乏选择框的小鼠。缺少DNase I超敏区并表达新霉素抗性框的小鼠，由于Gata1表达适度降低了4至5倍，因此使类红细胞成熟的速率或效率显着受损。但是，胚胎的表型远不如在Gata1-/-胚胎中看到的严重，后者在第11天由于死红细胞的生长和原始红系前体的凋亡而总是死亡。McDevitt等（1997年）认为，通过产生“敲低”突变，他们揭示了GATA1在末端红系细胞成熟中的浓度依赖性作用。

Whyatt等（2000年）证明了GATA1在红系细胞中的过表达抑制了它们的分化，导致了致命的贫血。为什么使用Gata1转基因和嵌合动物的X染色体灭活，Whyatt等人（2000）表明，这种缺陷是红系细胞固有的，但细胞非自主的。通常，细胞非自治被认为反映了表现出表型的那些细胞以外的细胞中异常的基因功能。根据他们的数据，Whyatt等人（2000年）提出了一种替代机制，其中源自野生型红系细胞的信号将体内正常分化为过表达GATA1的细胞。这种信号传导机制的存在表明，先前对细胞非自主性缺陷的解释在某些情况下可能是错误的，并且实际上可能将基因功能分配给了错误的细胞类型。

Lyons等（2002年）证明了Gata1基因的无意义突变是造成“无血”斑马鱼失调的原因。它的特点是血细胞祖细胞大量减少，开始循环时很少或没有血细胞。突变的研究为体内Gata1的结构和功能提供了新的思路，表明Gata1在斑马鱼的造血过程中起着至关重要的作用，在哺乳动物和斑马鱼之间具有重要的功能保守性，并为今后的造血途径研究提供了工具。

为了评估小鼠发育过程中Gata1和Fog1之间的关联功能（601950），Shimizu等人（2004年）产生了一个突变的Gata1基因，该基因包含甘氨酸205取代缬氨酸（V205G），从而废除了它与Fog1的关联。他们检查了突变体Gata1的转基因表达是否从胚胎致死性中拯救了Gata1种系突变体。在高表达细胞系中，他们观察到突变体GATA1以预期的频率从胚胎致死性中拯救了Gata1缺陷型小鼠，表明过量的突变体Gata1可以消除由于GATA1缺乏引起的致死性贫血。相反，与内源性Gata1水平相当的转基因表达导致抢救的频率低得多，表明GATA1 / FOG1关联对于正常的胚胎造血至关重要。在这些分析中，被拯救的小鼠表现出血小板减少症，并表现出巨核细胞增殖失调和细胞质成熟受损。尽管在稳态条件下未观察到贫血，但在挽救的小鼠中应激性红细胞生成减弱。这些发现揭示了在晚期巨核细胞生成过程中，GATA1和FOG1的关联起着不可或缺的作用，并为具有遗传性GATA1突变的X连锁性血小板减少症提供了独特的模型。

在几乎所有患有唐氏综合症的患有短暂性骨髓增生性疾病（TMD）和相关的急性巨核细胞白血病（AMKL）的个体的巨核细胞中都发现了GATA1的获得性突变。突变导致变异的GATA1蛋白（GATA1s）在其N端被截短。为了了解GATA1s的生物学特性及其与TMD和AMKL的关系，Li等人（2005年）使用基因靶向来产生在小鼠中表达Gata1的Gata1等位基因。他们表明，Gata1s的显性作用导致独特的，以前未被认识的卵黄囊和胎儿肝祖细胞过度增殖，他们提出了TMD的短暂性和AMKL对婴儿的限制。这些发现增加了其他婴儿期和儿童期白血病中的靶细胞不同于成人白血病中的靶细胞的可能性，并强调了特定癌蛋白与潜在靶细胞之间的相互作用。

▼ 等位基因变异体（11个示例）：
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.0001血栓性血友病，X线连接，伴有贫血性贫血
GATA1，VAL205MET
Nichols等人在两个由同一个母亲所生的同伴中，患有X型血小板减少症并伴有贫血性贫血（XLTDA; 300367）（2000年）在GATA1基因中鉴定出一个种系半合子613G-A过渡，导致N末端锌指中高度保守的残基中的val205-met（V205M）取代，这对于GATA1与它的直接结合至关重要。基本辅因子FOG1（ZFPM1; 601950）。在50名对照女性中未发现该突变。在COS细胞中使用小鼠cDNA进行的体外功能表达研究表明，突变体Gata1和Fog1之间的相互作用降低。突变蛋白在体外促进红系分化的能力也受损。两次妊娠均因子宫内红细胞输血而导致的严重胎儿贫血并发。这些男孩一出生就贫血，严重的血小板减少，最终都需要进行骨髓移植。移植前检查显示红细胞和血小板谱系异常。外周血显示血小板稀少，并且红细胞的大小和形状异常（单核细胞增多和异细胞增多）。两个男孩都患有隐睾症。有3例无症状女性同胞。他们的母亲，

.0002血栓性血栓减少症，X-连锁，无心源性贫血
GATA1，ASP218GLY
Freson等（2001年）描述了一个家庭，其分离的X连锁大血小板减少症无贫血，但在某些3代通过携带者雌性的9代同胞中，有13位男性具有异常的造血功能（300367）。GATA1基因的一个新突变，即gp的asp218（D218G），导致与FOG1的相互作用较弱（601950）。患者血小板的电子显微镜检查显示巨大的血小板具有胞质簇，由光滑的内质网和异常的膜复合物组成。

.0003 X连锁性血小板减少症，无贫血性贫血
GATA1，GLY208SER
Mehaffey等（2001年）描述了一个家庭，其中通过女性携带者在2代中有2代的男性中有4名男性患有血小板减少症，其特征是大血小板减少症，严重出血和轻度的促红细胞生成，而无可测量的贫血（300367）。通过对GATA1的整个编码区进行测序，他们确定了核苷酸622-623处的GG-to-TC变化，该变化导致在N末端锌指结构域的高度保守部分内发生了gly208-to-ser（G208S）取代。尽管不要求DNA结合，但GATA1的gly208等位基因与FOG1直接相互作用（601950），而FOG1 是正常巨核细胞和红系发育所需的辅因子。

.0004唐氏综合症，躯体白血病，白血病，巨核细胞
GATA1，4-BP惯性
在患有唐氏综合症和急性巨核细胞白血病的儿童的白血病细胞中（190685），Wechsler等人（2002年）发现在GATA1基因第2外显子中插入了一个4 bp的体细胞。

.0005 X连锁性血小板减少症，伴有贫血性贫血
GATA1，ASP218TYR
Freson等（2002）描述了一个X代血小板减少和贫血的2代家庭（300367），其中受影响的个体在GATA1基因中发生652G-T颠换，导致asp218-to-tyr（D218Y）取代。锌指相互作用研究显示，对于必需转录因子FOG1（601950）和受干扰的GATA1自缔合，D218Y-GATA1的亲和力损失比D218G-GATA1（305371.0002）的亲和力更大。比较两个家庭患者的表型特征，发现半合子D218Y突变对血小板和红细胞形态以及血小板GATA1靶基因产物表达水平的影响更大。D218Y等位基因（与D218G等位基因相对）未在雌性携带者的血小板中表达，而她的白细胞显示出偏斜的X灭活模式。

.0006β-地中海贫血，X连锁性血小板减少症
GATA1，ARG216GLN
Yu等（2002）识别与β-地中海贫血（XLTT; X连锁血小板减少GATA1的N手指的arg216到GLN（R216Q）突变在一个家庭314050）。Thompson等人先前曾报道过该家族（1977）。

Tubman等（2007年）在患有轻度出血性疾病，血小板减少和所谓的“灰色血小板综合征”（139090）特征的大颗粒血小板的家庭的受影响成员中发现了R216Q替代。在一封信中，Balduini等人（2007年）指出，塔布曼等人报告的家庭（2007）的表型与β-地中海贫血的X连锁性血小板减少症（XLTT）一致，在文献中被归类为“ X连锁灰色血小板综合征”是误称，容易引起混淆。他们指出，血小板α颗粒缺乏可能是XLTT的特征。作为回应，原始作者（Neufeld等，2007）同意，该家族中的疾病可以归类为独特疾病（例如XLTT）的一个例子，但赞同将其归类为“一种独特的GPS，以X连锁方式遗传，而血小板却无法与常染色体GPS的专家区分开（在光学显微镜和超微结构层面）。

.0007白血病，巨核，躯体
GATA1，20-BP DUP
Harigae等人在来源于一名48岁急性巨核细胞白血病妇女的白血病细胞中（2004年）确定了GATA1基因第2外显子的20 bp重复，导致在编码N端激活域的基因序列中引入了过早的终止密码子。这是第一例无唐氏综合症（190685）或获得性21三体症的患者AMKL细胞中GATA1突变的报道。

.0008 X连锁性贫血，有或无中性粒细胞减少症和/或血小板异常
GATA1，332G-C
Hollanda等（2006年）描述了一个巴西家庭，其中2代中的8例男性患有X连锁性贫血，伴或不伴中性粒细胞减少和/或血小板异常（XLANP；300835）。受影响的成员在GATA1基因第2外显子的边界发生了332G-C颠换，预计将导致val74-leu（V74L）取代（Sankaran等，2012）。该突变导致剪接位点变化，从而阻止了全长GATA1蛋白的翻译，并且仅在受影响的男性中生成了GATA1。未受影响的携带者雌性对该突变是杂合的。在大多数受影响的个体中，Hollanda等（2006年）观察到外周血膜以及骨髓中红细胞和粒细胞的形态异常，伴有三谱系发育异常和红系和粒细胞谱系的细胞减少，并且巨核细胞数量正常或增加。在受影响的个体中存在不同程度的中性粒细胞减少。来自该家族的数据强烈表明，与Li等人的动物模型发现相反，GATA1s不足以支持成年人的正常造血（2005）。

Sankaran等在2名先天性贫血兄弟中，中性粒细胞计数偶尔减少，胎儿血红蛋白增加和血小板计数低（2012年）在GATA1基因的外显子2供体剪接位点的最后一个核苷酸中发现了332G-C的转化。通过全外显子组测序鉴定的颠换也预计会导致V74L取代。对患者样品进行的RT-PCR研究表明，尽管存在痕量的全长蛋白质，但大多数GATA1 mRNA均用于GATA1。他们未受影响的母亲也携带突变，全长蛋白质的水平约为53％。两名患者对皮质类固醇激素治疗均表现出良好的反应。两者均未显示出血增加或感染倾向增加。骨髓活检显示红系发育不全，其他造血谱系均未异常，这些男孩被诊断​​出患有Diamond-Blackfan贫血（DBA；105650）; 然而，男孩中的红细胞腺苷脱氨酶并未升高，这在钻石-布莱克范贫血中通常观察到。

在3个瑞典兄弟中，其中1个是母亲的同母异父兄弟，其特征与DBA一致，Klar等（2014年）在GATA1基因中鉴定出半合子c.220G-C转化，作者说这与Sankaran等人鉴定的突变相同（2012）在表型让人联想到DBA的患者。单倍型分析表明，突变在两个家族中孤立发生。克拉尔等（2014）指出，长GATA1亚型的丢失似乎导致血液学异常。

.0009 X连锁性贫血，有或无中性粒细胞减少症和/或血小板异常
GATA1，1-BP DEL，332克
Sankaran等人在一个对糖皮质激素治疗有反应的3.5岁男孩，患有X连锁性贫血（300835）（2012）在GATA1基因的外显子2的305371.0008中涉及的同一核苷酸处鉴定出1个bp的缺失（332delG）。由于全长开放解读码组的剪接和移码受损，预计1-bp缺失有利于GATA1的产生。该患者于6周龄出现，没有其他血液学异常，但胎儿血红蛋白增加。红细胞腺苷脱氨酶未升高。这个男孩是62位男性先证者中的1位，其临床诊断为无已知突变的Diamond-Blackfan贫血（DBA; 105650），该患者已接受GATA1突变研究。

.0010伴β-地中海贫血的血小板减少症，X连锁
GATA1，ARG216TRP
Phillips等在一个3岁的男孩中患有X连锁性血小板减少症伴β地中海贫血（314050）和贫血（2007年）确定了GATA1基因的半合子突变，导致arg216到trp（R216W）取代了N末端锌指中高度保守的残基。该患者出现光敏性大疱性皮肤病，被发现患有多毛症，脾肿大和尿卟啉增加，UROS 活性降低（606938）（正常值的21％），与先天性红细胞生成性卟啉症的临床诊断相符（CEP; 263700））。但是，UROS基因的测序是阴性的。实验室研究表明，小细胞性贫血伴网状细胞增多，血小板减少，胎儿血红蛋白增加（59.5％）和β地中海贫血。骨髓活检的细胞过多，有红细胞生成异常，核桥联和偶发的多核红细胞。巨核细胞数量减少。他进行了干细胞移植，取得了成功。患者的母亲和祖母以杂合子状态携带突变。母亲曾有多个早孕期自然流产，但没有卟啉症的迹象。祖母患有慢性贫血和血小板减少症。GATA1基因调节发育中的红细胞中UROS的表达，这解释了UROS活性降低和卟啉症的特征。Yu等（2002）（R216Q; 305371.0006）患有β地中海贫血的X连锁性血小板减少症，但表型略有不同：贫血程度较轻，胎儿血红蛋白水平未见升高。Phillips等（2007年）推测，与Yu等人描述的较小的谷氨酰胺相比，其家族中更大，更疏水的色氨酸会更显着地影响GATA1与UROS启动子的结合（2002）。菲利普斯等人报道了该患者的惊人的胎儿血红蛋白（2007年）还建议GATA1在珠蛋白链转换中的作用。

.0011 X连锁性贫血，有或无中性粒细胞减少症和/或血小板异常
GATA1，2T-C
在一个患有X连锁性贫血的意大利男孩中（300835），Parrella等人（2014年）在GATA1基因的起始密码子中鉴定出半合c.2T-C过渡。该突变是通过对23名临床诊断为钻石-布莱克范贫血的意大利患者中的GATA1基因进行直接测序而发现的，该突变源于未受影响的母亲。预计该突变将导致长GATA1同工型的丢失。

在体外细胞研究中，Ludwig等（2014年）证明了cT-C突变主要产生缺少前83个氨基酸的GATA1的短异构体，但也产生了低水平的全长GATA1。