FRAXE型X连锁智力低下

FRAXE智力低下是轻度至中度智力低下的一种形式，与学习困难，沟通障碍，注意问题，多动症和自闭症行为有关（由Bensaid等人总结，2009年）。FRAXE与Xq28染色体上的脆弱位点相关，并且是50,000例新生儿中有1例非综合征性X连锁性智力低下的原因。该疾病可能是由于位于该基因上游的CCG扩展导致FMR2基因沉默或基因内部缺失引起的（Stettner et al.，2011）。

这种X链接的智力低下是由FMR2基因（AFF2; 300806）的破坏引起的，该破坏是通过在5个主要非翻译区中CCG重复序列的扩增或删除。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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奈特等（1996年）提供了通过筛选研究鉴定出的1名FRAXE男性的临床细节，以及通过先前转诊进行脆弱X综合征测试鉴定出的3名其他FRAXE个体的临床细节。第一位男性表现出发育迟缓和小头畸形。他10岁那年，身材矮小，性格“迷人”，这暗示了威廉综合症。然而，未发现威廉综合征的弹性蛋白基因座（130160）异常。在11岁时，教育心理评估显示单词识别能力为6.4，基础指趾技能为6.1岁。其他3例，尽管显示出发育延迟，但均处于正常身高或异常高而无小头畸形。

Mila等（1997年）报道了一个在FMR2基因中具有甲基化镶嵌作用的男孩，该男孩表现出轻度智力低下，具有精神病行为，没有明显的身体特征。

Russo等（1998年）报道了一个患有FRAXE阳性智力障碍的意大利家庭，其中所有受影响的个体都缺乏明确的表型，并表现出不同程度的智力障碍。在患有马赛克基因型的男性中，轻度智力低下明显。

Stettner等（2011年）报道了2个年龄分别为10和11岁的兄弟，他们患有轻度至中度智力低下和行为异常。两者都在第二年开始出现症状，轻微的运动和突出的语言发展延迟，以及明显的行为问题，包括攻击性，冲动性，躁动，注意力不足和运动亢进症状。此外，随着年龄的增长，自拍特征（如拍手，有限的兴趣，重复的行为以及社交互动和交流障碍）变得更加明显。没有发现畸形特征。

▼ 测绘
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使用物理映射策略，骑士等（1993）在染色体Xq28的FRAXA易碎位点远端（参见309550 ）鉴定了易碎位点FRAXE（参见300806）。FRAXE中CCG重复序列的扩增和甲基化过高会导致智力低下。

▼ 分子遗传学
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脆弱的位点FRAXE

Sutherland and Baker（1992）认为脆弱的部位FRAXE与智力低下无关。然而，通过荧光原位杂交（FISH）显示了一些最初基于精神障碍和细胞遗传学分析被描述为患有脆性X综合征的家庭，以表达FRAXE。Sutherland（1993）对FRAXE位点与智力低下的关系持保留意见，因为确定性可能存在偏差。Mulley等（1995年），但是，提供的数据表明FRAXE和非特异性X连锁精神障碍之间可能存在病因学关系。

使用物理映射策略，骑士等（1993年，1994年）进行克隆FRAXE并证实表达该位点拥有者在Xq28 CpG岛相邻的一个GCC重复的扩增。整个区域的PCR分析表明，正常人的GCC重复序列有6至25个拷贝，而智障的FRAXE阳性人的拷贝数超过200个，并在CpG岛甲基化。

Mulley等（1995）报道了在FRAXE有6个亲属的精神障碍和CCG重复的不稳定。在其中之一中，发现FRAXA和FRAXE共分离。当通过雄性遗传时，与CCG扩增的大小减少相关，表明FRAXE的细胞遗传学表达跳过了一个世代。但是，一般来说，遗传是通过雌性发生的，并且拷贝数从一代传到了下一代。在这些方面，FRAXE的行为与FRAXA的行为平行。删除索引案例后，Mulley等人（1995年）发现这些家庭的男性和女性精神障碍者比偶然地合理预期的要多，这表明FRAXE与非特异性精神障碍之间的病因关系。

奈特等（1996年）描述了一项英国调查的结果，该调查旨在评估在接受脆弱X综合征测试的人群中FRAXE的频率，并发现在FRAXA基因座的扩增事件中阴性。在研究的362位细胞遗传学阴性男性中，未发现FRAXE扩增事件，在未记录或未进行细胞遗传学分析的534位男性样本中，鉴定出1次扩增事件。此外，在Xq27.3-q28的一个脆弱位点的细胞遗传学阳性的2位相关雌性中检测到FRAXE扩增事件。奈特等（1996年）得出结论，FRAXE是一种相对少见但重要的智力低下形式，遗传诊断将是适当的。布朗（1996）得出的结论是，由于各种原因，不要求进行常规FRAXE筛查。Holinski-Feder等（1996）同意没有指示对FRAXE的常规测试。后续测试可能对某些FRAXA阴性受试者有用。

Barnicoat等（1997）发现有42个Xq脆弱远端的家庭中有4个没有FRAXA突变。在这些家族中的3个家族中，FISH和分子分析表明FRAXE的CCG重复序列扩展，而FRAXF的1个序列进行了分子扩增。所有表达FRAXE的男性在FRAXE处都有较大的甲基化CCG重复序列。所有具有突变的男性都有一定程度的智力障碍。

在对222名在西班牙特殊学校就读的无关的智障人士进行的调查中，Mila等人（1997年）发现11个FMR1基因完全突变的男孩和1个CCG重复扩展了FMR2基因的男孩。分子研究揭示了FMR2基因甲基化的镶嵌性。

Russo等（1998年）报道了在两个不相关的意大利家庭中，患有精神发育迟滞的FRAXE阳性受试者的分子特征。在1个家庭中，调查了3代超过3代的受试者，确定了3名FRAXE阳性男性，其中1名具有完全突变的等位基因，另外1名具有镶嵌基因型。在家庭2中只调查了该个体。所有受影响的个体缺乏明确的表型，并且表现出不同程度的智力低下。镶嵌男性明显有轻度智力低下，提示甲基化可能是精神障碍的重要决定因素。

Xq27.3（FMR1; 309550）处的脆弱X三联体重复扩增与FMR2重复基因座近端的600 kb突变或不稳定性相关。恩尼斯等（2001年）提出了级联突变作为可能的解释。连锁突变定义为一个基因座处的突变与另一基因座处的突变，重组，缺失或转座之间的关联，无论这些事件的原因或时间顺序如何。通过检查来自FRAX区域的7,000多个孤立单倍型样本的证据，并使用分类小组更彻底地定义这些单倍型的特性，他们分离了一组可能容易发生串联突变现象的单倍型。他们发现，很难在单个人群中区分连锁突变和创始人效应，但提供了支持和反对连锁突变的证据。

强迫症（OCD；164230）是一种慢性精神病，其特征是反复发作的强迫症，强迫症或两者兼而有之。Wang等（2003年）进行了26位强迫症患者的细胞遗传学分析，并在1名男性患者中，鉴定出X染色体易碎，其中21％的细胞显示了Xq27-q28染色体上的脆弱位点。PCR和Southern印迹分析表明，脆弱的X染色体的分子基础是在FRAXE处CCG重复序列的扩增。扩增的重复序列的数量估计超过300个拷贝，将其鉴定为完整的FRAXE突变。发现该家族的另一个成员具有完整的FRAXE突变（630至1200份CCG重复序列），其言语障碍为临床表型。该表型正常的该家族中的其他两个成员没有FRAXE扩展。2帧FRAXE扩展导致CCG重复序列完全甲基化。这些发现扩大了与FRAXE突变相关的临床表型的范围。

FMR2基因删除

Gecz等（1996年）证明了由Gedeon等报道的具有整体发育迟缓，言语迟缓和过度拍打的患者（1995）在FMR2基因中进行了982 bp的删除，导致第2和第3外显子的删除，移码和过早终止。Gedeon等报道的第二个男孩（1995年）有少于100 kb的删除与第一个男孩中的删除完全重叠。第二个男孩有语言障碍，在理解语音方面有严重困难，但表现出正常的发展。

在有轻度至中度智力障碍，语言障碍和行为异常（包括自闭症）的两个兄弟中，Stettner等人（2011年）在FMR2基因（300806.0002 ）中鉴定出121到145 kb的缺失，导致外显子3完全丢失。无症状的母亲和男孩的受影响叔叔也携带了该缺失。该发现表明FMR2中的缺失有助于FRAXE表型。

卵巢早衰

Murray等（1999）对209名卵巢早衰妇女（POF; 311360）进行了FRAXA和FRAXE预突变筛选，发现过量的FRAXE等位基因重复次数少于11。这些等位基因的序列分析表明，过量是由3个人在FMR2中携带隐性缺失引起的。Murray等（1999年）提出FMR2中的微量缺失可能是POF的重要原因，在POF人群中有1.5％发现了POF，但在普通人群中只有0.04％。

▼ 异质性
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Allingham-Hawkins和Ray（1995）检查了300名发育迟缓的雄性，进行了脆弱的X检验，但FMR1基因三核苷酸的扩增阴性，而FRAXE扩增。该小组存在广泛的智力或行为问题，其中包括19位在Xq27-q28上通过细胞遗传学检测到的低水平脆弱位点表达。没有患者测试FRAXE扩展阳性。这些结果表明，FRAXE不是这一组患者的常见病因。数据支持这样的假说，即FRAXE要么非常罕见，要么是与任何临床表型都不相关的良性脆弱位点，类似于FRAXF和FRA16A位点。