P1PK血型

P1PK血型系统由22q13 号染色体上的A4GALT基因（607922）确定。

属于globoside（GLOB）系统（615021）的独特但相关的抗原P 由染色体3q25上的B3GALT3基因（603094）的活性定义。B3GALT3从P（k）抗原合成P抗原。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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两种抗原P1和P（k）的不同组合或不存在（见生化特征）定义了5种不同的P血型系统表型：P（1），P（2），P（1）（k），P（2 ）（k）和p。P（1）红细胞表型定义为P1 +和P +抗原，是最常见的表型，患病率约为75％。P（2）红细胞表型定义为P1-和P +，患病率约为25％。P（1）和P（2）红细胞也都表达频繁的P抗原（请参阅GLOB，615021）。罕见的P（1）（k）红细胞表型定义为P1 +和P（k +），罕见的P（2）（k）红细胞表型定义为P1-和P（k +）。P（k +）表型由B3GALT3基因的失活突变产生，因此不表达P抗原。罕见的p表型不表达任何这些抗原，被称为'null'Marcus et al.，1976；W。Koda等，2002）。

Marcus等（1976）指出，P（k）表型缺乏P抗原，而p表型既缺乏P抗原又缺乏P（k）抗原。P（k）红细胞仅含有痕量的globoside和显着过量的三己糖基神经酰胺，而p细胞既缺少globoside和三己糖基神经酰胺，又包含过量的乳糖基神经酰胺和其他复杂糖脂。

具有P（2），P（k）和p表型的个体具有针对任何缺乏抗原的临床上显着的抗体。抗P1抗体可能与溶血性输血反应相关，而P和P（k）相关抗体与溶血性输血反应，新生儿溶血性疾病和自然流产有关。抗P抗体与阵发性冷血红蛋白尿有关（Cantin和Lyonnais，1983；Soderstrom等，1985；Spitalnik和Spitalnik，1995）。

NOR多凝集综合征

聚凝集是几乎所有人类血清发生的红细胞凝集，而不是自体血清或新生儿血清产生的红细胞凝集。哈里斯等（1982）报道了一个2代美国家庭，其中5个健康个体的红细胞暴露于几乎所有与ABO相容的正常血清而不是脐带血清时，在体外表现出多凝集作用。该性状以常染色体显性遗传方式遗传。因为该家族来自弗吉尼亚州的诺顿，所以这种多凝集素综合征被称为“ NOR”。家庭成员之间的凝集程度有所不同。当用蛋白水解酶处理NOR红细胞时，与对照人血清样品的凝集作用会增强。确定该抗NOR抗体为IgM。NOR阳性的红细胞不响应来自双歧双歧杆菌的凝集素而凝集。包虫囊肿液和禽类P1血型物质抑制了凝集，提示NOR可能与P1PK血型系统有关，尽管反应性不是由于人类抗P1引起的。该报告描述了多凝集素综合征的遗传形式。

Kusnierz-Alejska等（1999年）报道了一个波兰家庭，其中有4个人表现出与NOR一致的多凝集综合征。在血液分型期间确定该特征，并且该特征以常染色体显性模式遗传。用α-半乳糖苷酶处理NOR +细胞会损害多凝集作用，而木瓜蛋白酶或神经氨酸酶会增强多凝集作用。进一步的特征表明，NOR +红细胞包含具有异常寡糖结构的中性糖脂，最有可能以α-连接的半乳​​糖残基终止。Duk等（2006年）确定来自美国和波兰的独特NOR相关糖脂是相同的。单克隆抗NOR和凝集素GSL-IB4（Griffonia simplicifolia lectin IB4）强烈染色NOR糖脂，在两个家族的NOR样品中迁移相同。

使用质谱和免疫化学方法分析Kusnierz-Alejska等人从波兰先证者那里获得的血液（1999），Duk等（2001）确定NOR1，NOR抗原的一个组成部分，是唯一的鞘糖脂。它是五糖基神经酰胺。以新的Gal（α）1-4GalNAc序列终止的α-半乳糖基化球蛋白。NOR糖脂被不同于已知抗-Galα1-3Gal异种抗体的人抗体识别。Duk等（2007年）确定NOR2组分是NOR1的二糖延伸，具有末端连接的另外的Galα1-4GalNAcβ1-3单元。他们还确定了当用α-半乳糖苷酶处理NOR2时，在NOR1和NOR2之间迁移的中间糖脂（NOR-int）。NOR-int不与抗NOR抗体反应，但与GalNAc特异性大豆凝集素反应。发现NOR-int是NOR红细胞中性糖脂级分的相对丰富的成分，表明它是NOR2的前体。结果表明，NOR个体中的聚凝集是由于独特的红细胞糖脂，其是通过将Galα1-4和GalNAcβ1-3顺序添加至球蛋白（Gb4Cer）而合成的。

▼ 生化特征
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人类P1PK血型系统由2种主要抗原组成：P1和P（k）。P（请参见615021）是一种相关抗原，由P（k）合成。这些抗原是通过不同的糖基转移酶将单糖残基依次添加到神经酰胺中而合成的。所有3种抗原生物合成的第一步是神经酰胺的糖基化，然后添加β-半乳糖以形成乳糖基神经酰胺（LacCer）（一种常见的前体）。此后，生物合成途径有所不同。P（k）是由α-1,4-半乳糖基转移酶（A4GALT）添加α-Gal产生的。P（k）是β-3-半乳糖基转移酶-3（B3GALT3）的底物，它会添加N-乙酰氨基葡萄糖以形成P抗原。因此，P（k）和P紧密相关。P1的生物合成是不同的，但是最后一步需要α-1，4-半乳糖基转移酶的活性（Hellberg等，2002）。岩村等（2003）和Thuresson等（2011）确定P1合酶是A4GALT。

▼ 测绘
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McAlpine等人首先提出了将P1分配给22号染色体的可能性（1978）发现与NADH-黄递酶位点（DIA1; 613213）的连锁。Julier等（1985年）提出了支持这种分配的家庭联系数据：SIS癌基因（190040）在theta 0.03时的最大lod为1.66 。Julier等（1988）发现了证据证明P1与22号染色体上的标记连锁，并在22q上提出以下顺序：IGL--0.10--D22S1--0.20--MB--0.24-（SIS，P1）-ter。

排除研究

Phillips和Rodey（1975）报道了一个大家族，其HLA和P的连锁反应在 lod评分上显着为负值，这在以前的细胞杂交研究中已经被提出（Fellous等，1971）。

▼ 分子遗传学
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Hellberg等人在4个具有P（k）表型的患者的血液样本中（2002）确定的纯合4个突变（603094.0001 - 603094.0004）在被预测为呈现非功能性酶的基因B3GALT3。没有酶活性会导致P（k）表型。

在日本和瑞典具有p表型的个体中，Steffensen等人（2000），古河等（2000）和Koda等（2002）确定了A4GALT基因中的纯合突变（参见，例如607922.0001）。酶活性的缺乏或降低导致p表型。

Thuresson等人在具有P1PK血型系统的P（2）表型（P1-）的红细胞中（2011）在A4GALT基因的外显子2a中鉴定了纯合的42C-T过渡（607922.0007）。在207个样本中，基因型和表型之间完全一致。所有的P（1）表型是纯合的C或C / T杂合子。有1种可能的差异，即具有T / T基因型的P（1）表型，但是无法进行随访。Thuresson等（2011年）假设该变体可能具有调节功能。

NOR多凝集综合征

在来自美国和波兰家庭的NOR +患者中，他们患有NOR多凝集综合症（Harris等，1982和Kusnierz-Alejska等，1999）（2012）确定了A4GALT基因的杂合突变（Q211E; 607922.0008）。畸胎瘤细胞中突变的转染导致识别Galα1-4Gal的抗P1抗体和识别Galα1-4GalNAc的抗NOR抗体结合。NOR抗原的表达与P1抗原的表达相关。所有NOR +个人均具有至少一个P1等位基因（42C; 607922.0007）Q211E突变扩大了酶的受体特异性，使转移酶获得催化NOR相关糖脂中存在的Galα1-4GalNAc合成的能力，而不会失去将Gal残基转移至C4的能力Gal（Galα1-4）。在NOR +红细胞中，突变酶将α-Gal转移至Cb4Cer的GalNAc，将一小部分Gb4Cer转化为NOR1糖脂。这成为高活性B3GALNT1的新底物，导致NOR-int的合成。然后，一小部分NOR-int被突变体A4GALT进一步延长，从而产生NOR2。

▼ 基因型/表型的相关性
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细菌粘附于宿主上皮细胞的能力是许多细菌感染的前提。在人类尿路感染（UTI），有细菌的粘附能力泌尿上皮细胞和其毒性之间的高相关性（Svanborg伊甸园等人（1976年，1978年））。粘附能力可能使细菌具有更高的抵抗尿流机械消除的能力，从而有助于其上升至上尿路和肾脏。在尿道上皮细胞和红细胞中，P血型系统抗原是促肾上腺素生成性大肠杆菌的受体（参见Korhonen等，1982）。Svanborg Eden等（1983）发现具有P1表型的个体在红细胞膜中的受体糖脂的密度高于具有P2表型的个体，并且在无反流的复发性肾盂肾炎患者中P1表型的代表过多：97％，而在肾盂肾炎的患者中为75％。健康的孩子。该患者组还显示出较高的“附着细菌”发生率。在复发性肾盂肾炎伴反流的情况下，未观察到P1或附着细菌的患病率显着增加。Lomberg等（1983）提出的证据表明，P1血型的表型和附着在糖脂上皮细胞受体上的细菌如果没有膀胱输尿管反流，则在复发性肾盂肾炎的女孩中尤为常见。在反流和复发性肾盂肾炎患者中，P1血型表型并不比健康人群中更常见。在非返流组中，引起肾盂肾炎的细菌通常具有粘连类型，而在反流患者中很少见。回流的存在似乎弥补了细菌附着能力的缺陷。

Sheinfeld等（1989）回顾了关于P血型表型与复发性尿路感染之间关系的研究。在他们自己的研究中，他们发现49名有反复尿路感染病史的白人妇女的P表型分布没有特殊性。

Lichodziejewska-Niemierko等（1995）研究了P抗原，路易斯血型表型（618983）和分泌物（18210065例未曾经历过UTI发作的大肠杆菌UTI（20例无症状菌尿，20例放射学正常的膀胱炎和25例反流性肾病）和45例健康对照者的状况。Lewis血型抗原的分布在所有UTI组和对照组中都相似。反流性肾病组非分泌者的发生率与对照组相似。P1表型存在于100％的无症状菌尿患者，80％的膀胱炎患者和对照组，而只有44％的患者存在反流性肾病。在无症状菌尿患者，45％膀胱炎患者，30％膀胱反流患者，12％患有反流性肾病患者和22％对照患者中观察到合并的P1 /非分泌者表型。在反流性肾病患者中有44％的患者表现出P2 / secertor表型，而在对照组中只有11％的患者表现出P2 / secertor表型。数据提示作者，P2血型可防止无症状的尿道定植，但与导致反流性肾病瘢痕形成的感染类型有关。还显示出作为非分泌者并不易引起肾脏瘢痕形成，并且P2 /分泌者的综合表型可能与反流性肾病的易感性有关。

▼ 人口遗传学
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最初称为Tj（a-）的表型p很罕见（Race and Sanger，1975）。瑞典Vasterbotten县的p表型频率相对较高（Cedergren，1973），并且在俄亥俄州Holmes县的Old Order Amish中发现了相同的罕见血型，其中Tj（a-）基因位于可以追溯到Schwartzentruber Amish家族的几代人（Lehmann，1991）。具有p表型的患者具有抗P，抗P1和抗P（k）抗体（统称为抗Tj（a）），就像ABO系统中的抗A和抗B一样。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

▼ 历史
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通过免疫化学研究，Naiki和Marcus（1975）将P（k）和P血型抗原分别鉴定为神经酰胺三己糖苷（CTH）和球蛋白糖苷，并提出了P1抗原的结构。尽管P1和P（k）决定簇具有相同的末端二糖，但CTH不会抑制抗P1，并且P1抗原不会与抗P（k）血清反应。进一步的研究表明，P，P1或P（k）抗原之间没有交叉反应。这些作者建议，P1和P2抗原（较新的命名法中为P和P1）不是等位基因，即，至少有2个基因座决定P系统的血液表型。

Greiner等人在一项大型研究中发现了与acrokeratoelastoidosis有关的疾病（101850）（1983）发现了HLA和P连锁的暗示（最大lod为1.48，θ为0.27）。Keats等报道了相似的数据（1979）。