SOTOS综合症1

索托斯综合症是一种神经系统疾病，其特征是从产前阶段到儿童时期过度生长，骨龄高涨，不寻常的脸部有大头骨，肢端肥大症和下巴尖尖，偶尔的大脑异常和癫痫发作以及智力发育受损（Kurotaki等总结）.，2002）。

索托斯综合征的遗传异质性

Sotos syndrome-2（SOTOS2; 614753）是由19p13染色体上的NFIX基因（164005）突变引起的，而SOTOS3（617169）是由19p13染色体上的APC2基因（612034）突变引起的。

Weaver综合征（277590）与Sotos综合征表现出明显的表型重叠，已被证明是由7q36染色体上EZH2基因（601573）的突变引起的。

数字符号（＃）用于与该条目，因为索托斯综合征-1（SOTOS1）通过在NSD1基因（杂合突变引起606681），或者通过在5q35区域中的缺失，包括除了NSD1基因的基因组序列。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
------
Sotos等（1964年）描述了5名儿童，这些儿童的特征是过快的成长，肢端肥大症的特征和非进行性智力障碍的大脑疾病。在其中一些中观察到高弓形的上颚和突出的下颌。出生时间总共在90到97个百分位之间。大多数人的骨龄都很高。

Hook and Reynolds（1967）报告说，患病的儿童从出生开始就有大手脚。在生命的最初几年，生长迅速，但最终身高可能不会过高。骨龄已高。颅骨大，有适度的孕激素。观察到脑室轻度扩张，非特异性脑电图改变和癫痫发作。协调不良和智力低下是其特征。在2位患者中，Bejar等人（1970年）发现血液中异常的皮肤形态学，正常的生长激素水平以及高水平的缬氨酸，异亮氨酸和亮氨酸。甘氨酸与缬氨酸的比例似乎在区分患者和对照组方面特别有用。

Ruvalcaba等（1980年）在两名索托斯综合症男性中发现了肠的错构瘤性息肉和阴茎黑色素斑点。Halal（1983）报告说，她报告患有脑部巨人症的男孩年龄较大，在生殖器上有色素斑点，并且发现父亲有直肠息肉，这一发现与Ruvalcaba等报道的2名无亲缘关系的成年男性相同（1980）。

Kaneko等（1987年）在10名典型的Sotos综合征患者中发现5名先天性心脏缺陷。Noreau等（1998年）发现14例Sotos综合征患者中有3例患有先天性心脏缺陷。在一篇文献综述中，他们发现了另外17例患有可变性心脏缺陷的患者，其中多数是闭合缺陷，总发生率约为8％。

Goldstein等（1988）描述了2个无关的儿童，这些儿童具有大头畸形，过度生长，斜视，肌张力减退和发育迟缓，并且随着年龄的增长而改善。

在综述中，Cole and Hughes（1990）强调说，索托斯综合症的障碍比以前认为的要少，并且随着年龄的增长而趋于改善。后一个特征使得难以识别受影响的成年人。科尔和休斯（1994）临床评估了79名临时诊断为Sotos综合征的患者，并评估了他们1至6岁之间的照片。这些照片以及1至6岁的一级亲属照片均由4位临床遗传学家进行了审查。在41个先证者中，但没有一级亲属，面部格式塔被认为是Sotos综合征的特征。比较这41个先证者的人体测量结果，骨龄和发育延迟，发现他们与其余38个先证者之间存在显着差异。长度被确定为最显着增加的产前参数。在儿童期，枕额头围（OFC），身高和体重均增加。在整个童年和成年时期，除一例外，OFC均保持在第97个百分点以上，而身高和体重则倾向于返回均值。这种“正常化”在女性中更为明显，可能与她们的青春期早期有关。分别在100％和84％的病例中发现了早期发育延迟和晚期骨龄。Cole and Hughes（1994）提出面部姿势，生长方式，骨龄和发育迟缓是主要的诊断标准。使用这些标准，没有发现受影响的一级亲属。

Scarpa等（1994年）描述了一个姐姐和一个兄弟，患有大颅骨和面部粗糙（额叶前凸，上颚呈弓形，性欲强，下巴尖，耳朵大）。姐姐的心理运动发育也达到了晚期骨成熟，在7岁时显着改善。该兄弟在3.5岁时显示出正常骨骼年龄，视神经萎缩，对侧双肾的肾发育不全以及明显的智力低下（IQ，45）的加速生长。这些孩子的父亲个子高大，头颅大，手脚大。他在学校学习困难，是体力劳动者。Scarpa等（1994）建议这些孩子和他们的父亲表现出不同的索托斯综合症表现。阿兰森和科尔（1996）他介绍了45位1至25岁的Sotos综合征患者头部的人体测量学评估。随着年龄的增长，脸部加长，下巴变得更加醒目。

Opitz等（1998）报道了受影响的母女。这位母亲被描述为一个大婴儿，并且“和她在学校的老师一样高”。她的成年身高为185.4厘米，下颌前突和下巴突出。女儿的额头突出，额发稀疏，肤色“红润”或泛红，尤其是鼻子和口周区域。她具有先天性肌张力低下/淋巴水肿序列的突出特征，关节活动过度，尤其是在膝盖和脚踝，指甲的淋巴水肿（尤其是脚趾甲）和指尖皮肤雕刻术的总脊纹计数（TRC）高。母亲的TRC也很高，额叶发际线也逐渐减少。

Robertson和Bankier（1999）报告了3名儿童，具有典型的Sotos综合征的人体测量学和形态异常特征，并伴有多余的皮肤皱褶，关节活动过度，以及3名患儿中有2名伴有膀胱输尿管反流。Robertson and Bankier（1999）认为相关特征提示并存结缔组织疾病。所有患者的骨龄均正常。尽管不存在经典描述形式的Sotos综合征，但Robertson和Bankier（1999）得出结论，该实体可能反映了相关的，也许是等位基因的状况。

Tatton-Brown等（2005年）审查了239名NSD1异常个体的临床表型，发现90％的个体中存在面部畸形，学习障碍和儿童过度生长。但是，在10％的个体中，身高和头围均在正常范围内，这表明过度生长并不是诊断Sotos综合征的必要条件。还存在广泛的相关临床特征，其发生在很大程度上与基因型无关：具有相同突变的个体具有不同的表型，在具有突变的患者中也观察到了具有微缺失的患者的所有特征，并且两者之间没有相关性。缺失大小和临床表型。

Kotilainen等（2009年）研究了Sotos综合征的牙齿表现，发现13个受影响的儿童和青少年中有9个（69％）没有一颗或多颗前磨牙。所有患有牙髓病的患者在NSD1基因中都有一个杂合突变。牙齿发育异常表型最严重的患者，不仅涉及第二前磨牙和第三磨牙，还涉及1个下颌切牙，其微缺失涵盖了整个NSD1基因，而4个牙齿表型最轻的患者包括两个均只有错义的患者突变，表明牙齿发育不全的严重程度可能与突变的类型有关。超过一半的患者患有牙釉质缺损或牙齿过度磨损。基于牙齿形成的牙齿年龄在正常范围内。

Fryssira等（2010年）报道了2名具有典型Sotos综合征特征和NSD1基因突变的男孩。1例患者也有隐睾症和椎体异常。作者指出，尽管表型特征范围广泛，但分子分析可以正确识别Sotos综合征。

肿瘤形成

马尔多纳多等（1984）报道了Sotos综合征与恶性肿瘤的关系。南斯等（1990年）描述了一个15个月大的Sotos综合征和椎旁神经母细胞瘤的孩子。从这些和其他证据中，他们得出结论，患有这种疾病的儿童患肿瘤的风险可能更高。戈林等（1990）估计Sotos综合征患良性或恶性肿瘤的风险为3.9％。在其他过度生长综合征中也存在相同数量的肿瘤。Le Marec等（1999年）报道，一对单卵双生双胞胎（均患有Sotos综合征）在26岁时出现了弥漫性胃癌，其中含有印戒细胞。该胃癌的发病年龄较小，提示存在遗传因素。伦纳德等（2000年）报道了2名患有良性syndrome尾畸胎瘤的索托斯综合征儿童。考虑到Sotos综合征和sa球畸胎瘤是罕见的事件，作者建议这些肿瘤可能是由于过度生长对肿瘤发展的影响。

▼ 诊断
------
Opitz等（1998年）讨论了2种过度生长综合症（Sotos综合症和Weaver综合症）的区别（277590），以及相似性是否足以将它们视为1个实体的问题。他们指出，脊椎动物的发育仅局限于极少数最终或共同的发育途径。因此，没有一种人类发育异常是一种综合症所独有的。Opitz等人指出，Sotos和Weaver综合征之间可能存在表型差异（1998）以下是：Sotos综合征可能是癌症综合征，而Weaver综合征则不是（尽管据报道在后者中有神经母细胞瘤）。在索托斯综合症中，牙齿成熟非常明显。在Weaver综合征中很少对此进行评论。在韦弗氏综合症中，有明显的挛缩和面部外观，专家们令人信服地发现与索托斯氏综合症不同。Opitz等（1998）赞成等位基因异质性作为Sotos和Weaver综合征之间相似性的解释。他们建议对致病基因或多个基因进行定位和隔离将解决该问题。

Melchior等（2005年）开发了用于NSD1中突变检测的变性高效液相色谱（DHPLC）筛选方案，该方案实现了与直接测序相当的突变检测效率。

鉴别诊断

Schaefer等（1997年）得出的结论是，索托斯综合征的神经影像学发现非常独特，足以使该综合征与其他具有大头畸形的智力低下综合征区别开来。脑室最常见的异常是三角骨突出（90％），其次是枕角突出（75％）和脑室肥大（63％）。70％的患者年龄增加了上上脑上脑液空间，后窝的流体空间也增加了70％。注意到各种中线异常，但是胼胝体异常几乎是普遍的。

▼ 命名法
------
Fryns（1988）提到已经诊断出Sotos综合征的脆性X综合征（FXS; 300624）。因此，他建议将该疾病命名为Sotos序列或智力低下-过度生长序列。

▼ 遗传
------
大多数报道的Sotos综合征病例都是零星的，可能代表新的显性突变。霍克和雷诺兹（Hook and Reynolds，1967）报告了一组受累的同卵双胞胎。霍夫特等（1968年）描述了两个表兄弟的大脑巨人症。Hansen和Friis（1976）描述了受影响的母亲和孩子。Zonana等（1976）描述了受影响的母亲和2个孩子（男性和女性）。母亲的父亲可能已受到影响。Zonana等（1977年）报道了3个家庭，它们在男性和女性中均表现出垂直遗传和严重程度相等。没有观察到男女之间的遗传。作为附录，他们对受影响的母亲和儿子的第四例进行了评论。史密斯等（1981）观察到受影响的母亲和女儿-假定的第五代继承权。母亲因桥本病而患有原发性甲状腺功能减退症。Halal（1982）报告了一个家庭，父亲及其两个儿子受到影响。她不知道有任何其他记录的男女之间遗传的情况。Winship（1985）描述了一个“开普斗篷”家庭，其中有受影响的父亲和4个孩子，由2个不同的，不相关的妻子组成。Bale等人在一个母亲和两个女儿中描述了假定的Sotos综合征（1985）。他们建议看似常染色体隐性遗传的实例可能是不完全外显，性腺镶嵌或遗传异质性的例子。据报道，2名无亲缘关系的婴儿中的2名母亲的微小变化Goldstein等（1988）提出了Sotos序列的显性遗传。布朗等（1998年）描述了一对5岁的男性单卵双胞胎，他们对索托斯综合征不满意。

Smith等人研究了Sotos综合征中单亲二体性的可能性（1997）。他们使用112个二核苷酸重复DNA多态性，检查了29位Sotos综合征患者中除15号染色体外的所有常染色体对的亲本遗传。所有提供信息的病例均显示双亲遗传，未发现UPD病例。

▼ 异质性
------
在对Sotos综合征的掌指模式分布（MCPP）进行的研究中，Butler等人（2003）（1985）没有发现异质性的证据，并开发了使用MCPP变量的诊断工具，他们认为这可能是有用的。Butler and Meaney（1986）提供了关于MCPP的更新。

▼ 测绘
------
Schrander-Stumpel等（1990年）描述了一个6岁的索托斯综合症男孩，他也有一个从头开始的，明显平衡的易位，t（3; 6）（p21; p21）。他们建议，Sotos综合征的常染色体显性基因可能位于3p21或6p21。Tsukahara和Kajii（1991）在5位患者的高分辨率带状染色体中未发现异常。Cole等人报道的病例也暗示了3p21基因的参与（1992）；一名22，不吸烟的 Sotos综合征女性，死于小细胞肺癌（182280），杂合性缺失研究提示3p21区的遗传决定因素。Maroun等（1994）报道了一例具有Sotos表型且在5q和15q之间发生从头平衡易位的4岁女孩：46，XX，t（5,15）（q35; q22）。因此，他们建议将5q35或15q22作为确定Sotos综合征的常染色体显性基因的位点。

Faivre等（2000年）报道了一个患有明显Sotos综合征和镶嵌症的儿童，该患儿部分复制了20号染色体的短臂（46，XY，dup（20）（p12.1-p11.2）[12] / 46，XY [66] ）。生长抑素受体4（SSTR4; 182454）基因位于20p11.2，被重复所包围。作者提出，该基因的剂量效应可能是其患者某些临床发现的原因。

今泉等（2002年）描述了一个15个月大的典型Sotos女孩在5号和8号染色体的长臂之间的从头平衡平衡易位，46，XX，t（5; 8）（q35; q24.1）综合征表型。他们提出导致这种疾病的基因位于5号染色体的远端长臂区域。

▼ 分子遗传学
------
Kurotaki等人在具有染色体易位的Sotos综合征患者中进行了研究（2002）从5q35断点分离了NSD1（606681）基因。他们在42例偶发性Sotos综合征病例中鉴定了1个无意义的NSD1突变，3个移码和20个亚显微缺失突变。结果表明NSD1的单倍剂量不足是Sotos综合征的主要原因。

Kurotaki等报道了42例Sotos综合征（2002），Kurotaki等（2003）增加了70个案件，其中53是日本人。在总共112例病例中，他们确定了50个微缺失（45％）和16个点突变（14％）。他们注意到日本人和非日本人患者在微缺失频率上的差异很大，在95名日本人中有49位（52％）发生，而在17名非日本人中只有1％（6％）发生。通过FISH分析确认大多数微缺失是相同的。Kurotaki等（2003年）在常见缺失的近端和远端断点两侧的区域中鉴定出高度同源的序列，即可能的低拷贝重复序列。这表明低拷贝重复可介导缺失。如此低拷贝重复的频率似乎在不同人群中有所不同，因此，日本人和非日本人病例之间微缺失的频率差异可能是由于患者选择偏见引起的。

Hoglund等人在芬兰的索托斯综合症父子中（2003）确定了NSD1基因的一个杂合突变（606681.0009）。作者指出，该家族的发现证实了家族性的Sotos综合征是由NSD1基因的突变引起的。

与Sotos综合征一样，Beckwith-Wiedemann综合征（BWS; 130650）是过度生长综合征。BWS的主要原因是11p15区域内印迹生长调节基因的失调。同样，NSD1基因的缺陷占Sotos综合征病例的60％以上。由于这两种综合症之间的临床重叠，Baujat等人（2004）研究了无法解释的Sotos综合征病例是否与11p15异常有关，反之，无法解释的BWS病例是否与NSD1缺失或突变有关。两个11p15异常的一系列20例索托斯综合征和2点NSD1突变（被认定606681.0011 - 606681.0012）在52例BWS患者中被发现。结果表明，这两种疾病可能比以前认为的有更多相似性，并且NSD1可能参与11p15区的印迹。

土库曼等（2003年）筛选了NSD1基因突变的20例和1例Sotos综合征，5例Weaver综合征，6例未分类的过度生长和智力低下以及6例大头畸形和智力低下。他们在18例Sotos患者和家族病例（90％）中鉴定出19种突变，以前没有描述过17种。分子和临床发现之间最好的关联是面部畸形，过度生长，大头畸形和发育迟缓。土库曼等（2003年）在Weaver综合征或其他过度生长表型患者中未发现NSD1基因突变，并得出结论，绝大多数Sotos综合征患者在NSD1中存在突变。

道格拉斯等（2003年）评估了75名儿童期过度生长的患者的NSD1基因内突变和大缺失。在进行分子分析之前，将患者在表型上分为4组：第1组的37名患者具有典型的Sotos综合征表型。第2组的13名患者具有Sotos样表型，但具有一些非典型特征；第3组的7名患者被确诊为Weaver综合征（277590）; 第4组的18名患者的过度生长状况既不是Sotos综合征也不是Weaver综合征。NSD1改变的存在与临床表型之间存在很强的相关性，第1组的37例患者中有28例（76％）具有NSD1突变或缺失，而第4组的所有患者均无NSD1改变。在被诊断出患有Weaver综合征的7名患者中，有3名患有NSD1突变（请参见606681.0006）。Tatton-Brown等（2005年）审查了3例患者的表型，其中3例患者诊断为Weaver综合征，Douglas等人对此进行了研究（2003年）已经确定了NSD1基因的突变，并根据不同年龄的多张照片，将其中2个重新分类为“典型的索托斯综合症”，将第3个重新分类为“可能的索托斯综合症”。Tatton-Brown等（2005）指出，“经典” Weaver综合征系列患者均未出现NSD1突变，他们得出结论，只有在排除了NSD1异常的情况下，才应诊断Weaver综合征。

Kurotaki等（2005年）的特征是2个复杂的镶嵌低拷贝重复序列（LCR），它们是NSD1的着丝粒和端粒，他们将其指定为近端Sos-REP（Sos-PREP，大约390 kb）和远侧Sos-REP（Sos-DREP，大约429 kb） kb）。在有常见缺失的8位Sotos患者中，检测到大约550-kb的连接片段，该片段是由Sos-PREP C和Sos-DREP C-prime亚基之间的非等位基因同源重组产生的。51个日本人和非日本人对照中不存在该患者特异的连接片段。Kurotaki等（2005年）在分析的9名具有常见缺失的Sotos患者中，有6名发现了一个2.5 kb的不相等交叉热点区域。

道格拉斯等（2005年）在78例排除NSD1突变和缺失的过度生长综合征病例中，NSD2（602952）和NSD3（607083）没有发现截短的突变或基因缺失。

通过分析530个具有不同表型的个体，Tatton-Brown等人（2005年）确定了266个人具有基因内NSD1突变或包含NSD1基因的5q35微缺失。在有照片的166名NSD1异常患者中，有164例（99％）临床诊断出Sotos综合征，而与分子分析无关，这表明NSD1畸变本质上是特定于这种情况的。对来自英国的124位患者的分析表明，经临床诊断为Sotos综合征的患者中有93％具有可识别的NSD1异常，其中83％是基因内突变，而10％是5q35微缺失。Tatton-Brown等（2005年） 仅发现了13个家族病例，并指出家族病例比非家族病例更容易携带错义突变（p = 0.005），这表明Sotos综合征的潜在NSD1突变机制可能影响生殖健康。

Van Haelst等（2005年）报道了一个巨大的3代家族，他们在NSD1基因中发现了一个错义突变（C2202Y; 606681.0013）。这个家庭的表现包括身高，体重和头围的急剧增加，长脸，下颌大和耳朵大。所有受影响的成员智力正常。

Kanemoto等人在具有Sotos综合征和Nevo综合征特征的女婴中（见225400）（2006）确定了2.2 Mb缺失的杂合性（606681.0001）包含5号染色体上的NSD1基因。患者出生时手脚弯曲挛缩，肌肉张力低下和高胆红素血症。她的成长加速了，但是运动和言语的发展却被延迟了。在17个月大时，患者没有说话，并出现全身性肌张力低下，胸椎后凸畸形，头颅畸形，上颚弓狭窄，大而异常的低落耳朵，蹼状颈部，掌侧水肿，腕部掉落和纺锤形手指。超声心动图显示房间隔缺损和动脉导管未闭。超声检查可见双侧肾积水，膀胱膀胱镜检查显示双侧膀胱输尿管反流。

Kaminsky等（2011年）提出了当时最大的拷贝数变异病例对照研究，包括15749份细胞基因组阵列国际标准病例和10118份已发表的对照，重点研究了涉及14个拷贝数变异区域的重复缺失和重复。与对照组相比，在病例中明显缺失了14个缺失和7个重复，提供了临床诊断为致病性。在8例病例中鉴定出5q35缺失，在1,969例病例中无ap值为0.026和频率为1的对照。

▼ 基因型/表型的相关性
------
平井等（2011年）研究了8名日本Sotos综合征儿童的颅面和口腔特征，包括5名在5q35亚显微缺失的儿童和3名NSD1基因突变的儿童。所有8例患者上颚高，牙齿过度磨损和拥挤，除1例外，其他所有患者均患有牙龈炎和深咬。低渗症仅累及第二前磨牙，在有微缺失或突变的患者之间缺失牙齿的数量没有差异。在微缺失患者中，更常见，更明显的特征包括下颌后退，剪刀或后牙咬伤，以及上颌中切牙呈唇形倾斜的小牙弓。在少数患者中看到的其他特征包括牙釉质发育不全和异位牙齿萌出。平井等（2011年） 结论是应该密切观察Sotos综合征患者的牙齿和口腔并发症，尤其是微缺失患者的错牙合。