cAMP反应元素调节蛋白

CREM是一种多异源基因，通过差异剪接编码cAMP诱导型转录的激活剂和拮抗剂。具有拮抗功能的剪接变体缺少2个富含谷氨酰胺的结构域并阻断cAMP诱导的转录，而包括这些富含谷氨酰胺的结构域的同工型是转录激活因子（Molina等，1993）。

细胞遗传学位置：10p11.21
基因座标（GRCh38）：10：35,126,829-35,212,957

▼ 克隆和表达
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从小鼠垂体cDNA文库，Foulkes等（1991）分离出一种与核因子CREB（123810）高度同源的蛋白质，CREB 是cAMP反应性启动子元件（CRE）的激活剂。与CREB不同，CREB在几种细胞类型中均能表达，而CREM基因显示出细胞特异性表达。终止密码子的下游是第二个框外DNA结合域。Foulkes等（1991）确定了3种mRNA异构体，这些异构体似乎是通过差异细胞特异性剪接形成的。与CREB相反，CREM充当cAMP诱导的转录的下调剂。

Masquilier等（1993年）显示了在猪，鸡，狐猴和非洲爪蟾中CREM序列的保守性。他们克隆了全长人CREM cDNA序列，并证明它与小鼠基因具有高度同一性。他们还显示了在人类中CREM环AMP转录诱导性的保守性。

Molina等（1993）鉴定了CREM的剪接变体，其由腺苷酸环化酶信号转导途径的激活诱导。他们将其称为“诱导型cAMP早期阻遏物”（ICER），是通过内部启动子的诱导而产生的。由于ICER包含DNA结合域，而没有其他CREM变体的反式激活域，因此它充当cAMP诱导的转录的显性负阻遏物。

▼ 基因功能
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Solomou等人使用EMSA分析（2001年）表明，尽管正常个体的刺激性T细胞磷酸化CREB与白介素2（IL2; 147680）启动子的-180位点的结合增加，但几乎所有来自系统性红斑狼疮（SLE; 152700）患者的刺激性T细胞已经增加了磷酸化的CREM在此位点和转录共激活因子CREBBP（600140）和EP300（602700）的结合。磷酸化的CREM的表达增加与IL2的产生减少有关。Solomou等（2001年）得出结论，转录抑制是导致SLE T细胞IL2产生减少和无能的原因。

ACT（FHL5; 605126）仅在圆形精子细胞中表达，在此过程中它与转录激活因子CREM协同调节各种减数分裂后基因。CREM的靶向失活导致小鼠精子发生的完全阻滞。Macho等（2002年）试图确定控制CREM和ACT之间功能相互作用的调控步骤。他们发现ACT与KIF17b（见605037）选择性结合，KIF17b 是在雄性生殖细胞中高度表达的一种驱动蛋白亚型。ACT-KIF17b相互作用仅限于精子发生的特定阶段，并直接决定ACT的细胞内定位。对瘦霉素B的敏感性表明，KIF17b可以通过CRM1受体从核中主动输出（602559）。因此，Macho等（2002）得出结论，驱动蛋白通过紧密调节其细胞内定位来直接控制转录共激活因子的活性。

富田等（2003）检查了ICER在新生大鼠心肌细胞中的表达和作用。他们证明，ICER通过刺激心肌细胞中的β-肾上腺素受体而迅速上调，并作为肥大的负调节剂和凋亡的正调节剂。

▼ 测绘
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通过原位杂交，Masquilier等（1993）证明了鼠Crem基因在18号染色体上。在人类中，该基因通过原位杂交定位到10p12.1-p11.1，在p11.2谱带分布有一个峰，在2q34上检测到的次级杂交峰较小。

▼ 动物模型
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精子发生是减数分裂后雄性生殖细胞分化成成熟精子的复杂过程。这个过程涉及显着的结构和生化变化，包括核DNA压缩和顶体形成。转录激活因子CREM在减数分裂后的细胞中高度表达，CREM可能负责激活参与精子构建的几个单倍体生殖细胞特异性基因。Nantel等人解决了CREM在精子发生中的特定作用（1996）使用通过同源重组产生的CREM缺陷小鼠。对突变雄性小鼠的生精上皮的分析显示，精子发生的第一步是减数分裂后的停滞。晚期精子细胞完全缺失，凋亡生殖细胞显着增加。他们表明，CREM缺乏导致减数分裂后细胞特异性基因表达的缺乏。突变小鼠中精子的完全缺乏使人联想到人类不育的情况。大约三分之一的不育男性属于特发性不育症，即，尽管促性腺激素和雄激素的分泌并不低于正常水平，但他们的精子发生不足。

同时孤立地，Blendy等（1996）同样观察到小鼠的精子发生严重受损，其中通过基因靶向消除了CREM基因。精子不能分化为精子，减数分裂后基因在睾丸中的表达急剧下降。精子发育的停止并不伴随着促卵泡激素或睾丸激素水平的降低。