Leydig细胞腺瘤；性早熟；女性黄体激素抵抗；黄体化激素/绒膜促性腺激素受体

促黄体生成素/促性腺激素受体是G蛋白偶联受体（GPCR）的一个亚家族的成员，其特征是存在一个大的N末端胞外域，其中包含多个富含亮氨酸的重复序列（LRR）。该糖蛋白激素受体家族被称为含LRR的GPCR（LGR）家族（Ascoli等，2002）。

细胞遗传学位置：2p16.3
基因座标（GRCh38）：2：48,686,773-48,755,723

▼ 克隆和表达
------
McFarland等（1989）使用在纯化的受体蛋白的肽序列的基础上用寡核苷酸引物在PCR中产生的DNA探针分离出大鼠黄体促黄体激素-促性腺激素受体的cDNA。该序列由26个残基的信号肽，一个341个残基的胞外域组成，该域显示出富含亮氨酸的糖蛋白家族成员的内部重复结构特征，以及一个包含7个跨膜片段的333个残基区域。跨膜区域显示与G蛋白偶联受体家族的所有成员的序列相似性。Loosfelt等（1989）基本上证实了猪基因中的这些发现，并进一步发现了变异，这些变异被认为是通过选择性剪接产生的，并且其中不存在推定的跨膜结构域。

Minegishi等（1990）从卵巢cDNA文库中分离并克隆了人促黄体生成激素/促性腺激素受体。推导的蛋白质包含674个氨基酸，包括一个具有6个假定糖基化位点的335个氨基酸的胞外域，一个显示7个跨膜片段的267个氨基酸区域（蛇形区域）和一个72个氨基酸的C末端细胞内结构域。Minegishi等（1990）发现替代剪接的证据。人类LHCGR膜跨域与大鼠和猪LHCGR受体具有90％的同源性，与人类TSH（603372）和FSH（136435）受体具有约70％的同源性。

蔡-莫里斯等（1998）从人胎盘基因组文库中分离出人LHCGR基因，发现其蛋白质序列和起始位点与报道的卵巢LHCGR不同。虽然蔡-莫里斯等（1998）认为他们代表了2个不同的LHCGR基因，后来确定由Tsai-Morris等人鉴定的序列（1998）是LHCGR变体（152790.0017）（Ascoli等，2002）。

参见Segaloff和Ascoli（1993）和Ascoli等人对促黄体生成激素受体的评论（2002）。

▼ 测绘
------
Rousseau-Merck等（1990）将LHCGR基因分配给2p21号染色体。

▼ 基因结构
------
LHCGR基因包含11个外显子，跨度约80kb（Atger等，1995）。

▼ 基因功能
------
Gospodarowicz（1973），Lee和Ryan（1972）等人研究了睾丸和卵巢中人类促黄体生成激素的受体。

在卵巢中，卵泡膜，间质，晚期（黄素化）颗粒和黄体细胞均含有LHCGR。在睾丸中，Leydig细胞含有LHCGR（Themmen和Huhtaniemi，2000）。

Eblen等（2001年）验证了一个假设，即人体射精后的精子含有功能性LHCG受体。他们的数据表明存在可以结合CG的LHCGR mRNA和蛋白质。受体具有功能，如cAMP 或LH治疗后cAMP水平升高和精子蛋白激酶A激活（见176911）所表明。但是，用这些激素治疗对精子蛋白激酶C（见176960）活性没有影响。作者的结论是，由于在人的精子中发现了功能性LHCGR，因此确定CG治疗是否可以改善不育手术的结果非常重要。

Min and Ascoli（2000）研究了几种LHCGR突变对细胞表面受体的磷酸化，内在化和周转的影响。本研究选择了三个与Leydig细胞增生相关的功能获得性突变，包括1个与Leydig细胞腺瘤相关的体细胞突变（D578H; 152790.0019）。一种与Leydig细胞发育不全相关的信号受损突变（I625K; 152790.0016）和2个实验室设计的信号受损突变。信号受损的突变表明人类CG诱导的受体磷酸化和内在化的减少。这些功能丧失的突变体的磷酸化位点的突变对内在化几乎没有影响。与G蛋白偶联受体激酶2（GRK2：109635）共转染可挽救CG诱导的磷酸化和信号传导受损突变的内在化，但前提是磷酸化位点是完整的。抑制蛋白3的过表达（301770）无论磷酸化位点是否完整，都可以挽救内在化的速度。作者得出的结论是，通过LHCGR的信号受损和磷酸化缺陷型突变体获得的数据支持了一种模型，在该模型中，受体的磷酸化和激活在CG的内在化中起着多余的作用。用组成型活性突变体获得的结果表明，当被CG占据时，这些突变体的构象绕开了许多涉及内在化的步骤。

在哺乳动物排卵之前，卵巢滤泡中的LH触发了一系列类似于炎症和/或组织重塑过程的事件。然而，由于其受体在壁颗粒细胞中的表达受到限制，许多LH效应被认为是间接的（Peng等，1991）。Park等（2004）证明了LH刺激野生型小鼠卵巢诱导的表皮生长因子家族成员的双调蛋白的瞬时和连续表达（104640），表皮调节素（602061），和β细胞调节素（600345）。卵泡与这些生长因子的孵化概括了LH触发的形态和生化事件，包括卵丘扩张和卵母细胞成熟。因此，Park等（2004年）得出结论，这些与EGF相关的生长因子是旁分泌介质，可在整个卵泡中遗传LH信号。

为了研究外显子10在体外LHCGR作用中的作用，Muller等人（2003）创造了稳定的COS-7细胞表达有或没有外显子10的LHR（也参见152790.0020）。结合实验表明，在有和没有外显子10的情况下，LH和CG对LHR的亲和力相似。作者得出的结论是，尽管LHR的外显子10在配体结合中不起作用，但通过可能涉及细胞外构象变化的机制，对于LH激活受体很重要。

▼ 分子遗传学
------
男性中LHCGR基因的功能丧失突变会导致Leydig细胞发育不全，从而支持了功能受体对于Leydig细胞的早期发育必不可少的观点。受体的激活突变会导致非促性腺激素依赖性的雄性性早熟，这种疾病的特征是自主增生和Leydig细胞功能亢进，伴有腺苷酸环化酶和cAMP信号通路的不适当刺激，但磷脂酶C通路很少或没有激活（Liu等人，1999年的摘要）。

Atger等（1995）描述了在LHCGR的55-60位的亮氨酸-Gln（LQ）插入。他们指出，糖蛋白激素受体的胞外N末端结构域构成负责激素识别特异性的高亲和力结合位点，表明报道的N末端序列的变异可能具有功能意义。Rodien等（1998）证明，这两个序列作为等位基因变体存在于高加索人群中（152790.0017）。相反，LQ等位基因实际上不在日本人口中。

男性性早熟

Laue等（ 176 ）研究了LHCGR基因的组成型激活突变（176410）。他们研究了来自32个无关家庭的基因组DNA。该疾病的遗传形式为28种，其中24种具有asp578-gly突变（152790.0001）。还发现了其他突变，这表明跨越外显子11核苷酸1624-1741的区域是点突变的热点，这些点突变可组成性激活LHCGR基因并引起雄性性早熟。

已在患有雄性有限性早熟的患者中鉴定出LHCGR第六个跨膜结构域中的多个激活突变。通过计算机分析，Yano等（1997）发现这些突变对第三胞质环和第六跨膜结构域的二级结构有影响。他们还发现对受体活性可能重要的phe576是这两个区域之间的关键构象桥残基。为了分析phe576的功能，作者在LHCGR中进行了4个氨基酸取代，分别为F576I，F576G，F576Y和F576E。F576E突变体的计算机分析预测，其二级结构在第三个细胞内和第六个跨膜结构域的区域变为完全螺旋的构象。相反，预测F576G，F576I和F576Y突变体的二级结构会将区域中的螺旋构象更改为扩展构象。在表达研究中 phe576的突变在cAMP和肌醇磷酸（IP）信号传导和CG结合中产生功能变化。预测会导致构象扩展的突变表现出2种功能模式：首先，在cAMP信号中组成性激活而IP信号或CG结合不变（F576I和F576G），其次，在cAMP信号中组成性激活而CG诱导的cAMP和IP信号减少并且具有更高的亲和力和更低的CG结合能力（F576Y）。预计会导致完全螺旋构象的突变导致无cAMP反应，并且对CG刺激的IP反应最小，而CG结合可忽略不计（F576E）。在cAMP信号中组成性激活而不改变IP信号或CG结合（F576I和F576G），其次，在cAMP信号中组成性激活，降低了CG诱导的cAMP和IP信号传导，同时具有更高的亲和力和更低的CG结合能力（F576Y） 。预计会引起完全螺旋构象的突变导致无cAMP反应，并且对CG刺激的IP反应最小，而CG结合可忽略不计（F576E）。在cAMP信号中组成性激活而不改变IP信号或CG结合（F576I和F576G），其次，在cAMP信号中组成性激活，降低了CG诱导的cAMP和IP信号传导，同时具有更高的亲和力和更低的CG结合能力（F576Y） 。预计会导致完全螺旋构象的突变导致无cAMP反应，并且对CG刺激的IP反应最小，而CG结合可忽略不计（F576E）。Yano等（1997）得出结论，phe576在人类LHCGR中在受体构象，Gs偶联和cAMP信号传导方面起着重要作用，与男性有限性早熟相关突变的预测相符。

Kremer等（1999年）报道了一个样本中LHCGR基因突变的分析，该样本由17个孤立家庭和零星病例（8例家族史和9例家族史阴性）组成，具有LH孤立性早熟。他们在12位患者中检测到7种不同的突变。其中，两次以上的突变被检测到。ile542到leu的突变（152790.0018）存在于4个荷兰血统的亲戚中，这表明它是一个共同的祖先，尽管无法证明家谱关系。在来自德国的2个亲属和来自西西里岛的1个患者中发现了met398 -thr突变（152790.0010）。与以前的报告相比，asp578-gly突变（152790.0001）在这17个亲戚中并不常见。实际上，在这项研究中，有LHCGR突变的10个欧洲亲属中没有一个从asp578到gly的突变，并且唯一具有该突变的家族来自美国。作者认为，在美国有很强的创始效应。超过90％的睾丸中毒家族具有asp578-gly突变。在总共68个孤立患者和家庭中，仅报告了12个LHCGR基因突变。在受影响的亲戚和偶发病例中发现的LHCGR突变数量有限，这强烈表明，只有受体特定区域（尤其是第六个跨膜区域）的突变才能自主激活cAMP的产生。

睾丸间质细胞增生

Kremer等[ 46，XY]患假性雌雄同体，近亲父母的后代，表现出女性外生殖器，原发性闭经和缺乏乳房发育（238320）（1995年）确定了LCGR基因中ala593 -pro突变的纯合性（152790.0004）。

Laue等（1995）证明了在2 46，XY姐妹有Leydig细胞发育不全的LCGR基因中的无意义突变（152790.0007），Leydig细胞发育不全是一种男性假性雌雄同体。受影响的同胞可能是复合杂合子。父亲也有同样的变异。推测该母亲具有不同的功能丧失突变，这种突变没有被发现。在Laue等人报道的家庭中（1995），Wu等（1998年）确定了母亲的功能丧失突变（152790.0021）。基因组DNA-PCR显示该缺陷的母亲LHCGR等位基因由2个患病儿童遗传，但RT-PCR显示该母亲等位基因未表达。他们得出结论，该家族的莱迪希氏细胞发育不全是LHCGR基因复合杂合功能丧失突变的结果。

Latronico等（1998年）报道了一个有女性外生殖器的46，XY假两性人和他的46，XX姐姐出现少经和不育以及卵巢增大的囊性卵巢。发现两个同胞在核苷酸1822-1827（CTGGTT）处是纯合的，导致LHCGR基因的第七个跨膜螺旋中leu608（CTG）和val609（GTT）的缺失（152790.0015）。用正常的和突变的LHCGR构建体转染293细胞表明，很少有突变受体在细胞表面表达。这是由于表达的受体总量减少以及突变受体的细胞内保留增加所致。平衡结合试验表明，细胞表面突变体受体以与野生型受体相当的亲和力结合CG，而表达该突变体的细胞仅响应cG表现出1.5-2.4倍的cAMP产生刺激。相反，表达相对较低水平的正常受体的细胞对CG的反应则是cAMP水平提高11到30倍。Latronico等（1998）得出的结论是，大多数突变受体保留在细胞内，并且在细胞表面表达的一小部分突变受体正常结合激素，但无法激活刺激性G蛋白（Gs；请参见139320）。

黄体激素抵抗，女性

Latronico等（1998）在一个患有月经不调和不育症的46，XX女孩（见238320）和一个患有Leydig细胞发育不全和假性雌雄同体的 46，XY同胞中，在LHCGR基因（152790.0015）中发现了相同的突变。

Toledo等（1996年）评估了Kremer等人描述的两个Leydig细胞发育不全的46，XY男性假两性的46，XX姐妹（1995）。他们发现，该患者因性腺功能亢进性腺功能减退而出现闭经，但卵巢结构正常，其LHCGR基因突变（152790.0004）与她的两个患病同胞相同。

Leydig细胞腺瘤

睾丸间质腺瘤是睾丸产生激素的肿瘤的最常见形式，占所有睾丸肿瘤的1-3％。多数是良性的，但成人肿瘤中有10％是恶性的。患有Leydig细胞瘤的男孩通常由于肿瘤分泌睾丸激素而导致等早性征。黄体生成素受体在Leydig细胞增殖中的作用以及在家族性非免疫原性甲状腺功能亢进症（例如603372.0004）和散发性甲状腺腺瘤（例如）中同源促甲状腺激素受体（TSHR; 603372）的基因中存在种系和体细胞突变，603372.0002），分别由Liu等人领导（1999年）推测某些莱迪希细胞腺瘤是由激活LHCGR基因中的体细胞突变引起的。确实，他们描述了3名患有同性性早熟的男孩，在发现Leydig细胞肿瘤之前的1至2年出现了青春期早期。仅在肿瘤中的核苷酸1732（1732G-C）处发现所有3个都是G到C转换的杂合子。这种新的体细胞突变，导致GAT转变为CAT，编码了asp578-his的氨基酸变化（152790.0019）。在2个不相关的男孩中，由于Leydig细胞腺瘤而导致促性腺激素非依赖性睾丸分泌过多，Canto等人（2002年）在两名患者的肿瘤中发现了相同的DNA 1732G-C杂合突变，但未从邻近的正常组织或血液白细胞中发现。LHCGR基因的测序表明50个正常个体没有此突变。

▼ 等位基因变异体（29个示例）：
------

.0001早熟，男性限制
LHCGR，ASP578GLY
Shenker等人在来自8个不同家庭的家族性性早熟（FMPP; 176410）个体中（1993年）确定了一个单一的A到G过渡的杂合性，导致LH受体第六个跨膜螺旋中第578位的甘氨酸被天冬氨酸取代（D578G）。限制酶切消化分析支持突变与临床疾病的联系。在没有激动剂的情况下，表达突变LH受体的COS-7细胞显示出明显增加的环状AMP产生，这表明这种疾病的自主Leydig细胞活性是由组成性激活的LH受体引起的。

Kosugi等（1995）指出，在美国9个FMPP家庭的受影响男性中发现了asp578-gly突变。由于9个人中有7个人起源于美国东南部，因此增加了共同祖先的可能性。因此，他们分析了来自6个新的FMPP家族的受影响男性的基因组DNA：来自德国的2个，来自法国的3个和来自美国西部的1个混合了白种人和美国本土血统的男性。正如没有MspI消化所表明的那样，这6个新样品均不包含asp578-gly突变。然后通过温度梯度凝胶电泳筛选PCR产物的杂合突变。来自2位患者的DNA片段异常迁移。对来自1位受影响的德国男性的PCR产物进行直接测序，发现另一个欧洲家庭描述的这种杂合突变类型为Kremer等（1993）；看到152790.0002。

Laue等人在筛查32个不相关家族的男性有限性早熟的基因组DNA中，（1995年）发现28种具有该疾病的遗传形式，其中24种具有D578G突变。在其余4个具有遗传形式的家族中，在4个散发性病例中发现了4个其他突变。

Yano等（1994年）在一名日本患者的零星男性性早熟病例中发现了asp578-gly突变。

Kawate等（1995年）在一个具有雄性有限的促性腺激素依赖性性早熟（睾丸中毒）的家庭中发现了LHCGR基因的相同组成型激活突变。通过两个受影响的兄弟确定了这个家庭，他们的父亲在他的三岁生日之前开始进入青春期。他的叔叔和大叔也受到了影响。

Rosenthal等（1996）评估了一名母亲有限的性早熟家族的两个儿子的LHCGR基因组成性激活D578G突变后，母亲的垂体-性腺轴。通过LH动态和FSH评估，该36岁母亲的卵巢功能正常，整个月经周期中雄激素水平均正常。急性GnRH激动剂（那法林）攻击，慢性GnRH激动剂给药和地塞米松的激素反应也是正常的。对受影响的儿子在2.4岁和3.5岁时的表现进行的研究表明，对纳法瑞林的急性LH反应处于促性腺激素低下的范围，尽管存在晚期青春期睾丸激素水平，但FSH反应为青春期前。

马丁等（1998年）报道了一个35岁的男性睾丸精原细胞瘤的发展，该男性先前被诊断为家族性的男性性早熟家族，并且发现LHCGR基因的D578G功能突变是杂合的。作者指出，这代表了FMPP患者中描述的第一例睾丸生殖细胞肿瘤。

.0002早熟，男性限制
LHCGR，MET571ILE
Kremer等（1993）假设LH受体的异常构型可能会自动激活G蛋白偶联，从而在缺乏黄体激素的睾丸刺激的情况下引起睾丸激素的过量生产，而黄体生成素在家族性性早熟男性中观察到（176410）。因此，他们使用单链构象多态性技术筛选了LHCGR基因一部分对G蛋白结合很重要的突变。在5个家庭中有2个检测到DNA序列变异，在每种情况下，突变都与该疾病共分离（lod得分5.76，无重组）。这两个突变都在第六个跨膜结构域中靠近第三个细胞质环的C端部分（对G蛋白的结合非常重要的区域）引起了氨基酸取代：一个1713G-A过渡，导致met571-ile（家族1中的M571I）替代和1733A-G过渡，导致家族2中的asp578 -gly（D578G; 152790.0001）替代。

Kosugi等人在一名患有FMPP的德国男性中（1995）发现了相同的M571I突变。通过在COS-7细胞中瞬时表达met571-to-ile突变，他们发现激动剂亲和力不受该突变影响。但是，与asp578-to-gly突变受体一样，met571-ile受体也可触发激动剂非依赖性的cAMP产生，但不会触发肌醇磷酸。这表明FMPP中自主性睾丸激素的产生可以通过单独的cAMP途径的组成性激活来解释。

0.0003搬到152790.0001

.0004 I型LEYDIG细胞发育不全
内含雌激素激素
LHCGR，ALA593PRO
Kremer等人在两个近亲父母出生的有Leydig细胞发育不全的46，XY同胞中（238320）（1995）在LHCGR基因的第六个跨膜结构域中发现了一个错义的ala593-pro突变的纯合性。体外表达研究表明，该突变受体正常结合人绒毛膜促性腺激素，但配体结合不会导致cAMP产生增加。他们得出结论，纯合的LH受体基因突变是该家族常染色体隐性先天性Leydig细胞发育不全综合征的基础。2位同胞曾表现出女性外生殖器，原发性闭经和乳房发育不足。他们的父母是堂兄，又有14个后代。两名患者均患有短盲端阴道，无子宫或输卵管。睾丸激素和睾丸激素前体的精子水平异常低，对人绒毛膜促性腺激素的刺激没有反应。黄体生成素的基础水平显着增加。在组织学检查中，发现性腺是睾丸中有正常的支持细胞，但没有成熟的睾丸间质细胞。

Toledo等（1996年）评估了Kremer等人描述的两个Leydig细胞发育不全的46，XY男性假两性的46，XX姐妹（1995）。该患者因性腺功能亢进性性腺功能减退而出现闭经（见238320），但卵巢结构正常。对她的LH受体基因的分析表明，她是同一突变的纯合子，该突变导致了她的两个兄弟中的ala593-pro替代。在体外培养的人类胚胎肾293细胞中对突变LH受体进行的体外分析表明，该受体无法刺激CG响应腺苷酸环化酶。这些结果证明了遗传的LH抵抗是女性原发性闭经的原因。

.0005早罚，男性限制
LHCGR，THR577ILE
Kosugi等人在一名家族性性早熟的男性（176410年）中进行了研究（1995年）证明了thr577到ile突变（从ACC到ATT）。

.0006早罚，男性限制
LHCGR，ALA572VAL
Yano等在2名日本男性性早熟患者中（176410名）没有该家族病史（1995）发现在核苷酸1715的杂合C到T转换导致跨膜螺旋6的密码子572的丙氨酸到缬氨酸替换。转染到COS-7细胞中，A572V突变表现出组成性高的基础cAMP水平。Yano等（1995年）得出结论，组成型较高的cAMP水平导致Leydig细胞激活。2例患者中有1例的母亲具有相同的杂合突变。

.0007Ⅰ型LEYDIG细胞发育不全
LHCGR，CYS545TER
Laue等（1995年）在2个46，XY同胞中发现LHCGR基因第11外显子的cys545-ter-ter突变（238320））。突变是核苷酸1635的A到C转换，通过在黄体化激素受体的跨膜螺旋5中的第545位残基处引入终止密码子，导致受体功能丧失。与野生型基因相比，被编码突变蛋白的cDNA稳定转染的人类胚胎肾细胞中截短的基因产物的表面表达降低，并且hCG诱导的cAMP积累受到损害。这两个同胞中的突变也存在于正常父亲中，而不存在于母亲中。这一发现排除了姐妹中显性-负性突变的可能性，并表明它们是复合杂合子，这种突变是从母亲那里继承而来的。Laue等人的结果（1995）指出跨膜螺旋5和基因的C末端细胞质尾之间的功能域是受体正常细胞表面表达和信号转导所必需的。在Laue等人报道的家庭中（1995），Wu等（1998年）确定了母亲的功能丧失突变（152790.0021）。

.0008Ⅰ型LEYDIG细胞发育不全
内含雌激素激素
LHCGR，ARG554TER
在与14个孩子的同居关系中，Latronico等人（1996年）确定了3例患有假性雌雄同体的 Leydig细胞发育不全的兄弟（238320）和1例患有部分卵巢功能衰竭的姐姐（参见238320）。）。在所有的四个同胞中，他们在LHCGR基因的核苷酸1660处确定了胸腺嘧啶被胞嘧啶纯合替换。该突变将LH受体第三个胞质环内的554位密码子从编码精氨酸（CGA）的密码子更改为终止密码子（TGA）。姐姐在13岁时自发性淋巴结炎，在20岁时发生了一次阴道出血。她的身高和体重正常，阴毛发育处于Tanner阶段5，乳房和外生殖器均为正常女性。她的核型为46，XX。血清LH浓度很高，而血清雌二醇浓度和孕酮浓度很低。

.0009 LEYDIG低钠血症，I型
LHCGR，SER616TYR
Latronico 等在一个6岁的表型为男孩的婴儿中，该儿童被称为新生儿以评估微阴茎（参见238320）（1996）鉴定了LH-受体cDNA的核苷酸1847的C到A转换，导致密码子616从一个编码丝氨酸（TCT）的密码子变为一个编码酪氨酸（TAT）的密码子，该密码子位于第七个跨膜区。 LH受体。出生时，伸展的阴茎的长度为1.5厘米（比正常平均年龄低2.5 SD）。两个睾丸都下降，每个约1ml。

.0010早罚，男性限制
LHCGR，MET398THR
一个家族性性早熟家族的几个受影响的成员（176410）和第二个家族中的1个受影响的受试者表现出点突变（核苷酸1192处的T到C转变），导致第二个被398 thr取代LH受体蛋白的跨膜结构域（Evans等，1996）。此外，第一个家庭的一名男性患有该突变，但未显示性早熟的证据。该家族中的所有专性携带者均显示出该突变，而未受影响和无关的白人受试者的94条染色体中未检测到该突变。在第二个家族中，索引病例是唯一具有突变的病例。

.0011 移至152790.0001

.0012 II型LEYDIG细胞发育不全
LHCGR，ARG133CYS
Misrahi等（1997年）报道了一例婴儿出生时表现为与尿道下裂相关的发育不良的阴茎（见238320）。）。睾丸的常规显微镜研究显示间质中有成纤维细胞。然而，使用抗LH受体和抗P450c17抗体的免疫细胞化学分析表明，这些细胞中约有三分之一是Leydig细胞或其前体。婴儿在LHCGR的胞外域中被arg133-cys取代纯合。转染了突变受体的COS-7细胞显示出明显的CG结合受损，但在高CG浓度下却显示出一些cAMP产生。作者提出，由Leydig细胞的存在所反映的LHCGR功能的部分损伤是观察到的较轻的LCH表型的原因。

.0013早罚，男性限制
LHCGR，ALA373VAL
Gromoll等（1998年）报道了一名5岁时开始青春期的患者，其生长加快，生殖器，青春期的增长以及血清激素水平与非中心性早熟相适应（176410）。他们确定了在核苷酸位置1126处杂合的C到T过渡，在第一个跨膜结构域中编码ala373到val取代。亲本的LHCGR序列是正常的。与瞬时转染的COS-7细胞中的野生型受体相比，突变的受体显示出基础cAMP产生的增加（最高7.5倍）。酮康唑对患者的治疗导致血清睾丸激素水平的不一致抑制。在9.1岁时，发生了下丘脑-垂体-性腺轴的中央激活。用GnRH激动剂进行的其他治疗可完全抑制睾丸激素的分泌。

.0014Ⅰ型莱迪格细胞发育不全
内含雌激素激素
LHCGR，GLU354LYS
Stavrou等（1998）报道了3个同胞中的LHCGR基因的纯合突变（两个46，XY和一个46，XX）。46，XY同胞出现女性外生殖器，原发性闭经和缺乏乳房发育（238320）。激素评估显示LH水平显着升高，睾丸激素水平低，在人CG刺激后未能升高。对46，XY同胞中腹股沟性腺的组织学分析显示，没有Leydig细胞，但可见支持细胞，精原细胞和原代精母细胞。46，XX位同胞具有女性外生殖器，正常乳房发育，卵巢囊性变和原发性闭经（参见238320））。激素分析显示LH水平明显升高，血浆17-β-雌二醇水平较低。在LHCGR基因的第11外显子上发现了一个纯合的错义突变。鸟嘌呤被腺嘌呤（GAA转换为AAA）取代，导致赖氨酸被354位氨基酸取代为谷氨酸。突变的功能分析显示功能完全丧失，这表明在转染人CG刺激后缺乏cAMP产生人胚肾293细胞。家庭成员的筛选证明了突变的杂合性，表明常染色体隐性遗传。

.0015莱迪格细胞发育不良，I型
内含雌激素激素
LHCGR，6-BP DEL，NT1822
Latronico等（1998年）报道了一个46，XY的假两性人，其表现为女性外生殖器（238320）和他的46，XX的姐姐，患有少经和不育，并有卵巢增大（见238320）。两个受影响的同胞均是纯合的，缺失了核苷酸1822-1827（CTGGTT），导致LHCGR基因的第七个跨膜螺旋中的leu608（CTG）和val609（GTT）缺失。这种微缺失导致LHCGR的表达受损和信号转导活性降低。

.0016莱迪格细胞发育不良，II型
LHCGR，ILE625LYS
Martens等（1998年）评估了3例Leydig细胞发育不全的兄弟，他们表现为小阴茎，没有青春期体征和不育（见238320）。LH和FSH水平升高，但对GnRH正常。然而，基础睾丸激素和雄烯二酮水平较低，对CG的反应较差。他们的LHCGR基因的分析显示纯合的错义突变导致iso625到lys（I625K）取代。HEK293细胞中I625K突变体的体外分析表明，信号传导效率显着受损，解释了部分表型。作者将该突变体与其他2个LHCGR基因突变进行了比较，A593P（152790.0004）和S616Y（152790.0009）。尽管对所有3种突变受体的配体结合亲和力都是正常的，但完全没有A593P的激素反应，而严重损害了S616Y和I625K的激素反应。细胞表面低表达解释了S616Y的响应降低，而细胞表面低表达与偶联效率降低的组合说明了I625K的响应降低。对于A593P，由于细胞表面表达差和偶联完全缺乏，导致缺乏应答。Martens等（1998）得出结论，患者临床表型的严重程度与整体受体信号容量之间存在明显的相关性，这是细胞表面表达和偶联效率的结合。

.0017 LTEINIZING激素/促性腺激素受体，LQ变异
LHCGR，LEU-GLN INS，密码子19-20
已经公开了两种不同的人LH受体序列，其不同之处在于在位置55-60处编码leu-gln的6个碱基对插入（Minegishi等，1990；Atger等，1995）。Rodien等（1998）证明了两个序列作为等位基因变异在白种人人口中存在。LQ变异和野生型等位基因的等位基因频率分别为0.26和0.74。相反，LQ等位基因实际上不在日本人口中。通过在COS-7细胞中瞬时表达，两个等位基因的功能表征没有揭示这两种受体之间的任何差异，无论是细胞表面表达还是cAMP产生以及对CG / LH的敏感性。

鲍威尔等（2003年）调查了LH信号通路中的功能性多态性变体是否与乳腺癌风险或其临床表型有关。与野生型LHR等位基因纯合子相比，LQ等位基因纯合子的女性平均确诊年轻8.3岁（平均年龄，分别为51.9岁和60.2岁； P = 0.03）。观察到LQ携带者与淋巴结受累或更大肿瘤之间的相关性趋势。与野生型LHR纯合的患者相比，LQ携带者的患者的整体生存率显着降低。作者得出的结论是，他们的发现表明LQ基因多态性决定了疾病发作的较早年龄，并且预示着乳腺癌的不良预后。

.0018早罚，男性限制
LHCGR，ILE542LEU
Kremer等（1999）发现，在4个荷兰Led孤立性早熟青春期（176410）的荷兰亲属中存在一个ile542至leu的取代，尽管没有谱系关系被证实，但提示其共同祖先是这一聚类的原因。Laue等（1995）发现了这个突变在3个家庭和在美国的一个零星的案件

.0019莱迪格细胞腺瘤，躯体，男性早搏受限
LHCGR，ASP578HIS
刘等（1999年）描述了3名患有同性性早熟的男孩（176410），在发现Leydig细胞肿瘤之前的1至2年出现了青春期早期。仅在肿瘤中LHCGR基因的核苷酸1732处发现所有3个都是G到C转换的杂合子。这种新的体细胞突变，导致GAT变为CAT，编码了asp578-his的氨基酸变化。

在2个不相关的男孩中，由于Leydig细胞腺瘤而导致促性腺激素非依赖性睾丸分泌过多，Canto等人（2002年）发现来自两个患者的肿瘤的DNA中相同的1732G-C杂合突变，但不来自邻近的正常组织或血液白细胞。LHCGR基因的测序表明50个正常个体没有此突变。

.0020莱迪格细胞发育不良，II型
LHCGR，EX10DEL
Gromoll等（2000）报告了部分Leydig细胞发育不全的患者（参见238320）是由于基因组缺失导致LHCGR基因第10外显子的完全缺失。该患者出现在18，青春期发育迟缓，睾丸小，骨骼成熟延迟。LH高度升高，血清睾丸激素水平非常低。遗传分析表明，包含LHCGR基因第10外显子的纯合子缺失约为5 kb。家庭成员的筛选证明了缺失的杂合性，表明常染色体隐性遗传。在检查时，患者表现出接近正常的男性表型，但缺乏青春期发育并且性腺功能减退。hCG维持的胎儿男性发育正常，而LH作用受损。hCG刺激测试可在正常范围内诱导睾丸激素的生物合成和分泌。

.0021 I型LEYDIG细胞发育不全
LHCGR，33-BP INS，NT54
在Laue等人报道的家庭中（1995） ，其中2个SIBS与Leydig细胞发育不全I型（238320）继承了cys545到叔突变（152790.0007）上的父源等位基因，Wu等人（1998年）确定了在母亲LHCGR等位基因的33 bp插入。该插入发生在核苷酸54和55之间，并且可能是部分基因重复的结果。基因组DNA-PCR显示该缺陷的母亲LHCGR等位基因由2个患病儿童遗传，但RT-PCR显示该母亲等位基因未表达。他们得出结论，该家族的莱迪希氏细胞发育不全是LHCGR基因复合杂合性功能丧失突变的结果。

.0022早罚，男性限制
LHCGR，LEU368PRO
Latronico等（2000）研究了3个巴西男孩，2个兄弟和1个无关的男孩，他们的促性腺激素依赖性性早熟（176410）。2个兄弟中LHCGR基因的整个外显子11的直接测序显示在核苷酸1103处T被C杂合了T，导致第一个跨膜螺旋中leu368取代为pro（L368P）。与表达相同数目的细胞表面野生型LHCGR的细胞相比，表达新型L368P突变的细胞的基础cAMP产量最多提高12倍，表明突变受体的组成性激活。

.0023早罚，男性限制
LHCGR，ALA568VAL
在Latronico 等人研究的巴西男孩中，其促性腺激素依赖性性早熟（176410）（2000），对LHCGR基因的外显子11的测序揭示了核苷酸取代的纯合性，引起在受体的第三胞质环中的ala568-to-val（A568V）取代。这种突变已在杂合状态2个无关的巴西男孩（以前发现拉特罗尼科等人（1995年，1998年））。纯合子A568V患者的临床和激素数据与杂合子无差异。当两个等位基因均携带突变序列时，由LHCGR基因的显性激活突变引起的表型不会改变。作者得出的结论是，在巴西男孩中，A568V突变是引起男性有限性早熟的最常见原因。

.0024早罚，男性限制
LHCGR，LEU457ARG
Latronico等（1998）研究了2个与性腺激素无关的性早熟的巴西男孩（176410）是由LHCGR的2个不同的杂合激活突变引起的。一个患病男孩的整个外显子11的直接测序显示，在LHCGR的第三个跨膜螺旋中，T被1核苷酸的T杂合替换为G，将leu457转化为arg（L457R）。他的父母拥有正常的LHCGR基因序列，确立了这种突变的偶发性。表达突变型或野生型LHCGR的人胚293细胞以高亲和力结合了CG。但是，与表达野生型受体的细胞相比，表达LHCGR 457R的细胞显示出更高的基础cAMP基础水平（7至14倍），表明其是组成性激活。此外，表达该突变体的细胞对CG的进一步刺激无反应。CG刺激后血清睾丸激素缺乏增加，证实了该发现。作者得出的结论是，与激动剂占据的野生型受体相比，L457R突变体的构象代表了不同的活化受体状态（R *）。确定的另一个突变是ala568到val（152790.0023）。

.0025莱迪格细胞发育不良，I型
LHCGR，CYS343SER
Martens等（2002年）报道了在完全Leydig发育不全的复合杂合病例中鉴定出2个LHCGR突变（238320），并从分子水平确定信号不足的原因。在患者的父本等位基因上，他们在密码子343中鉴定出T-A转换，该转换将受体铰链区的保守半胱氨酸变为丝氨酸（C343S）；在母体等位基因上，T到C的过渡导致跨膜区段5中第543位密码子的另一个保守半胱氨酸变为精氨酸（C543R）。这两个突变受体都完全没有激素诱导的cAMP报告基因激活。使用带有血凝素标签的表达的LH受体蛋白的Western印迹，他们显示，尽管完全不存在总的和细胞表面激素结合，但这两种突变LH受体的蛋白水平仅受到中等程度的影响。表达和研究增强型绿色荧光蛋白（GFP）标签的受体表明，尽管这些突变型受体向内质网的最初转运是正常的，但转运却被阻止或误导，结果，两个突变体均未到达细胞表面，并且他们无法结合激素。作者得出的结论是，从内质网到细胞表面的加工不足，导致所鉴定的突变LH受体完全缺乏信号传导，并导致该患者出现了完全的Leydig细胞发育不全。

.0026 I型莱迪格细胞发育不全
LHCGR，CYS543ARG
为了讨论LHCGR基因中cys5​​43-to-arg（C543R）突变的问题，该突变是由Martens等人在完全Leydig发育不全的患者（238320）中发现的（2002），参见152790.0025。

.0027 I型LEYDIG细胞发育不全
LHCGR，LEU502PRO
Leung等在一名19岁的女性表型为46，XY核型的患者中（238320）（2004）在LHCGR基因的外显子11鉴定了纯合的1505T-C转换，导致在蛋白质的第四个跨膜螺旋的一个保守残基的leu502-pro（L502P）替换。该突变导致LH受体失活并导致Leydig细胞发育不全。该患者的睾丸组织学和激素特性被认为是典型的Leydig细胞发育不全。该突变在两个亲本中均以杂合状态存在。

.0028莱迪格细胞发育不良，I型
LHCGR，VAL144PHE
Richter-Unruh等人在一名Leydig细胞发育不全（238320）的患者中表现为46，XY女孩（2004年）在LHCGR基因第5外显子的430位核苷酸上检测到G到T的转化，导致第144位密码子（V144F）的氨基酸从缬氨酸变为苯丙氨酸。父亲，母亲和病人的一个兄弟对突变是杂合的。转染了突变型LHCG受体的人胚肾细胞显示出明显的人绒毛膜促性腺激素结合受损。表达的V144F突变受体蛋白的蛋白质印迹分析表明不存在糖基化的细胞表面形式。用N-糖苷酶F或内切糖苷酶-H处理突变的LHCG受体表明，该突变的受体保留在内质网中。表达和研究增强型绿色荧光蛋白标记的受体证实，突变受体不会迁移到细胞表面。

.0029早罚，男性限制
LHCGR，ASP564GLY
Leschek等在一个4岁时被诊断为非促性腺激素依赖性性早熟的男孩（176410）（2001年）在外周血白细胞中的LHCGR基因的外显子11中鉴定了asp564-gly（D564G）取代。在10.8岁时，常规超声检查导致发现2个右睾丸肿块；其中2个是右睾丸肿块。切除活检后，组织学检查显示结节性Leydig细胞增生，周围有生精的正常出现的生精小管，肿瘤组织的DNA显示出与外周血白细胞相同的D564G突变。