大肠癌易感；磷酸酶A2，IIA组

磷脂酶A2（PLA2s）水解磷酸甘油酯的sn-2脂肪酸酰基酯键，释放出游离脂肪酸和溶血磷脂。它们在多种细胞过程中起着重要作用，包括磷脂的消化和代谢以及炎症反应前体的产生。PLA2G2A属于PLA2组，由低分子胞外酶组成，需要钙离子进行催化（Dennis，1994年）。

细胞遗传学位置：1p36.13
基因座标（GRCh38）：1：19,975,430-19,980,433

▼ 克隆和表达
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滑液和血浆磷脂酶A2水平升高与炎性关节炎的活动有关。Seilhamer等（1989）描述了关节炎滑液中多种形式的磷脂酶A2。

通过对从人滑液获得的肽进行N端测序，然后筛选从腹膜渗出液细胞制备的基因组文库和cDNA文库，Seilhamer等（1989）获得了全长的PLA2G2A cDNA。推导的蛋白质包含20个氨基酸的信号序列，后接一个124个氨基酸的成熟肽，其分子量约为14 kD。该蛋白质具有II类PLA2s的特征，包括保守的催化残基和Ca（2+）结合环。Northern印迹分析在发炎的人滑膜组织和来自腹膜炎患者的腹膜分泌液中检测到0.8-kb的转录本，但未在2种活化的人早幼粒细胞系中检测到。在猪空肠，胰腺和脾脏或大鼠肝脏中未检测到Pla2g2a的表达。

约翰逊等（1990）纯化并克隆了人PLA2G2A，其编码在类风湿关节炎滑液中表达的主要形式的PLA2。PLA2G2A是II型PLA2家族的成员，其中包括在蛇类蛇的毒液中发现的炎性PLA2。约翰逊等（1990）表明滑液中存在磷脂酶A2的多样性，显然与PLA2G2A基因的可变剪接有关。

▼ 基因家族
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就序列，功能，定位和二价阳离子需求而言，PLA2构成了一个多样化的酶家族。Dennis（1994）在一篇综述中指出，根据PLA2的大小，结构和对二价阳离子的需要，可以将其至少分为5类。I，II和III组均含有所谓的PLA2分泌形式，它们是具有低分子量且需要钙离子进行催化的细胞外酶。IV和V组含有胞质形式的PLA2，具有较高的分子量，仅在IV组PLA2的情况下需要钙离子。PLA2G2A属于PLA2组II。

▼ 基因功能
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Seilhamer等（1989）证明表达人PLA2的猿猴肾细胞向培养基分泌PLA2活性。

Haapamaki等人假定PLA2G2A在溃疡性结肠炎的发病机理中具有作用（参见266600）（1997年），他们证明了溃疡性结肠炎患者发炎的结肠黏膜的化生Paneth细胞和柱状上皮细胞中PLA2G2A基因的表达。在来自相同患者的其他组织中，或者通过Northern blot分析，在来自无病对照的结肠活检中未检测到表达。Haapamaki等（1997）假设溃疡性结肠炎活跃期的腔内PLA2G2A分泌是宿主防御机制。

梁等（2002年）使用代表约30,300个基因的cDNA微阵列分析了人胃癌中的基因表达模式。PLA2G2A的表达与患者生存率显着相关。通过使用定量RT-PCR在一组孤立的患者样品中证实了该观察结果。除了其潜在的诊断和预后意义外，该结果还表明，PLA2G2A的活性可能会抑制人胃癌的进展或转移。

▼ 基因结构
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Seilhamer等（1989）确定PLA2G2A基因包含5个外显子，跨度4.6 kb。上游区域包含TATA样序列和CCAAT框。

▼ 测绘
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Masharani等（1988）描述了与胰腺PLA2基因（PLA2G1B；172410）同源的基因的RFLP 。Seilhamer等（1988年，1989年）通过与人鼠杂交的DNA杂交，将该基因（由其象征PLA2L）分配给1号染色体。约翰逊等（1990）将PLA2G2A基因定位到1p35号染色体。

在一个大型的家族性腺瘤性息肉病（FAP；175100）中，患者具有相同的种系突变，但表现出明显不同的疾病特征，Dobbie等人（1997）研究了人类染色体1p36-p35的区域，该区域与包含Mom1基因的鼠染色体4的区域同源（见动物模型）。他们在结肠息肉病患者中寻找14种微卫星标志物与结肠外症状之间的联系。根据修饰位点的遗传模式，观察到标记D1S211和D1S197的最大lod得分分别达到2.08和1.77。在较大的FAP家族中获得的观测值被认为支持该染色体区域内的表型修饰基因座。

▼ 分子遗传学
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为了检验在FAP小鼠模型（参见ANIMAL MODEL）中证实的PLA2G2A基因改变与人类肿瘤发展之间相关性的假设，Nimmrich等（1997）对14例FAP患者和20例散发性结直肠癌患者（114500）进行了种系和体细胞PLA2G2A基因突变的筛查。FAP个体均未显示PLA2G2A种系改变。然而，在1例大肠癌患者中观察到了杂合生殖系突变（172411.0001）。野生型等位基因在该患者的肿瘤中体细胞丢失。

▼ 动物模型
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Min-1基因座的修饰语

Moser等（1990）确定了一个显性的，完全渗透的小鼠突变，命名为Min（多肠肿瘤），该突变导致表型与家族性腺瘤性息肉病（FAP; 175100）极为相似。Min突变的杂合子会形成许多肠道和结肠腺瘤，其形态与FAP中所见的腺瘤相似。如果不加以治疗，腺瘤最终将成为局部浸润性的（Moser等，1992）。此外，在杂种背景下，约有10％的Min / +雌性会发展为自发性乳腺腺瘤或腺癌（Moser等，1993）。Min的纯合子在子宫内死亡。Min小鼠在FAP基因的小鼠同源物中携带无意义的突变（Su等，1992）。在威斯康星大学的威廉·道夫（William Dove）的实验室中，发现并鉴定了Min突变，并指出Min / +小鼠的肠道肿瘤数目受遗传背景的强烈影响：C57BL / 6J-Min / +小鼠平均有29个肿瘤，而AKR小鼠的Min / + F1后代平均只有6个肿瘤。该发现表明AKR菌株携带以显性方式起作用的等位基因，以改变Min的致瘤作用。Dietrich等（1993）将假定的修饰基因，称为Mom1（Min-1的修饰子）定位到小鼠染色体4的远端。在2种不同的种内回交中，Mom1的等位基因变异似乎控制着约50％的遗传变异。累积lod得分超过14支持该映射。已发现Mom1位于与人类染色体1p36-p35保持同义的区域，该区域在各种人类肿瘤（包括结肠肿瘤）中经常发生体细胞杂合性丧失。

MacPhee等（1995）确定了小鼠Mom1的候选基因。分泌型II型磷脂酶A2（Pla2s）的基因显示出与Mom1相同的区域，并显示等位基因类型与肿瘤易感性之间100％的一致性。表达和序列分析表明，对于Pla2s活性，Mom1易感菌株最有可能是无效的。MacPhee等（1995）解释结果表明，Pla2s通过改变肠道隐窝内的细胞微环境，充当了息肉数量的新型调节剂。人的同源基因PLA2G2A在与小鼠远端染色体4同源的区域中定位为1p35。作者指出，尚不清楚肿瘤细胞中PLA2G2A的缺失如何导致人的肿瘤形成。一种可能性是，PLA2G2A参与可通过在遗传同一突变的FAP家族成员中鉴定出的可变数目的腺瘤反映出来。肿瘤负荷的变化可能归因于不同的PLA2G2A等位基因的分离。人群调查将对确定PLA2G2A等位基因变异的程度以及确定有患肠道癌风险的个体有用。

Cormier等（1997）提供了关于PLA2G2A在抵抗肠道肿瘤发生中作用的进一步证据。他们报告说，在小鼠中过表达Pla2g2a的粘粒转基因导致肿瘤的多重性和大小的降低，这与Mom1耐药等位基因的单拷贝所造成的降低相当。因此，他们得出结论，这种分泌性磷脂酶可以提供活性的肿瘤抗性。Pla2g2a与Mom1的关联因此经受了强大的功能测试。这项工作可能代表了哺乳动物多态性状特征位点（QTL）的成功鉴定。

Dragani and Manenti（1997）回顾了啮齿动物的其他工作，这些啮齿动物定义了具有抗逆性的癌症易感性和抗癌基因。在肺癌的小鼠模型中观察到此现象，其中Pas1基因座的促肿瘤作用被Par抗性基因座的存在下调。在大鼠中，由于同时存在抗药性（Hcr）基因座，阻止了推测为肝癌致敏基因座Hcs引起的肿瘤的生长。

Nadeau（2001）回顾了小鼠和人类中的修饰基因，并指出Dietrich等人的经典论文已经发表（1993）确定了人类的药理相关途径。

Mom1基因座是第一个定位为特定增强子诱导突变的修饰子的基因座，即，APC基因突变的修饰子（参见611731），它诱导肠道肿瘤发生（Dietrich等，1993）。Dragani（2003）回顾了接下来的10年中的进展，在此过程中已绘制了100多种癌症修饰剂，并鉴定出4个强候选基因，其中1个是PLA2G2A。

▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001大肠癌
PLA2G2A，2-BP DEL，NT1119
Nimmrich等人在一名80岁女性大肠癌患者的血液样本和正常大肠组织中（114500）（1997）在PLA2G2A基因的外显子3的基因组位置1119（密码子48 ）确定了一个杂合2 bp删除。假定该基因的正常剪接，预计该移码缺失会导致外显子4中第67位密码子过早终止。在患者的肿瘤中证实了野生型PLA2G2A序列的体细胞丢失。肿瘤被诊断为携带p53基因的杂合突变（晚期转移性癌191170）和DCC基因（的躯体单等位基因损失120470）。PLA2G2A种系突变尚未遗传给正常的58岁儿子。