Peutz-Jeghers综合征

Peutz-Jeghers综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是嘴唇，颊粘膜和手指的黑素细胞性黄斑。多发胃肠错构瘤性息肉; 并且增加了各种肿瘤的风险。

Peutz-Jeghers综合征（PJS）是由19p13染色体上丝氨酸/苏氨酸激酶STK11基因（602216）中的杂合突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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在以Peutz（1921）和Jeghers（Jeghers等，1949）命名的综合征中，息肉可能出现在胃肠道的任何部位，但空肠息肉是一个一致的特征。肠套叠和出血是通常的症状。嘴唇，颊粘膜和手指的黑色素斑点代表该综合征的第二部分。小肠息肉恶变很少见。Williams和Knudsen（1965）报道了Peutz-Jeghers综合征恶性息肉的转移。多兹等（1972年）发现15例Peutz-Jeghers综合征胃肠道癌：结肠5例，十二指肠4例，胃4例，回肠1例，空肠和胃1例。在Farmer等人报道的家庭中（1963），父亲只有息肉，儿子显然只有色素沉着，女儿既有息肉又有色素沉着。Kieselstein等（1969年）在同一个家庭中发现了多囊肾病，他也注意到了体征的分离。Brigg等（1976）观察了一个假定的Peutz-Jeghers综合征病例，无斑点或阳性家族史。art瘤性息肉仅限于空肠并引起出血。Griffith and Bisset（1980）报告了3例。其中有2人的家族史为阴性。第三，父亲和父亲的叔叔嘴唇上有黑色素斑点，但没有肠道疾病史。

Sommerhaug和Mason（1970）将输尿管加到了Peutz-Jeghers综合征所描述的息肉部位。先前描述的肠外部位包括食道，膀胱，肾盂，支气管和鼻子。Burdick and Prior（1982）报告了空肠不可切除的腺癌，发生在Peutz-Jeghers息肉中，并伴有肠系膜淋巴结转移。两次发展成乳腺癌，其中1例发生在纤维腺瘤中。3例患有卵巢良性肿瘤，1例患有乳腺良性肿瘤，1例患有甲状腺胶体结节。Jeghers等人报道的一种情况（第7种情况）（1949）死于胰腺癌。Bowlby（1986）报告了一个患有PJS的青春期男孩的胰腺癌。

受影响的女性倾向于发展卵巢肿瘤，尤其是颗粒细胞肿瘤（Christian et al.，1964）。威尔逊等（1986年）描述了一个6岁的PJS男孩的女性乳房发育以及多灶性和双侧睾丸肿瘤。睾丸肿瘤似乎是Sertoli细胞起源的，大多数是钙化的。发现了两个先前报告的病例。科恩等（1991）报道了一个4岁男孩Peutz-Jeghers综合征和双侧性索状睾丸肿瘤导致女性乳房发育的病例。研究得出结论，芳香化酶活性增加（107910）在性腺肿瘤中引起雌激素过多和男性乳房发育。另三例报告患有Peutz-Jeghers综合征和性腺肿瘤的男性患者在出生至6岁之间出现了男性乳房发育症。他们指出，在明显的正常睾丸中发现了多灶性性索肿瘤。在这种疾病中，卵巢肿瘤的发生远远超过睾丸肿瘤的发生。据报道，在患有PJS的女孩中出现了等性早熟现象，表明卵巢肿瘤产生了雌激素（Solh等，1983）。Young等（1995）据报道，有2名年龄分别为3.5和5.5岁的男孩接受了男性乳房发育评估，并发现多中心性支持细胞睾丸肿瘤导致女性化。两者均具有快速生长和晚期骨龄，并且雌二醇的血清水平显着升高。

Bergada等（2000年）描述了一个7岁的男孩，患有Peutz-Jeghers综合征，男性乳房发育症和双侧肿瘤性Sertoli细胞增生，其中唯一的异常激素特征是抑制素β的浓度增加（见147290），并且胰岛素原αC，具有生物活性。

Banse-Kupin和Douglass（1986）在患有牛皮癣和Peutz-Jeghers综合征（正弦息肉）的患者中描述了一种特殊现象：在PJS高度不常见的部位，例如在PJS肘，颈后和枕头皮，臀部和腿。Sommerhaug和Mason（1970）提出，PJS患者在频繁的创伤部位会出现息肉。Banse-Kupin和Douglass（1986）有人提出，有色素的黄斑同样可能位于外伤频繁或发炎的区域。炎症可能会阻止色素从黑素细胞转移到角质形成细胞，从而导致黄斑。随着炎症或创伤消退，阻塞和病变可能会消失。从组织学上讲，口腔粘膜病变类似于单纯的扁豆状，但acral病变却很独特（Yamada等，1981）。黑色素细胞的数量增加，带有长树突的黑色素体充满了黑色素体，但角质细胞中的黑色素体很少，这表明色素阻塞。

Giardiello等。1987年（1987）研究了31例PJS患者的癌症发生情况，随后是1973年至1985年。胃肠道癌发生在4例中，非胃肠道癌发生在10例中，多发性骨髓瘤则发生在1例中。另外3例发生了胃和结肠腺瘤性息肉。有4例胰腺癌。Foley等（1988年）对“哈里斯堡家族”进行了49年的随访，Jeghers等人报道了其中3个受影响的成员（1949）。巴塞洛缪（Bartholomew）等人也较早地对该家庭进行了研究（1962）。总共确定了12个受影响的成员，这使其成为报告的最大的PJS家族。该家庭中的一名成员患有十二指肠癌和错构瘤的错构瘤。另一名成员发展为短肠综合征。Spigelman等在圣马克息肉病登记处对72名PJS患者进行了随访（1989年）发现16例（22％）发生了恶性肿瘤，除1例外全部死亡。有9个胃肠道肿瘤和7个非胃肠道肿瘤。到57，死于癌症的机会是48％。

Westerman和Wilson（1999）回顾了有关PJS基因的文献，特别强调了PJS基因携带者的风险。息肉带来的风险包括外科急症，例如小肠肠套叠，以及息肉的慢性或急性出血。然而，许多报告表明，PJS与胃肠道和非胃肠道恶性肿瘤相关，通常在年轻时。卵巢，子宫颈和睾丸的罕见肿瘤的频繁发生表明了发生恶性肿瘤的普遍敏感性。因此，认为PJS基因起着抑癌基因的作用。作者建议应制定预防方案，以预防PJS中的癌症。

Fernandez Seara等人观察到异常的发病年龄较早（1995）在一个15天大的女孩中，发现其患有广泛性胃肠道息肉病，表现为腹胀，呕血，血性腹泻和水肿。在15天大时，通过放射学诊断出引起肠梗阻的回盲肠套叠，并因静水灌肠而减少；但是，需要进行回盲肠切除术。因息肉较大而导致的直肠脱垂在一个月大时发生。食管胃镜检查发现胃内息肉。胃窦中的一部分阻塞了管腔。任何时候都没有观察到嘴唇或口腔粘膜色素沉着，而且她的亲属中也没有色素沉着。在生命过程中和尸检时切除的息肉的组织学外观与Peutz-Jeghers综合征一致。

Gruber等（1998）注意到PJS中错构瘤的组织病理学表现与其他类型的胃肠息肉不同，并且可能反映了其发展的不同致病序列。PJS错构瘤显示出细长的，呈叶状的上皮，腺体呈囊性扩张，覆盖在平滑肌束的丛状网络上。高粘液杯状细胞通常很突出。此外，在组织病理学上良性肿瘤中，组织病理学上皮良性假性浸润是常见的。这些特征很容易与典型的腺瘤所见的细胞学非典型性和缺乏分化区别开来，毫不奇怪，PJS肿瘤似乎没有几个在正常上皮细胞向增生性腺瘤过渡中观察到的最早的遗传事件。少年息肉综合征中出现的瘤性息肉（174900）是由于SMAD4 / DPC4基因中的种系突变而导致的另一种机制（600993）。少年息肉的错构瘤在组织学上与PJS的错构瘤不同，并且在这两种综合征中恶性肿瘤的风险也有所不同。

一些PJS患者可能会因扁豆碱的出现而受到干扰。加藤等（1998年）描述了红宝石激光治疗唇扁豆的2例患儿。他们说，对治疗的反应非常好，没有后遗症或病灶复发。

Boardman等（2000）指出，即使对来自已知PJS血统的个体进行PJS诊断也可能很困难。口腔色素沉着往往会随着时间的流逝而逐渐消失并被人们遗忘，息肉通常无症状。此外，其他综合征可能模仿PJS的色素沉着，发生在具有隐匿性恶性肿瘤的个体中（Babin等，1978；Eng等，1991；Gas and Glatzer，1991）或患有Laugier-Hunziker综合征的个体。其特征在于没有色素沉着的口腔色素沉着过度（Veraldi et al.，1991）。

DiLiberti等人认为类似于PJS的小肠家族性错构息肉是Bannayan-Zonana综合征的特征（BRRS;见158350），这是由PTEN基因突变（601728）引起的（1983）等。色素斑点也出现在BRRS中，但通常在男性的龟头阴茎上而不是嘴唇上。

Jeghers等的观察结果表明，嘴唇的黑色素斑代表良性肿瘤（1949年）可能是重要的：在临床上，放大后的某些斑点可能看起来有点点状的外观，据认为，这可以通过活检中观察到的奇怪的组织学模式来解释。色素沉着主要发生在垂直的条带中，这些条带被未着色的区域打断。这一变化表明了克隆的可能性。

▼ 测绘
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Bali等研究了2个大家庭（1995年）发现了与1号染色体上的几个微卫星标记连锁的积极证据。Seldin（1997年）报告说，在两个最大的家族中增加更多的家庭成员会大大降低lod得分，而在该地区增加更多的标记也是如此。确实，在原始研究中，最大2点lod低于2.0。多点连锁分析得出D1S220的最高lod得分为4.00。它位于1p的远端区域，先前已在此绘制了多肠肿瘤形成的假定修饰子的人类同源物（172411）。

在患有Peutz-Jeghers综合征的患者中，Markie等人（1996年）证明了染色体6的一个中心点反转。使用荧光原位杂交技术，选择YAC克隆以包含来自6号染色体的遗传标记，并用着丝粒的类脂体阵列的探针，在一个类脂体重复阵列中定位了一个倒置断裂点。 D6S257和D6S402之间的间隔为1-cM，另一个在D6S403和D6S311之间的间隔为4-cM。

为了定位Peutz-Jeghers综合征的易感性基因座，Hemminki等人（2003年）（1997）使用比较基因组杂交（CGH）和靶向连锁分析，结合杂合性丧失（LOH）研究。他们证明了在19p远端具有高穿透力的基因座，标记D19S886的多点lod得分为7.00，而没有遗传异质性的证据。这项研究证明了CGH与LOH分析相结合在确定推定的肿瘤抑制基因座中的作用。在比较基因组杂交中，单次杂交使得与正常组织DNA相比，可以评估肿瘤整个基因组中DNA拷贝数的变化（Kallioniemi等，1992）。Hemminki等人的发现（1997）这表明，在他们研究的大多数或全部家庭中，PJS是由19p单个位点的缺陷引起的。Peutz-Jeghers综合征在遗传上是同质的，但是需要通过进一步的家族连锁分析来证实。Amos等（1997年）证实了PJS对应到19p的端粒区域。在所检查的5个家族中，没有带有标记D19S886的重组体。D19S886的多点lod得分是7.52，他们没有发现遗传异质性或外显率降低的证据。

Mehenni等（1997年）进行了全基因组连锁分析，使用了6个家庭的DNA多态性（2个来自西班牙，2个来自印度，1个来自美国和1个来自葡萄牙），包括39个受影响的个体和6个身份不明的个体。标记D19S886在0.45的重组分数下产生的最高lod得分为4.74。多点连锁分析得出D19S886与19pter之间的间隔的lod得分为7.51。但是，在19q13.4上的标记也显示了重要的连锁证据。例如，D19S880在theta = 0.13时的最大lod得分为3.8。这种积极的联系大部分是由一个家庭贡献的。因此，结果证实了一个常见的PJS基因座在19p13.3上的映射，但也表明少数家庭中存在一个在19q13.4上潜在的PJS基因座。Buchet-Poyau等（2002）排除了几个候选基因作为19q13.3-q13.4区域的第二个PJS基因座。

▼ 分子遗传学
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在距离D19S886近190 kb的距离内，Hemminki等人的研究中lod得分最高（1997），Jenne等（1998）确定并且描述了编码丝氨酸/苏氨酸激酶STK11的新的人类基因。在一个3代PJS家族中，他们发现了一个STK11等位基因，其外显子4和5缺失，外显子6和7倒置（602216.0001）与疾病分离。在4名无关PJS患者STK11外显子序列的分析，鉴定3个无义突变（602216.0002，602216.0003，602216.0004）和1个受体剪接位点突变（602216.0005）。预测所有5个种系突变都会破坏激酶结构域的功能。珍妮等（1998年）得出结论，STK11的种系突变可能与体细胞中第二个等位基因的获得性遗传缺陷有关，导致了PJS的表现。

Hemminki等人孤立地同时进行了研究（1998年），鉴定PJS与19号染色体的联系的小组，在12名无关的PJS患者中，有11名表现出丝氨酸/苏氨酸激酶基因突变。

Jenne（1998）推测黑素细胞和角质形成细胞之间的细胞环境受STK11活性的调节。他指出了STK11的广泛组织分布，并建议可以优先在机械和物理应力部位观察到黑素细胞的作用。

Gruber等（1998年）研究了约翰霍普金斯息肉病登记处的6个PJS家族，以鉴定PJS的分子基础，并表征这些患者中胃肠道错构瘤和腺癌的发病机理。McKusick研究了这个家庭中的连锁分析，他为Jeghers等人的出版物做出了贡献（1949），并在其他5个家庭中确认与19p13.3相关。通过对基因组DNA测序，在所有6个家族中鉴定出STK11中的种系突变。来自PJS患者的错构瘤和腺癌的分析确定了70％的肿瘤中STK11附近19p标记的LOH。单倍型分析表明，保留的等位基因携带种系突变（602216.0012），证实STK11是抑癌基因。在腺癌中发现了17p和18q的LOH，但在错构瘤中却没有，这表明这两个区域的等位基因缺失与PJS癌症发病机理中的晚期分子事件相对应。显示17p LOH的腺癌也通过免疫组织化学证实p53发生了改变。18个PJS肿瘤均未显示微卫星不稳定性，APC附近5q处的LOH（611731）或KRAS2密码子12或13中的突变（190070））原癌基因。这些数据提供了证据，证明STK11是一种抑癌基因，可作为调节PJS错构瘤发展的早期看门人，并暗示错构瘤可能是腺癌的致病前体。其他的体细胞突变事件是错构瘤发展为腺癌的基础，而这些体细胞突变中的某些是大多数大肠癌中常见的肿瘤晚期。

Miyaki等（2000年）提出的发现提示，PJS患者的胃肠道错构性息肉是通过生殖细胞突变加上未受影响的STK11等位基因的体细胞突变或LOH使STK11基因失活，以及β-catenin基因的其他突变（CTNNB1；116806）和p53基因（TP53; 191170）将错构瘤性息肉转化为腺瘤和癌性病变。

韦斯特曼等（1999年）在19个主要患有PJS的荷兰家庭中的12个中发现了新的STK11突变。在剩余的7个家庭中没有发现突变。没有一个以上的突变发生在一个以上的家庭中，并且许多突变被证明是从头出现的。基因座异质性的可能性增加了。

江等（1999）等人通过蛋白质截短试验和基因组DNA序列分析，对10个无关的PJS家族进行了种系STK11改变的详细研究。在一名患者中发现了一种新颖的截短缺失和几种已知的多态性。结果表明，STK11突变仅占部分PJS病例。

Boardman等（2000年）在5个亲戚中搜索了STK11基因突变，其中有2个以上家庭成员受到PJS影响，有5个PJS先证者仅有1个其他受影响的家庭成员，以及23个散发性PJS患者。构象敏感的凝胶电泳用于初始筛选，然后进行直接序列分析以表征。远程PCR用于检测较大的基因插入或缺失。在有PJS家族史的2个先证者中发现了该基因的遗传改变。在23例散发性PJS患者中，仅4例检测到基因突变。作者将这些数据解释为表明PJS中存在明显的遗传异质性，并且其他基因位点参与了该综合征。他们指出了该报告Mehenni等（1997年）在两个PJS印度家庭的19q上可能存在第二个易感性位点，Olschwang等人也对此进行了描述（1998），其中20个PJS亲戚中没有3个发现有关联的证据。

Olschwang等（2001年）研究了PJS的34个家庭。在24个家庭中鉴定出STK11基因的突变。在未发现突变的10个家庭中，近端胆道腺癌的风险显着增加。

韦斯特曼等（1999）追溯了Peutz（1921）报道的荷兰家庭，并确定受影响的成员在STK11基因中携带了以前未鉴定的种系突变（602221.014）。血统书，由Westerman等发表（1999年）展示了4代受影响的个体，并通过推断显示了更早的第五代。总共有22人受到影响（9名女性和13名男性），31名未受影响。鼻息肉病存在于1代的2个成员中，另一代的4个成员中存在。全部22例受累成员发生腹部绞痛，麻痹性肠梗阻16例，慢性贫血9例，急性或慢性失血14例。由于息肉引起的直肠脱垂7例。4例鼻息肉病严重，阻塞了鼻息肉。鼻腔和鼻窦，需要反复手术。在一名自童年以来就患有严重鼻息肉的妇女中，发生了鼻腔鳞状细胞癌。4年后，她死于这种肿瘤。5例胃肠道癌病例中有3例在结肠中，1例在胃中，其中1个人的主要来历不明。乳腺癌发生在女性患者中，年龄为47岁。绝经前乳腺癌在同胞中被诊断为44岁。目前尚不清楚该患者是否受到PJS的影响。在该家族中未发现其他生殖道癌症。

凯勒等（2002年）报道了鼻息肉病和PJS之间存在关联的分子遗传学证据。他们研究了来自3个家族中STK11已知种系突变的4例PJS患者的12例鼻息肉，以及28例无PJS，Kartagener综合征（244400），囊性纤维化（CF; 219700）的受试者的28例散发性鼻息肉。）或阿司匹林敏感性。在2例无关的PJS患者中，8例鼻息肉中有4例在19p13.3处表现出杂合性丧失。相反，在23例散发性鼻息肉中未发现杂合性丧失。单倍型分析显示杂合性的丧失包括野生型等位基因的缺失。患病患者鼻息肉的19p13.3杂合度丧失与胃肠道错构瘤性息肉杂合度丧失的报道相对应（Entius等，2001）。Peutz（1921）在他的原始出版物中提出，鼻息肉代表PJS的肠外表现。

Le Meur等（2004年）报道了一个具有PJS典型特征的家庭，包括口腔粘膜的黑色素斑，胃肠道错构瘤性息肉以及乳腺癌和结肠癌。作者指出，先证者具有父亲起源的I型神经纤维瘤病（162200）以及母亲起源的PJS。使用19p13区域的短荧光片段的定量多重PCR，他们确定了大约250 kb的杂合缺失，该缺失完全去除了STK11基因座。Le Meur等（2004）指出这是STK11完整种系缺失的首次报道，并建议在没有可检测到的STK11点突变的PJS家族中应考虑存在如此大的基因组缺失。

Amos等（2004年）针对STK11基因突变筛选了42个孤立先证者，并在32个（69％）患有PJS的先证者中检测到22个突变，而10个先证者中有0个排除了PJS。在总共51名PJS参与者中，作者发现胃息肉很常见，中位年龄为16岁。与那些具有截断突变或无可检测突变的参与者相比，具有错义突变的个体发生首次息肉切除术（p = 0.04）和其他症状的时间要晚得多。Amos等（2004年）结论认为，STK11突变分析应仅限于符合PJS标准的个体或其近亲，并建议突变特征可能对疾病管理具有重要意义。他们还指出，胃息肉的普遍发生可能有助于对该疾病进行化学预防研究。

Hernan等人在一名20岁的PJS和胃肠道错构瘤性息肉的女性患者中（2004）鉴定了STK11基因的从头杂合种系tyr246-ter-ter突变（6022216.0023）。从患者淋巴细胞和错构瘤息肉的DNA中获得的解链曲线图的比较没有差异，表明存在杂合突变而不是息肉丧失杂合性。Hernan等（2004年）表明PJS患者错构瘤形成不一定需要STK11双等位基因灭活。

Shinmura 等人在患有PJS和原发性胃癌的患者中（137215）（2005）确定STK11基因的缺失突变的杂合性（602221.022），导致截短的蛋白质。在胃癌中未检测到通过体细胞突变，染色体缺失或STK11的5-prime CpG位点甲基化导致的野生型等位基因失活。病人的姐姐也患有PJS，在二十多岁时死于胃癌。Shinmura等（2005年）指出，这是第一例胃癌PJS患者中STK11种系突变的报道。

遗传异质性

Alhopuro等（2008年）在33名没有STK11突变的PJS患者中，有1名在MYH11基因（160745）中发现了一个杂合的种系突变，并且在1,015名对照中没有发现该突变。该患者在13岁时患有囊性星形细胞瘤。他23岁时出现肠套叠并被诊断出患有典型的PJS。他未受影响的父亲也携带了这种突变。没有该疾病的家族史。作者推测常染色体隐性遗传和第二个未鉴定的MYH11突变的存在。在不相关的大肠肿瘤患者中显示微卫星不稳定，Alhopuro等人（2008）确定了相同的突变体蜂窝状态。

▼ 基因型/表型的相关性
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Schumacher等人对132名患有或未患有癌症的PJS患者的STK11基因突变进行了研究（2005年）发现，参与ATP结合和催化的基因部分突变很少与癌症相关，而参与底物识别的基因部分突变更常见于恶性肿瘤。患有乳腺癌的PJS患者主要具有截断突变。

▼ 历史
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尽管Peutz（1921）率先认识到胃肠道息肉病和皮肤粘膜色素沉着的家族关系，但在他之前已经描述了胃肠道疾病，尤其是小肠息肉病。其中许多可能是Peutz-Jeghers综合征的实例，其中未发现特征性色素沉着或其重要性未得到重视。两项广泛的评论使息肉综合症“出现在地图上”：Jehghers等人的评论（1949）在《新英格兰医学杂志》上连续两周出版，并描述了10个个人案例，Dormandy（1957）的评论在同一期刊的连续3期每周刊中。Pewerz-Jeghers综合征的名称似乎是由Bruwer等人首先使用的（至少在文章标题中使用）（1954）的梅奥诊所。如果在几项关于小肠息肉的早期报道中，PJS的特征性色素沉着可能没有引起注意，那么事实恰恰相反。Jeghers等。Hutchinson（1896）（1949）提请人们首先关注女性双胞胎中此类病例。哈钦森（Hutchinson，1896年）指出，色素斑“保持非侵略性，其受试者保持健康。” 韦伯（1919年）报道说：“其中一对双胞胎在大都会医院的肠套叠中死亡20岁。”Jeghers等（1949年）获得了有关哈钦森（Hutchinson）的双胞胎霍华德（Howard ）的后续信息。他们是伦敦市官方捕鼠器的女儿。第二对双胞胎在52岁时死于乳腺癌。在随访时，乳腺癌被认为是偶然的，但是Giardiello等的发现（1987年）和PJS突变的基因是抑癌基因的证明，使第二对双胞胎的死亡原因极为重要。

凯勒等（2002年）提供了有关Peutz-Jeghers综合征的历史，并提供了有关Jan Peutz和Harold Jeghers的传记信息。