胸短肋发育不良6

带或不带多指的短肋胸椎发育不良（SRTD）是指常染色体隐性骨骼肌纤毛病，其特征是胸廓狭窄，肋骨短，管状骨缩短以及髋臼顶的“三叉戟”外观。SRTD包括Ellis-van Creveld综合征（EVC）和以前称为Jeune综合征或窒息性胸腔营养不良（ATD），短肋多指综合征（SRPS）和Mainzer-Saldino综合征（MZSDS）的疾病。多指畸形存在，并且在各种形式的SRTD中存在表型重叠，其内脏畸形和干phy端外观不同。非骨骼受累可包括唇裂/ pal裂以及主要器官的异常，例如大脑，眼睛，心脏，肾脏，肝脏，胰腺，肠和生殖器。Huber和Cormier-Daire，2012；Schmidts等，2013）。

Phenotype-Gene Relationships

表型重叠与颅外胚层发育不良（Sensenbrenner综合征；见CED1，218330）。

有关短肋胸廓发育不良的遗传异质性的讨论，请参阅SRTD1（208500）。

有证据表明伴有或不伴有多指的短肋胸椎发育不良6（SRTD6）是由染色体4q33上NEK1基因（604588）的纯合突变引起的。

也有证据表明，SRTD可能是由NEK1和DYNC2H1（603297）基因中的双基因双等位基因突变引起的。

▼ 临床特征
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Majewski等（1971年）报道了4例以肋骨和四肢短，正中唇裂，前轴和后轴多指症，生殖器异常以及会厌和内脏异常为特征的综合征。死亡全部发生在围产期。Majewski等（1971）从文献中确定了32个几乎相同或相似的案例。

Spranger等（1974年）报道了一个类似的病人（病例1），其同胞可能死于相同的状况，他们被称为Majewski型短肋多指（SRP）综合征。他们指出，在这种情况下以及在Meckel综合征中，都会发生多囊肾（249000）。Spranger等（1974年）指出，在Majewski型SRP综合征中最独特的发现是胫骨的缩短不成比例。骨盆的放射学外观正常，肾小管的干phy端边缘规则。

Motegi等（1979）似乎报告了在同胞（2兄弟）中Majewski综合症的第一个确诊病例。

Chen等（1980）报道了与近亲父母的一起案件。在显微镜下，软骨显示出明显的发育不良和软骨内骨化紊乱。骨骼外表现为积液，唇裂，喉畸形，增生的会厌，肺发育不全，肾小球和肾小管囊肿，生殖器模棱两可，早泄，小脑ver骨。

库珀和霍尔（1982）报告了3例，并将它们与其他5个有据可查的案例进行了比较。两个同胞和这个家庭中的两个以前出生的孩子也受到了影响；全部四个都是男性。一个案例是巴基斯坦表兄的父母的后代。作者知道在英格兰的巴基斯坦移民家庭中，其他Majewski型SRPS病例。中央唇唇和c裂是一致的特征。注意到了胫骨的醒目的椭圆形。

Silengo等（1987年）提出了2名患者，他们建议对Mohr（252100）和Majewski综合征分别是同一常染色体隐性遗传病的轻度和重度表达表示支持。2例患者具有典型的Mohr综合征特征，但此外还具有Majewski综合征典型的喉部畸形，脚的幻觉和后轴多指征。在后一种情况下，口腔/面部发现与莫尔综合症几乎相同。Franceschini等（1995）报道了具有典型的Mohr综合征和短肋多指综合征的患者。Neri等（1995）提示这组疾病，他们称为口腔面部骨骼综合征，可能是一系列疾病，例如软骨发育不全/颅突综合征，不久前就被发现是成纤维细胞生长因子受体基因的突变以及由于II型和XI型胶原基因的突变而导致的软骨生成/ SED先天性/ Stickler复合体。

Thiel等（2011年）调查了3个先证者，包括2个胎儿和一个出生后1小时死亡的婴儿，他们来自3个孤立家庭，分别来自2个土耳其血统和贝都因血统，以及1个德国血统非血缘血统的II型SRPS（Majewski） 。所有受影响的人的胸腔都很狭窄，肺部发育不良，多发性多突，侏儒症不成比例，唇median裂正中。一例表现为脑室间隔缺损和肾囊性囊肿。所有先证者的影像学特征包括：肋骨短而水平，肩骨方形和锁骨升高，具有侧弯，脊柱和骨盆结构正常，四肢的骨短，胫骨长度极短。

临床变异

McInerney-Leo等（2015年）报道了一个来自不列颠群岛的3岁女孩（患者SKDP-126.3），该女孩身材矮小，远视​​，缩微形唇裂，胸果肉，胸廓狭窄，肋骨分叉，四肢短小肌体缩短，胫骨明显短，近距离和超活动关节。该孩子还表现出明显的运动和言语延迟，并且被认为是继发于脑积水的大头畸形。她没有肾脏或心脏异常。初步诊断为Jeune窒息性胸肌营养不良与Sensenbrenner综合征。

Wang等（2017）报道了一个12.5岁的白人男孩，该男孩直到7岁才被认为是健康的，当时他的视力突然恶化，并被诊断出患有远视，散光和视网膜神经变性。11岁的视网膜电图（ERG）显示严重的广义视网膜营养不良。骨骼不典型增生被诊断出在8岁时，观察到狭窄的胸部和手指的超柔韧性。骨骼检查显示胸腔狭窄，肋骨短，椎板轻度带椎骨圆形，骨盆下部发育不全，股骨近端干meta端硬化症以及股骨远端和胫骨近端的mild端干mild变宽。超声心动图显示双尖瓣和三尖瓣轻度供血不足。包括肝和肾评估在内的实验室检查均正常。

▼ 细胞遗传学
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Urioste等（1994）描述了一个新生婴儿的4号染色体的明显平衡的中心周围倒置，其具有短肋多指综合征的临床和放射学表现。中央裂上唇和舌错构瘤的病变，以及多指。一些表现形式是SRPS的Majewski类型，而其他表现形式是Beemer-Langer类型（269860）。完整的临床模式很难适用于任何特定类型的SRPS。临床发现强调了这几种类型的大量重叠。母亲无症状，具有相同（或看似相同）的一条染色体4的周围中心倒置。母亲特征包括完整的位姿倒置，这种异常已在Saldino-Noonan，Verma-Naumoff和Beemer-Langer类型中进行了描述。 SRPS，但显然不是Majewski类型。Urioste等（1994）提出了一个问题，即SRPS基因是位于4q13还是位于4p16处，即在创建周向反转中的断点位置。他们怀疑是4q13，而不是4p16，因为4p16的重排已被描述得非常频繁，而且其表现形式不是他们所描述的患者所共有。在以后的说明中，Urioste等人（1994）提出了该综合症的问题是由于4p16区域的一个基因被破坏的原因，该基因位于软骨发育不全，软骨发育不良，体膜异常增生和Ellis-van Creveld综合症图谱上。

▼ 测绘
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通过基因组范围内的连接和纯合性定位，在两个分离SRPS II型的近亲家庭中，Thiel等人（2011年）将该疾病定位到染色体4q32.1-q34.3（最大水平为2.95）。

▼ 分子遗传学
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Thiel等（2011年）认为，位于SRPS II型基因座区域内的NEK1基因可能是该疾病的候选基因，因为直系同源基因的纯合突变小鼠表现出多囊性肾脏疾病，颅面畸形和生长减少。通过从2名近亲家属先证者的NEK1基因测序，他们发现在每个不同的突变（纯合604588.0001 - 604588.0002）。在来自非近亲家庭的先证者中，他们确定了NEK1基因插入突变的杂合性（604588.0003）和DYNC2H1基因错义突变的杂合性（603297.0016）; 在两个基因中均未发现第二个突变，并且每个亲本对于一个突变都是杂合的。Thiel等（2011年）发现，缺乏功能性全长NEK1会严重减少体内的纤毛数量并改变纤毛形态。

El Hokayem等（2012年）分析了11例不相关的II型SRPS无关病例的NEK1基因，所有这些病例均已终止妊娠或新生儿死亡，并在4例中鉴定出4个纯合突变（参见，例如604588.0001和604588.0004）。在4例中鉴定了DYNC2H1基因中的复合杂合突变（参见，例如，603297.0017至603297.0020）（参见，SRTD3；613091）。在其余3例中，两个基因均未发现突变，表明进一步的遗传异质性。

McInerney-Leo等人在一个患有SRTD的3岁英国女孩中（2015）进行了全外显子测序并确定了NEK1基因突变的复合杂合性：剪接位点突变（604588.0009）和错义突变（P172S; 604588.0010），在内部或公共变体数据库中均未发现。在该患者中还检测到另一个SRTD相关基因的错义突变的杂合性，WDR60基因中的H297Q取代（615462），作者指出该变异体可能会修饰SRTD表型。

在一个12.5岁的严重视网膜营养不良的男孩中，胸狭窄，肋骨短，轻度板状，长骨干meta端改变，在临床上已被诊断出患有轴突性脊柱eta突发育不良（见602271），但突变为阴性Wang等人，C21ORF2基因（603191）（2017）进行了全外显子测序并确定了无义突变（S1036X; 604588.0011）和错义突变（D1277A; 604588.0012）的化合物杂合性）在NEK1基因中。作者建议，该患者表现出的表型变异性可能是由NEK1蛋白上的突变位置所解释的，因为先前报道的大多数突变都位于N端，而该患者的突变位于C端。

▼ 基因型/表型的相关性
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El Hokayem等（2012年）回顾了11例不相关的II型SRPS病例的临床特征，其中4例是由于NEK1基因（SRTD6）突变而4例是由于DYNC2H1基因（SRTD3）突变。在3例中，两个基因均未检测到突变。在突变阳性组中经常观察到舌和齿龈错构瘤，在60％的NEK1病例和25％的DYNC2H1病例中存在，但在突变阴性组中则不存在，而在突变阴性组中则多见舌状叶组。两组均观察到肾囊肿，肠旋转不良和心脏缺损，但仅突变阴性组观察到全前脑和多微球菌。