Cornelia de Lange综合症2；婴幼儿癫痫性脑病；染色体结构维持 1A

真核姐妹染色单体从合成开始一直保持连接，直到后期分离。这种凝聚力取决于一种称为凝聚素的蛋白质复合物。在脊椎动物中，与酵母不同，黏蛋白在前期的M期中从染色体臂上解离。少量粘着蛋白保留在着丝粒附近直至中期，在后期开始时将其完全清除。粘着蛋白复合物包含SMC1，SCC1（RAD21），SMC3（606062），以及SA1（STAG1；604358）或SA2（STAG2；300826）。该复合物继而与PDS5相互作用（见613200），PDS5是一种与酵母中的染色体内聚，浓缩和重组有关的蛋白质（Sumara等，2000）。

细胞遗传学位置：Xp11.22
基因座标（GRCh38）：X：53,374,148-53,422,727

▼ 克隆和表达
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遗传标记SB1.8（DXS423E）最初被鉴定为使用对应于CYBB（300481）基因的寡核苷酸探针筛选人淋巴细胞cDNA文库时的交叉反应克隆，该探针映射至Xp21.1。Rocques等（1995）他们发现DXS423E基因编码的一种1,233个氨基酸的蛋白质与必需酵母蛋白质SMC1（1号染色体的结构维持）具有30％的同一性，而SMC1是有丝分裂时染色体分离所必需的。人蛋白SB1.8和SMC1都包含一个N端NTP结合位点，一个中央卷曲螺旋区和一个C端螺旋-环-螺旋结构域，两者都具有与产生力的蛋白质肌球蛋白和驱动蛋白。SB1.8还显示出与原核支原体蛋白115p的同源性和总体结构相似性区域。

在小鼠胚胎中，Kruszka等（2019）发现Smc1a基因在发育中的大脑前神经折叠，神经外胚层和相邻的间充质中表达。研究结果表明在前脑模式中的作用。

▼ 基因功能
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在酵母中，粘着蛋白复合物对于有丝分裂期间姐妹染色单体的粘着至关重要。Smc1和Smc3亚基是杆状分子，一端带有球状ABC样ATPase，另一端具有二聚结构域，通过长螺旋线圈连接。Smc1和Smc3缔合形成V形异二聚体。他们的ATPase头被认为是被第三个亚基Scc1桥接，形成了一个巨大的三角形环，可以捕获姐妹DNA分子。Gruber等（2003年）研究了粘着素是否在体内形成此类环。在分离后期，孤立酶对Scc1的蛋白水解切割触发了它与染色体的分离。作者表明，N端和C端Scc1裂解片段由于与单个Smc1 / Smc3异二聚体的不同头部相关而保持连接。Smc3卷曲螺旋的切割足以触发黏附素从染色体上释放和姐妹黏附力的丧失，这与染色质的拓扑学关联一致。

通过使用SMC1的铰链结构域作为诱饵对人胎儿脑表达cDNA进行酵母2杂交筛选，然后进行免疫沉淀分析，Patel和Ghiselli（2005）发现SMC1与阻碍素相互作用（KIAA1328; 616480）。Hinderin没有与SMC3相互作用。阻碍素与SMC1的相互作用阻止了SMC1和SMC3的二聚化。

Musio等（2005）证明SMC1的RNA干扰（RNAi）足以在正常人成纤维细胞中诱导脆弱的位点表达。他们表明，蚜虫素处理可导致SMC1合成增加，通过ATR（601215）依赖性途径使SMC1磷酸化，并增强磷酸化H2AX（601772）的免疫组化研究显示双链断裂诱导作用。暴露于SMC1的蚜虫毒素和/或RNAi 1或2小时后，没有或很少出现离散的核病灶，但在6小时后变得越来越多且越来越明显。Musio等（2005年）有人认为，脆弱的位点可以看作是一种体外现象，其起源是由于DNA复制停滞而形成的双链断裂，这种DNA持续时间太长，无法通过ATR / SMC1轴进行挽救，而在体内，由于极端复制阻滞，稀有细胞可能逃避检查点机制，进入基因组组装缺陷的有丝分裂，最终导致肿瘤转化。

粘着蛋白的Scc1，Smc1和Smc3亚基形成一个三重环结构，有人提出，粘着蛋白通过将姐妹DNA分子捕获在其环内而将它们结合在一起。为了测试这一点，Haering等人（2008）使用位点特异性交联在环的3个组成多肽之间的3个界面处产生化学连接，从而产生共价闭合的粘着素环。如环捕获模型所预测的，此过程产生了对蛋白质变性具有抵抗力的二聚DNA-cohesin结构。Haering等（2008年）得出结论，粘着素环连接单个姐妹微型染色体DNA分子。

Kagey等（2010）报道，介体（见MED8，607956 ）和粘着蛋白在物理和功能上连接鼠胚胎干细胞中活性基因的增强子和核心启动子。介体，一种转录共激活因子，与粘着蛋白形成复合物，可形成连接2个DNA片段的环。粘附素加载因子NIPBL（608667）与介体-粘附素复合物相关，提供了将粘附素加载到启动子的方式。在由介体和粘着蛋白占据的增强子和启动子之间观察到DNA环化。介体和粘着蛋白在不同细胞中共同占据不同的启动子，从而产生与每种细胞的基因表达程序相关的细胞类型特异性DNA环。

使用生化重建，戴维森等（2019）发现单个人黏附蛋白复合物以每秒高达2.1 kb的速率对称地形成DNA环。环形成和维持依赖于黏附的ATP酶活性和上NIPBL-MAU2（614560），但不通过黏结DNA的拓扑截留（组分包括SMC3，606062 ; SMC1A; STAG1，604358 ;和STAG2，300826）。在形成环的过程中，粘着蛋白和NIPBL-MAU2位于环的底部，这表明它们通过挤压生成环。Davidson等（2019） 结论表明，他们的结果表明粘着蛋白和NIPBL-MAU2形成了一种活性全酶，可以通过伪拓扑或非拓扑结构与DNA相互作用，从而将基因组间期DNA挤出成环。

▼ 测绘
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Rocques等（1995）显示DXS423E基因对应到黏粒重叠群，在Xp11.2 与OATL2基因座着丝粒（见258870）。布朗等（1995）显示SMC1逃脱X染色体失活。SMC1和XE169（314690）被认为在X染色体的近侧短臂中定义了一个新区域，该区域逃脱了X灭活。小鼠中的相应基因Sb1.8位于X染色体的远端，并被X灭活（Sultana等，1995）。

▼ 分子遗传学
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Cornelia de Lange综合症2

Egemen等人描述了 具有Cornelia de Lange综合征（122470）表型的女性，该表型具有涉及Xp11.2的明显平衡的X; 8易位，涉及SMC1L1基因（2005）。这些发现与SMC1L1基因在Xp11.2的位置以及该基因参与X连锁的Cornelia de Lange综合症2（CDLS2; 300590）一致。

Musio等（2006）招募了53名无关的人和4名相关的人，他们被诊断患有Cornelia de Lange综合征，涵盖了整个表型谱。他们在其中24例中发现了致病性NIPBL（608667）突变，而其余33例没有任何NIPBL突变。在这33个人中，只有1个家族发生，其中2个男性同胞，他们的母亲和一个堂兄受到了影响。NIPBL基因的参与被排除在该家族之外，但发现受影响的个体在SMC1L1基因中具有3 bp的缺失（300040.0001）。另外，发现一个零星的病例在SMC1L1基因中有一个从头错义突变（300040.0002）。

Deardorff等（2007年）在患有严重智力低下的Cornelia de Lange综合征的轻度变异患者中发现了另外14个SMC1A突变。对突变的SMC1A蛋白的分析表明它们很可能产生功能性粘着蛋白复合物。然而，Deardorff等（2007）认为，他们的突变可能会改变他们的染色体结合动力学。Deardorff等人鉴定出的具有CDLS的14个SMC1A突变阳性个体中有10个（2007年）是女性。此外，他们的研究包括了受到类似影响的男性和女性先证者，这暗示了X连锁显性表达方式。与许多SMC1A突变阳性的女性相比，几名男性受到的影响较小，而受到的影响最大。由于SMC1A基因逃脱了X失活（Brown等，1995），所以受影响的女性的机制很可能是由于蛋白质改变的显性负作用，而不太可能是由于蛋白质水平降低或偏斜。 X灭活。与这种对粘着蛋白的显性负作用相一致，Deardorff等（2007）描述了变异的Cornelia de Lange综合征基础的SMC3基因中的单个氨基酸缺失突变（606062.0001）。数据表明SMC3和SMC1A突变约占Cornelia de Lange综合征病例的5％，导致持续出现轻度表型，而没有通常与CDLS相关的主要结构异常，例如四肢的异常。导致表型接近明显的非综合征性智力低下。Deardorff等（2007年）建议，可能会发现，这种复合物的15种以上尚未与人类疾病相关的额外成分受到干扰，会导致其他“凝聚神经病”。

早期婴儿癫痫性脑病85伴或不伴中线脑部缺陷

Lebrun等人 在一个7岁的女孩中出生，该女孩由葡萄牙的亲戚亲戚所生，伴有中线脑缺陷的早期婴儿癫痫性脑病85表现为EE体薄（EIEE85; 301044）（2015）在SMC1A基因中鉴定了从头杂合剪接位点突变（300040.0007）。通过外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序确认。对患者成纤维细胞的分析显示仅存在突变体转录物，与对照相比，该转录物显着减少，表明无意义介导的mRNA衰变和功能丧失。

在2名与EIEE85无关的女孩中，Goldstein等人（2015年）确定了SMC1A基因的从头杂合移码突变（300040.0008和300040.0009）。通过全外显子组测序发现突变，并通过Sanger测序证实。外周血细胞的X灭活研究显示，一名患者偏斜模式（93：7），另一名患者随机偏斜模式。没有进行变体的其他功能研究和患者细胞的研究。

在2名与EIEE85无关的女性中，Jansen等人（2016）在SMC1A基因中鉴定了从头杂合功能丧失（LOF）突变（参见例如300040.0010）。通过全基因组测序发现了突变。一名患者的X灭活研究显示随机模式，而另一名患者则偏斜（85:15）。没有进行其他功能研究。Jansen等（2016）得出结论，女性SMC1A基因的从头LOF突变引起异常的剂量效应，并且产生的表型不同于CDLS2。作者进一步提出，男性的LOF突变可能是胚胎致死性的。

Symonds等在10名与EIEE85无关的女性中（2017）在SMC1A基因中鉴定了从头的杂合性无义，移码或剪接位点突变（参见例如300040.0011至300040.0013）。没有进行变体的功能研究。在一些患者中进行的X灭活研究结果各不相同：一些显示随机模式，而另一些显示倾斜模式。Symonds等（2017）推测，如果SMC1A逃脱了X灭活，那么单倍剂量不足可能不是其致病机制; 相反，作者推测存在显性负作用。研究结果还表明，完全SMC1A缺乏症具有胚胎致死性，因为尚未报道具有这种突变的雄性。

Kruszka等在5名与EEEE85和中线可变的脑部缺陷（包括全脑前叶（HPE））无关的女孩中（患者7-11）（2019）鉴定出SMC1A基因中的从头杂合突变（参见例如300040.0014和300040.0015）。除1外的所有突变均为无意义，移码或剪接位点突变，表明功能丧失。有1个错义突变。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究。抑制人类神经祖细胞中SMC1A基因导致GLI2（165230），ZIC2（603073）和SMAD3（603109）上调） 基因表达。尽管这些发现的意义尚不清楚，但它表明SMC1A的缺失会扰乱HPE相关基因的表达。这些患者属于277位HPE人群的一部分，并且是通过诸如GeneMatcher这样的合作努力聚集的。

▼ 等位基因变异体（15个示例）：
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.0001科尼莉亚·德朗综合症2
SMC1A，3-BP DEL，2493CCA
Musio等（2006年）在半兄弟状态的SMC1L1基因的2个兄弟中鉴定了一个3 bp的缺失，并从一个患有X连锁的Cornelia de Lange综合征的家庭中获得了一个母亲的堂兄（300590）。两兄弟的母亲因突变而杂合，受到轻微影响。缺失涉及密码子831的第三个核苷酸和密码子832的前两个核苷酸，导致gln832的缺失和asp831-glu（D831E）取代。在超过600个对照染色体中未发现该突变。

.0002科尼莉亚德朗格综合征2
SMC1A，GLU493ALA
Musio等人在男性患者中偶发了X连锁的Cornelia de Lange综合征（300590）（2006）确定半合子性的SMC1L1基因1478A-C转换，导致从glu493到ala（E493A）替代。在超过400个对照染色体中未发现该突变。

Revenkova等（2009）显示E493A突变的SMC1A影响SMC铰链二聚体对DNA的亲和力。突变的铰链二聚体以比野生型蛋白更高的亲和力结合DNA。SMC1A突变的Cornelia de Lange综合征细胞系显示出基因组不稳定和对电离辐射和链间交联剂的敏感性。

.0003科尼利亚德朗综合症2
SMC1A，15-BP DEL，NT173
Deardorff等在一名患有Cornelia de Lange综合征（CDLS2; 300590）的轻度变种的男孩中（2007）发现了SMC1A基因的15bp缺失，导致5个氨基酸（V58_R62del）缺失。CDLS的特征包括：眉毛和眉毛呈弓形，鼻孔弯曲，长而无特征的嘴唇，薄薄的嘴唇，嘴角向下弯曲，听力下降，角质层，小手和脚，拇指朝近侧，五指斜指和多毛症。这个孩子有精神运动延迟，但是正在主流的二年级上学。他患有轻度的肺动脉狭窄和胃食管反流。

.0004科尼莉亚·德朗综合症2
SMC1A，ARG496HIS
Deardorff等在2名患有Cornelia de Lange综合征（CDLS2; 300590）变体形式的姐妹中（2007年）在SMC1A基因中发现了一个1487G-A过渡，导致arg496到他的取代（R496H）。两者都有精神运动迟缓和中度严重的智力低下。其中一名患有肺动脉狭窄。两者都有胃食管反流。

Revenkova等（2009）显示R496H突变的SMC1A影响SMC铰链二聚体对DNA的亲和力。突变的铰链二聚体以比野生型蛋白更高的亲和力结合DNA。SMC1A突变的Cornelia de Lange综合征细胞系显示出基因组不稳定和对电离辐射和链间交联剂的敏感性。

.0005科尼利亚德朗综合症2
SMC1A，ILE784THR
Limongelli等人在一个患有Cornelia de Lange综合征（CDLS2; 300590）的6岁女孩中（2010）发现在SMC1A基因的外显子15的de novo杂合2351T-C过渡，导致在盘绕卷结构域的高度保守的残基的ile784-thr（I784T）替换。她患有出生前和产后发育迟缓，发育迟缓，特征性面部特征和同心性左心室肥厚型心肌病。

.0006 CORNELIA DE LANGE综合症2
SMC1A，8.152-KB DEL
Hoppman-Chaney等人在一名患有严重的Cornelia de Lange综合症2（CDLS2; 300590）的女孩中（2012年）确定从头杂合子8.152-kb删除，涵盖SMC1A基因内含子16到第16内含子，导致126个氨基酸的读框内缺失和3个新氨基酸的插入。表达了突变体的mRNA，Hoppman-Chaney等（2012年）得出的结论是，缺少卷曲螺旋结构域的突变蛋白将以显性负性方式起作用。该患者具有畸形的面部特征，小头畸形，生长不良，强烈的精神运动迟缓，全脑性头畸形，右半身肥大和轻度的远端肢体异常。该患者还患有Turner综合征45，X（7）/ 46，XX（23），这可能是某些额外特征的原因。

.0007癫痫性脑病，早期患儿，85，患有中线脑缺陷
SMC1A，IVS11DS，GT，+ 1
Lebrun等人在一个7岁的女孩中出生，该女孩由葡萄牙的亲戚亲属所生，患有早期的婴儿癫痫性脑病85和薄thin体（EIEE85; 301044）（2015）在SMC1A基因的内含子11中发现了一个从头杂合的G到T转化（c.1911 + 1G-T），预计会导致剪接缺陷，移码和过早终止（Thr638ValfsTer48）。通过外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序确认。对患者成纤维细胞的分析显示仅存在突变体转录物，与对照相比，该转录物显着减少，表明无意义介导的mRNA衰变和功能丧失。

.0008癫痫性脑病，早期患儿，85，中线脑部缺损
SMC1A，4-BP DEL，2853TCAG
Goldstein等人在一名4岁的早期婴儿癫痫性脑病-85（EIEE85; 301044）的女孩（患者A）中，其脑岛皮层可能增厚（2015）在SMC1A基因的第18外显子中发现了一个从头杂合的4 bp缺失（c.2853_2856delTCAG，NM_006306），导致移码和过早终止（Ser951ArgfsTer12）。通过全外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序证实。尽管尚不清楚突变等位基因是否表达，但对外周血细胞的X灭活研究显示出一种偏斜的模式（93：7）。没有进行变体的其他功能研究和患者细胞的研究。

.0009癫痫性脑病，早期患儿，85，中线脑部缺损
SMC1A，4-BP DUP，3549GGCC
Goldstein等人在一名3岁女孩（早期患儿B）中患有婴儿早期癫痫性脑病85（EIEE85; 301044）和胼胝体略微变薄（2015年）在SMC1A基因第24外显子中发现了从头杂合4 bp重复（c.3549_3552dupGGCC，NM_006306），导致移码和过早终止（Ile1185GlyfsTer23）。通过全外显子组测序发现该突变，并通过Sanger测序证实。外周血细胞的X灭活研究显示出随机的模式。没有进行变体的其他功能研究和患者细胞的研究。

.0010癫痫性脑病，早期患儿，85，无中线脑缺陷
SMC1A，1-BP DEL，NT2364
Jansen等人在一名46岁女性（患者1）中患有早期婴儿癫痫性脑病85（EIEE85; 301044），而没有中线脑部缺陷（2016）在SMC1A基因中发现了从头杂合1 bp缺失（c.2364del，NM_006306），预计会导致移码和过早终止（Asn788LysfsTer10）。该突变是通过全基因组测序发现的，预计会导致无义介导的mRNA衰变和功能丧失。X灭活研究显示随机模式。没有进行其他功能研究。

.0011癫痫性脑病，早期患儿，85，无中线脑缺陷
SMC1A，GLU733TER
Symonds等人在一名8岁女孩（4名患者）中患有早期婴儿癫痫性脑病85（EIEE85; 301044），而没有中线大脑缺陷（2017）在SMC1A基因中发现了从头杂合的c.2197G-T颠换（c.2197G-T，NM_006306），预计会导致glu733-to-ter（E733X）取代。通过外显子组测序发现了该突变。尽管X灭活研究显示正常模式，但并未进行变体功能研究和患者细胞研究。

.0012癫痫性脑病，早期患儿，85，有或没有中线脑缺陷
SMC1A，1-BP DEL，2477A
Symonds等人在2例患早期婴儿癫痫性脑病85（EIEE85; 301044）的姐妹中（患者8和9）（2017）在SMC1A基因中发现了从头杂合1 bp缺失（c.2477delA，NM_006306），预计会导致移码和过早终止。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。一名姐姐的脑部影像学正常，受影响较小。另一个姐姐患有半大叶全脑畸形，于11个月大时死亡。这些发现表明即使在同一个家庭中也存在表型变异。

.0013癫痫性脑病，早期患儿，85，伴有中线脑缺陷
SMC1A，GLN1039TER
Symonds等在一名9岁时死于早期婴幼儿癫痫性脑病-85（EIEE85; 301044）且with体异常的女孩中（10名患者）（2017）在SMC1A基因中发现了从头杂合的c.3115C-T过渡（c.3115C-T，NM_006306），预计会导致gln1039-to-ter（Q1039X）取代。没有进行变体的功能研究和在患者细胞中的研究，但是X灭活研究显示出偏斜的比例（76:24）。

.0014癫痫性脑病，早期患儿，85，伴有中线脑缺陷
SMC1A，ARG895GLY
Kruszka等在一名6岁女婴（患者9）中患有早期婴儿小儿癫痫性脑病85（EIEE85; 301044），并伴有半大叶全脑性脑病（2019）在SMC1A基因中鉴定了从头杂合的c.2683C-G转化（chrX.53,423,417GC，GRCh37），导致在第二个卷曲螺旋结构域的保守残基上发生了arg895-gly（R895G）取代。 。没有进行变体的功能研究和对患者细胞的研究，但是作者推测功能丧失或显性负作用。

.0015癫痫性脑病，早期患儿，85，中线脑部缺损
SMC1A，1-BP DEL，2394A
Kruszka等在一名3岁女孩（患者10）中患有早期婴儿小儿癫痫性脑病85（EIEE85; 301044），并伴有半大叶全脑性脑病（2019）在SMC1A基因中发现了从头杂合的1 bp缺失（c.2394delA; chrX.53,430,524delA），预计会导致移码和过早终止（Lys798AsnfsTer3）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。