X连锁耳聋2

DFNX2，也称为DFN3，是一种X连锁隐性疾病，其特征是进行性传导性和感觉神经性听力损失以及颞下颌关节病性颞骨畸形，其中包括内听道扩张以及内听道和耳蜗基底转弯之间的瘘管连接，在骨手术期间导致淋巴液“涌出”（de Kok等，1995和Song等，2010总结）。

另请参见脉络膜炎，耳聋和智力低下（303110），这是一种连续的基因缺失综合征，涉及Xq21上的POU3F4和CHM（300390）基因。孤立的脉络膜炎（303100）是由CHM基因突变引起的。

X连锁聋2（DFNX2）也称为带有conductive骨固定的传导性聋（DFN3），是由Xq21染色体上的POU3F4基因（300039）突变引起的。该疾病也可能由假定的调控元件区域中基因上游的缺失，倒位和重复引起。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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Shine和Watson（1967）描述了一个夏威夷中国家庭，两代中有9名男性，患有传导性听力损失和前庭障碍。在操作中，发现骨的脚踏板已固定。当动员时，发生大量的淋巴液和脑脊液引流，表明耳蜗导水管通畅异常。南斯等（1970，1971）观察到类似的欧洲提取的家族，这表明这是一个真正的综合征; 在这个家庭中，听力损失属于混合型。Olson和Lehman（1968）提出了这种综合症的存在。

Cremers and Huygen（1983）提出，由于pes骨压迫器不可避免的并发症，因此不应进行骨手术。他们报告了该疾病的9个专科和10个可能的女性携带者的血统书。受影响的男性表现出严重的进行性混合性听力丧失，前庭反应缺乏或强烈降低；9个专性杂合子中有4个显示相似但较轻的听觉异常，无前庭异常。

菲尔普斯等（1991）研究了7个家系，其中耳聋是X连锁性状的遗传。CT扫描显示出明显的内耳畸形，其特征是宽球形的内部听觉耳道，以及在耳道的外侧端和耳蜗基底转弯之间的骨骼缺失或缺失。菲尔普斯等（1991）得出结论，这导致内耳道的蛛网膜下腔与耳蜗的周围淋巴之间的连通，导致淋巴周围积液和if骨受到干扰时会“喷出”。一些专心的女性携带者似乎具有较轻的形式，伴有轻微的听力下降。

在他们对DFN3的特征的总结中，de Kok等人（1995年）指出，这种混合型耳聋的特征是骨固定引起的传导性听力损失和进行性感觉神经性耳聋，有时严重的感觉神经性耳聋掩盖了传导元件。计算机断层扫描显示内部声学通道的异常扩张，以及内部声学通道与内耳腔之间的异常广泛的连通。结果，在骨足踏板打开期间，被认为是所观察到的“涌出”的基础的是较高的周淋巴压力。

Bitner -Glindzicz等人通过对2个家族的研究，通过证实POU3F4基因的特定突变（300039）很好地确定了DFN3的发生（1995年）得出结论，DFN3的特征不是not骨手术时与周围淋巴管涌出有关的传导性和感觉神经性耳聋，而应在于伴有或不具有与耳朵独特的发育异常有关的传导性成分的严重的感觉神经性耳聋。他们得出结论，严重的感音神经性耳聋是该疾病的必要条件。

宋等（2010年）报道了一个9岁的韩国男孩，他在6岁时首次被诊断患有听力下降。最初的听力图显示混合型的中度严重听力损失在右侧和严重听力损失在左侧，这在3年内没有进展。言语治疗后，他的语言发展良好。高分辨率CT扫描显示，基底蜗转弯和内耳道之间有广泛的瘘管连接，与DFN3一致。没有类似疾病的家族史。遗传分析确定了POU3F4基因上游约90 kb处的1-Mb-1.5 Mb缺失，并且在POU3F4基因的编码外显子内没有突变。在他的母亲或姐妹中未发现该缺失，表明是偶发性事件。宋等（2010年）注意到编码序列中缺乏突变使得携带者雌性的检测变得困难；作者使用多重连接依赖探针分析进行分子分析。

▼ 临床管理
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Lee等（2009年）报道了使用人工耳蜗成功用DFN3治疗3名韩国男孩，包括2个兄弟。两兄弟中的纯音测听（PTA）从植入前的87.5 dB改善到植入前的96.3 dB，植入后从26.3 dB改善到31.3 dB。语音性能也显着提高。第三个也有智力障碍的男孩表现出PTA改善，从无反应提高到36.3 dB。所有3名患者的POU3F4基因均具有截短突变。

▼ 测绘
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在一个大型的荷兰亲戚中，Brunner等人（1988）发现了紧密连锁（最大LOD = 3.07在THETA = 0.00）与PGK（311800），其位于Xq13。布伦纳等（1988年）指出，耳聋是Xq21缺失的男性的主要临床特征之一（Ayazi ，1981；Nussbaum等，1987；Rosenberg等，1987）。Ballo等（1988）和Wallis等（1988年）显示与DXYS1紧密连接（在θ= 0.0时，lod = 6.32），因此将DFN3放置在Xq13-q21.1处。

快活等（1989年）研究了2例X染色体缺失的患者，他们同时患有脉络膜炎和耳聋并伴有骨固定。在这两种情况下，都有2个家庭成员受到影响：1个亲戚中有2个表亲，第二个亲戚中有2个兄弟。通过双激光流式细胞术估计，较小的缺失（在细胞遗传学上无法检测到）代表X染色体的3.3％。假设X染色体约占人类单倍体基因组的6％（约30亿个碱基对），则2个基因座应在6兆碱基之内。

Reardon等（1991）报道了一个非综合征性X连锁性耳聋的家庭，它与Xq13-q21区域的标志物无关。在其他6个家庭中，他们使用探针PXG7（DXS72）确认了该区域X连锁性耳聋的位置，最大lod = 15，θ= 0.0。作为异质性的进一步暗示，他们指出了这样一个事实，即Xq13-q21区缺失的个体的耳聋表型是可变的。他们还指出，他们没有联系的家庭缺乏菲尔普斯等人描述的CT扫描颞骨的发现（1991）为典型的古耳聋综合症。Bach等使用探针pHU16定义了匿名DNA位点DXS26（1992）在13位与此疾病无关的男性先证者中，有2位发现了微缺失。缺失之一还包括基因座DXS169，表明它向着着丝粒延伸得更远。

罗宾逊等（1992），如Reardon等人（1991年），发现Xq12的X连锁性耳聋和DXS159之间存在紧密联系，零重组时的lod得分为3.155。如Phelps等人所述，患病的男性双侧表现出内耳道的粗大扩张，与基底蜗的分离非常差（1991）。

Bach等人在利用DNA探针研究涉及Xq21不同部分的几个重叠缺失时（1992）将DFN3基因座和一个非特异性X连锁智力低下的基因座（见303110）分配给一个区间，该区间涵盖了基因座DXS232，其侧翼为DXS26和DXS121。

Huber等（1994）发现微卫星标记DXS995对应到所有先前描述的缺失，这些缺失与X连锁混合性耳聋伴或不伴脉络炎和智力低下有关。他们使用该标记以及DXS26，鉴定了2个部分重叠的YAC克隆，这些克隆用于构建完整的850-kb粘粒重叠群。通过Southern印迹分析，对来自16个无亲缘关系的男性的X连锁性耳聋的DNA进行Southern印迹分析，测试了该重叠群的粘粒。在具有DFN3特征表型的患者中检测到两个新的微缺失。这两种缺失完全包含在已知DFN3缺失中的1种之内，但其中1种与由DFN3，脉络膜血症和智力低下组成的连续基因综合征患者中的2种先前描述的缺失不重叠。

Hildebrand等（2007年）报道了一个X连锁的感音神经性耳聋和非综合征性智力低下的家庭，与POU3F4基因上游约200kb的微缺失相关，预计会影响控制POU3F4表达的调节区。微缺失被认为会引起耳聋，与DFNX2一致，但不可能引起智力低下。Hildebrand等（2007）指出，几个候选XLMR基因位于删除区域内，可能有助于智力低下。受影响的个体缺乏其他突出的临床特征，例如视力障碍，攻击性行为或骨骼异常。

▼ 分子遗传学
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De Kok等（1995年）使用候选基因方法来证明DFN3的缺陷存在于一个转录因子中，该转录因子具有一个被称为Brain-4的POU域（POU3F4; 300039）。De Kok等在4例X连锁混合性耳聋患者中进行了研究（1995）证明了2个错义突变和无义2个突变，并且在第五患者，分类为感觉神经性耳聋，无义突变被发现（300039.0001 - 300039.0005）。另外，de Kok等（1995年）发现了3个Xq21微缺失和1个重复（先前已确定）（Huber等，1994）DFN3患者不包含POU3F4基因。在所有4种情况下，重排均位于POU3F4的近端和5个素点处，物理距离在15到400 kb之间。在POU3F4基因内未检测到点突变，在这些患者中，也没有在2骨手术期间出现淋巴管涌出或颞骨缺损的其他2位患者中。De Kok等（1995年）得出结论，这些情况可能是由影响5个主要非编码或调控序列的突变引起的。或者，这些像差可能影响总体染色体结构，从而影响POU3F4的表达。一个不太可能的解释可能是Xq21.1中存在其他可能导致DFN3的基因。

根据DFN3与复杂的重复/副中心反转相关的观察，de Kok等人（1995年）得出的结论是，在POU3F4基因上游至少400 kb处有一个调控元件，并且通过反转将其与POU3F4基因断开了连接。

▼ 命名法
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彼得森等（2008年）提出了针对该疾病的名称DFNX2。

▼ 动物模型
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Minowa等（1999）创建了Brn4（Pou3f4）缺陷小鼠。他们充耳不闻。尽管内耳蜗电位显着降低，但在导电小骨或耳蜗中未观察到总体形态变化。电镜观察发现耳蜗螺旋韧带纤维细胞发生严重的超微结构改变。这些发现表明，这些纤维细胞起源于间充质，并且已推测其在钾离子稳态中的作用，可能在听觉功能中起关键作用。